WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |

«ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ И ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРИ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА ...»

-- [ Страница 1 ] --

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ

БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

«НАУЧНЫЙ ЦЕНТР НЕВРОЛОГИИ»

На правах рукописи

ГАФАРОВА МАРИНА ЭДУАРДОВНА

ГЕМОСТАТИЧЕСКИЕ И ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

ПРИ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

ОСТРОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

14.01.11 – нервные болезни

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

кандидат медицинских наук, Домашенко Максим Алексеевич

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор биологических наук, Соколова Ирина Анатольевна Москва – 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология ишемического инсульта

1.2 Патогенетические подтипы ишемического инсульта

1.3 Универсальные механизмы патогенеза ишемического инсульта........... 12

1.4 Экспериментальные модели инсульта и их релевантность

1.5 Реперфузионная терапия ишемического инсульта

1.6 Микроциркуляторные нарушения при ишемическом инсульте и способы их оценки

1.7 Изменения показателей крови при ишемическом инсульте и способы их оценки

1.7.1. Гемостатические показатели

1.7.2. Гемореологические показатели

1.8 Заключение

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика экспериментальной части работы

2.2. Характеристика клинической части работы

2.2.1 Методы исследования

2.2.1.1 Лабораторные методы обследования

2.2.1.2 Нейро- и ангиовизуализационные методы обследования................ 52

2.3 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. Результаты экспериментального исследования

ГЛАВА 4. Результаты клинического исследования

4.1 Демографическая и клиническая характеристика пациентов................ 65

4.2 Демографическое и клиническое сопоставление пациентов.................. 73

4.3. Клинические характеристики и данные нейровизуализации................ 89

4.4 Гемостатические и гемореологические показатели

4.5 Маркеры клинического исхода пациентов

ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Цереброваскулярные заболевания представляют собой широкий спектр состояний, характеризующихся нарушением кровоснабжения ткани мозга и связанным с этим развитием разнообразной клинической симптоматики. Согласно официальным статистическим данным Министерства Здравоохранения Российской Федерации, в 2012 году заболеваемость цереброваскулярными заболеваниями составила 794,4 человек на 100 000 населения, а заболеваемость ишемическими нарушениями мозгового кровообращения – 207,3 человек на 100 000 населения [Александрова Г.А. и соавт., 2013]. Распространённость и социально-экономическая значимость острых нарушений мозгового кровообращения определяет огромный и неослабевающий интерес к данной проблеме [Суслина З.А., Пирадов М.А., 2008].

Ишемический инсульт составляет до 80% всех случаев острого нарушения мозгового кровообращения [Гусев Е.В. и соавт., 2007]. Единственным доказанным методом лечения ишемического инсульта (ИИ) на настоящий момент считается реперфузионная терапия, направленная на быстрое восстановление нарушенного кровотока. Наиболее часто применяемым методом достижения реперфузии является внутривенное введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в течение 4,5 часов от момента появления неврологической симптоматики [Jauch E.C. et al., 2013].

Одной из первоочередных задач помощи пациентам с инсультом в настоящее время считают поиск прогностических факторов, определяющих эффективность и безопасность реперфузионной терапии при ИИ.

При любом подтипе ИИ отмечается нарушение процесса циркуляции крови по микрососудам [del Zoppo G.J., Mabuchi T., 2003]. Высказывается мнение, что эффект тромболитической терапии может определяться не только восстановлением просвета крупного окклюзированного сосуда, но и сопутствующим улучшением микроциркуляции [Ginsberg M.D., 2011], состояние которой во многом зависит от свойств крови [Pries A.R. et al., 1996]. Показатели гемостаза, параметры кинетики агрегации и дезагрегации эритроцитов и их деформируемости связаны с кровотоком по микрососудам при разных патологических состояниях, в том числе, в условиях ишемии мозга. Кроме того, ухудшение реологических свойств крови и параметров гемостаза находится в определенной связи с клиническими особенностями: этапом, тяжестью и обширностью ишемического инсульта, а также прогнозом течения заболевания [Cуслина З.А. и соавт., 2005, Dalkara T., Arsava E.M., 2012].

Тем не менее, на настоящий момент в литературе практически не представлены экспериментальные и клинические работы, посвященные комплексному анализу гемостатических и гемореологических факторов с оценкой их влияния на микроциркуляцию при тромболитической терапии ИИ, а также на функциональный исход заболевания. Таким образом, представляется актуальным исследование данных показателей крови в остром периоде ИИ, в том числе, на фоне проведения внутривенной тромболитической терапии.

В связи с этим была поставлена цель исследования: экспериментальными и клиническими методами изучить гемостатические и гемореологические факторы, оказывающие влияние на течение ишемического инсульта, в том числе, на фоне проведения внутривенной тромболитической терапии.

Задачи исследования

1) Экспериментально исследовать гемореологические параметры, а также характеристики очага ишемии на тромбоэмболической модели ишемического инсульта.

2) Изучить клинические особенности течения и функциональный исход у пациентов с различными подтипами ишемического инсульта при проведении тромболитической терапии.

3) Изучить динамику гемостатических и гемореологических показателей у пациентов с острым ишемическим инсультом на фоне тромболитической терапии.

4) Изучить возможную связь гемостатических и гемореологических изменений с данными нейровизуализации и клиническим течением ишемического инсульта на фоне тромболитической терапии.

5) На основании полученных данных уточнить прогностическую значимость маркеров неблагоприятного исхода при ишемическом инсульте на фоне проведения тромболитической терапии.

Научная новизна

Впервые изучены гемореологические параметры на экспериментальной модели тромбоэмболического инсульта и их связь с показателями неврологического статуса и нейровизуализационными данными.

Впервые оценена клиническая и прогностическая значимость гемостатических и гемореологических нарушений у больных с острым ишемическим инсультом на фоне тромболитической терапии.

Впервые определена связь между гемостатическими и гемореологическими показателями и нейровизуализационными характеристиками у больных с острым ишемическим инсультом на фоне тромболитической терапии.

Впервые проведена комплексная оценка течения ишемического инсульта на фоне тромболитической терапии на основании динамического изучения гемостатических и гемореологических показателей, а также клинических и нейровизуализационных показателей.

–  –  –

Полученные данные позволяют уточнить прогностическую значимость изменения гемостатических и гемореологических показателей, а также таких феноменов, как реперфузия и реканализация, в качестве предикторов наступления благоприятного исхода у пациентов с острым ишемическим инсультом, в том числе, на фоне проведения тромболитической терапии.

Полученные данные могут быть использованы для расширения представлений о механизмах улучшения микроциркуляции при тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом, а также о клинической значимости этого эффекта.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тромбоэмболическая модель инсульта у крыс позволяет воспроизвести характерную для ишемического инсульта неврологическую симптоматику и сопровождается определенными гемореологическими изменениями.

2. Системная тромболитическая терапия сопряжена с более высокими темпами восстановления неврологических функций у пациентов с ишемическим инсультом вне зависимости от его патогенетического подтипа.

3. Выраженность неврологической симптоматики у пациентов с ишемическим инсультом коррелирует с размерами области необратимых ишемических изменений при диффузионно-взвешенной МРТ и гипоперфузии по КТ-перфузии. Реканализация и реперфузия сопряжены с благоприятным исходом у пациентов, получивших тромболитическую терапию, в отличие от пациентов, получивших базисную терапию, у которых спонтанная реканализация и реперфузия, наступающие в более поздние сроки (более 48 часов), не влияют на функциональный исход.

4. Совокупность гемостатических и гемореологических изменений может оказать влияние на эффективность системной тромболитической терапии.

5. Клинические, нейровизуализационные и лабораторные маркеры дают возможность прогнозировать благоприятный исход у пациентов с ишемическим инсультом как на фоне тромболитической терапии, так и без нее.

1. ГЛАВА 1. Обзор литературы Эпидемиология ишемического инсульта 1.1 Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) в современном мире являются одной из наиболее важных социально-медицинских проблем [Суслина З.А., Пирадов М.А., 2008]. Актуальность этой проблемы определяется как распространенностью ЦВЗ, так и сопровождающим их высоким уровнем смертности и тяжелой инвалидизации. По данным Министерства Здравоохранения Российской Федерации, в 2012 году в России ЦВЗ были диагностированы у 925 808 человек, из них примерно у четверти (241 584 человек) – ишемический инсульт [Александрова Г.А. и соавт., 2013].

В последние годы в России отмечается определенное снижение смертности от ЦВЗ – так, с 2000 по 2012 годы этот показатель уменьшился с 318,6 до 225,6 случаев на 100 тыс. населения [Дианов М.А. и соавт., 2013]. Однако в структуре всех причин смертности доля ЦВЗ остается высокой (она составляла около 17% как в 2011, так и в 2012 годах) [Дианов М.А. и соавт., 2013, Федеральная служба государственной статистики, 2012]. Высока доля смертности от ЦВЗ среди лиц трудоспособного возраста – она составила около 6% в 2011 году [Федеральная служба государственной статистики, 2012]. По данным эпидемиологических исследований, показатель смертности при инсульте в России может оцениваться в 100 человек на 100 тыс. населения, то есть около трети пациентов умирают в остром периоде заболевания [Суслина З.А., Варакин Ю.Я., 2007].

Во всем мире инсульт является лидирующей причиной стойкой инвалидизации и длительных сроков госпитализации пациентов, что наносит несомненный экономический и социальный ущерб [Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я., 2001; Johnston S.C. et al., 2009; Kim A.S., Johnston S.C., 2013]. Только 23% пациентов, перенесших инсульт в трудоспособном возрасте, могут вернуться к своей работе, и каждый десятый пациент остается навсегда полностью зависимым от помощи окружающих [Суслина З.А., Варакин Ю.Я., 2007].

С учетом неутешительных данных статистики весьма важным представляется изучение различных аспектов проблемы инсульта, маркеров исхода заболевания, разработка мероприятий по первичной и вторичной профилактике, лечения и последующей реабилитации. Чрезвычайно актуальной признается разработка точных диагностических и прогностических критериев, которые помогут проводить лечение пациентов на индивидуализированной основе [Гусев Е.И. и соавт., 2007]. Продолжаются масштабные исследования по созданию новых лекарственных препаратов и схем лечения инсульта, в том числе, с использованием экспериментальных моделей, однако их эффективность в клинических исследованиях остается сравнительно невысокой, по-видимому, в связи с недостаточно глубоким пониманием патофизиологических процессов, сопровождающих это заболевание.

Таким образом, изучение патогенеза инсульта, поиск новых подходов к лечению и прогнозированию течения инсульта, в том числе, с применением релевантных экспериментальных моделей, остаются в центре внимания научного и медицинского сообщества [Kaur H. et al., 2013].

Патогенетические подтипы ишемического инсульта 1.2 Ключевым звеном патогенеза любого ишемического инсульта (ИИ) является нарушение кровоснабжения головного мозга. Общепризнанно, что процесс развития ишемического повреждения мозга является гетерогенным, динамическим и протекает с вовлечением множества типов клеток и каскадов молекулярных реакций [Barber P.A., 2013].

Причинами нарушения мозгового кровообращения (НМК) являются различные, прежде всего, сердечно-сосудистые заболевания, выявление которых во многом определяет прогноз, клиническую картину, течение заболевания, а также влияет на выбор методов вторичной профилактики [Шмидт Е.В. и соавт., 1976; Adams H. P. Jr. et al., 1993]. Накопление теоретической и практической базы в этой сфере позволило создать такое научное направление, как ангионеврология.

В его рамках была разработана концепция гетерогенности ИИ, которая подразумевает многообразие причин и механизмов его развития [Adams H. P. Jr.

et al., 1993; Верещагин Н.В., 1990, 2004; Верещагин Н.В. и соавт., 1997; Суслина З.А. и соавт., 2005, 2008].

Согласно классификации патогенетических подтипов ИИ, разработанной в НИИ Неврологии РАМН (в настоящее время – ФГБНУ «Научный центр неврологии»), выделяют атеротромботические (примерно в трети случаев – по механизму артерио-артериальной эмболии), кардиоэмболические, лакунарные, гемодинамические ИИ, а также ИИ по типу гемореологической микрооклюзии [Верещагин Н.В., 2004; Суслина З.А. и соавт., 2008]. Выделение двух последних подтипов позволило патогенетически обосновать диагноз у 20-25% пациентов, ранее относимых к группе «неопределенной причины» ИИ [Верещагин Н.В., 2004]. Не отрицается и возможность существования двух и более этиологических факторов в качестве причины ИИ. Так, дизрегуляция гемостаза и ухудшение реологических свойств крови, обуславливая нарушение движения крови по микрососудам, являются универсальными звеньями патогенеза любого ИИ. В то же время, при инсульте по типу гемореологической микроокклюзии эти изменения приобретают самостоятельное значение [Домашенко М.А. и соавт., 2005; Суслина и соавт., 2005; Танашян М.М., 2007].

Наиболее часто используемой в мире является этиологическая классификация TOAST (по результатам работы Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment, представленной Adams H. P. Jr. et al., 1993), в рамках которой выделяли инсульт вследствие атеросклеротического поражения крупных сосудов, кардиоэмболии, поражения мелких сосудов, другой определенной причины, а также неопределенной причины. Следование этой классификации в клинической практике предполагает использование спектра лабораторно-инструментальных методов и способствует улучшению оказания медицинской помощи пациентам с инсультом, однако многие исследователи отмечают определенные недостатки в такой схеме определения подтипа инсульта. Так, согласно классификации TOAST, все инсульты, причиной которых могли служить не одно, а два определенных состояния, инсульты у недообследованных пациентов, инсульты у пациентов без явных отклонений при проведении стандартного обследования, относятся к подтипу инсульта вследствие неопределенной причины. Если подходить к классификации инсульта в точном соответствии с данными критериями, то в группу инсульта вследствие неопределенной причины может быть отнесено до 40% пациентов [Ay H. et al., 2005].Это, в свою очередь, затруднит подбор адекватной терапии и мер вторичной профилактики.

С учетом данных обстоятельств и ввиду дальнейшего развития представлений о различных механизмах нарушения мозгового кровообращения, а также методов диагностики, в том числе, нейровизуализации, методов оценки состояния кровеносной системы, позднее были разработаны новые классификации: например, SSS-TOAST (Stop Stroke Study–TOAST) в 2005 году [Ay H. et al., 2005], фенотипическая классификация ASCO (Atherosclerosis, Small vessel disease, Cardiac pathology, Other cause) в 2009 году [Amarenco P. et al., 2009] и ее расширенная версия ASCOD (+ Dissection) в 2013 году [Amarenco Р. et al., 2013], а также SPARKLE (Subtypes of Ischaemic Stroke Classification System) в 2014 году [Bogiatzi С. et al., 2014]. Каждая из новых классификаций позволяет более точно оценить степень выраженности сопутствующих состояний, таким образом, меньше пациентов попадают в подгруппу инсульта вследствие неуточенного инсульта [Ay H. et al., 2005]. Хотя эти классификации позволяют уточнить этиологию инсульта, но остается серьезный пробел в отношении механизмов его развития, которые при одной и той же патологии, например, при атеросклеротическом поражении, могут значительно различаться.

Универсальные механизмы патогенеза ишемического инсульта 1.3 Пусковым механизмом развития ИИ является нарушение кровоснабжения головного мозга. Дальнейший ход заболевания определяется широким спектром патофизиологических механизмов, которые тесно связаны между собой. На первом этапе снижения мозгового перфузионного давления (МПД) в результате прекращения кровотока в артериях мозга наблюдается расширение этих артерий и увеличение мозгового кровотока, что является проявлением процесса ауторегуляции, направленного на поддержание кровотока в норме. Это приводит к увеличению регионального кровенаполнения. При дальнейшем снижении МПД происходит срыв ауторегуляции, и мозговой кровоток снижается. В такой ситуации компенсаторно повышается доля кислорода, извлекаемого из артериальной крови. Если снижение МПД продолжается, то, после достижения максимума возможной доли кислорода, извлекаемого из артериальной крови, снижается и потребление кислорода тканью мозга (Barber P.A., 2013).

Таким образом, при снижении уровня кровотока ниже некоторого критического порога возникает недостаток глюкозы и кислорода, которые необходимы для нормальной работы нейронов, что приводит к прекращению функционирования клеток. Это состояние является обратимым при своевременном восстановлении кровотока. При прогрессировании снижения кровотока или длительном пребывании в состоянии ишемии достигается следующий порог, при котором нарушается целостность оболочек клеток, их структура [Суслина З.А., 2004].

Участок мозга, кровоснабжаемый в пределах этих двух порогов – верхнего порога нарушения электрической активности («функционального порога») и нижнего порога нарушения функции ионных насосов мембраны, энергетической гибели («порога инфаркта») – назвали ишемической полутенью, или пенумброй [Astrup J. et al., 1981]. Его можно зарегистрировать по «электрическому молчанию» и нормальной или незначительно повышенной внеклеточной концентрации ионов К+. Таким образом, пенумбра – это область, в которой остаточная перфузия доставляет количество кислорода, необходимое и достаточное для поддержания близкой к нормальной концентрации АТФ. Такую область выявляли в экспериментальных работах по моделированию эпилептической активности (где она была весьма вариабельна [Astrup J. et al., 1979]), а также на моделях фокальной ишемии [Branston N.M. et al., 1977].

Большинство экспериментальных и клинических исследований характеристик нарушения перфузии были проведены в отношении окклюзии проксимального отдела средней мозговой артерии, так как возникающее при этом поражение относительно типично и воспроизводимо, а также часто сопровождается схожей неврологической картиной. Возникающее при этом нарушение кровоснабжения характеризуется градиентом гипоперфузии с ее наибольшей выраженностью в «ядре ишемии», где быстро развивается необратимое поражение (рис. 1.1) [Moustafa R.R., Baron J.-C., 2008].

Рисунок 1.1.

Пространственный паттерн уменьшения мозгового кровотока в результате окклюзии средней мозговой артерии в мозге бабуина.

Продемонстрирован градиент мозгового кровотока на протяжении от ишемического ядра (красный цвет), пенумбры, олигемии (голубой и синий цвета) до коры с нормальной перфузией (серый цвет). Численные значения приведены в мл/100 г*мин. [Moustafa R.R., Baron J.-C., 2008].

В «ядре ишемии» отмечаются очень низкие показатели мозгового кровотока, регионального кровенаполнения, равно как и низкие уровни потребления кислорода и глюкозы тканью мозга [Marchal G. et al., 1999]. Кроме того, в этой области регистрируют «электрическое молчание», что на клеточном уровне соответствует необратимому повреждению в результате критического недостатка энергетических ресурсов, неспособности мембраны поддерживать физиологические градиенты ионов. С этим связано резкое нарушение ионного гомеостаза, в том числе, обширный выход ионов К+ в межклеточное пространство [Moustafa R.R., Baron J-C., 2008], нерегулируемое повышение внутриклеточной концентрации ионов Са2+, ацидоз тканей, оксидативный стресс, образование свободных радикалов [Barber 2013], а также ряд других P.A., патофизиологических процессов (эксайтотоксичность, активация воспалительных реакций и так далее). Итогом сложного каскада, запускаемого в «ядре ишемии», является апоптоз и некроз клеток нервной ткани [Kaur H. et al., 2013].

Остальная ткань мозга, пребывающая в состоянии гипоперфузии и нарушенной ауторегуляции мозгового кровотока, может быть условно разделена на две области – пенумбры и олигемии (недостаточного кровоснабжения) (рис.

1.1). Эти области характеризуются тем, что их нервные клетки еще не погибли и являются потенциально жизнеспособными, а также тем, что перфузия в них достигает своего «функционального порога». Порог, при котором гипоперфузия приводит к развитию инфаркта (то есть, область пенумбры трансформируется в область ядра ишемии) не является постоянным, но изменяется в зависимости от времени от начала развития состояния. В течение первых нескольких часов этот порог определяется на уровне около 5-8 мл/100 г*мин, будучи несколько выше для серого вещества (около 20 мл/100 г*мин) и несколько ниже (около 2,3 мл/100 г*мин) для белого вещества [Kumar G. et al., 2010]. Однако далее он возрастает и приближается к порогу перфузии для пенумбры (около 22 мл/100 г*мин) [Baron JC., 1999]. То есть с течением времени при отсутствии восстановления кровотока протяженность пенумбры изменяется – все большая ее часть переходит в область ядра ишемии, начиная с участков с наиболее низкой перфузией [Baron J-C. et al., 1995]. Если кровоток и перфузия в области пенумбры не восстанавливаются, то постепенно эта область полностью трансформируется в инфаркт. В то же время, в соответствии с определением понятия «пенумбра», эта область может полностью восстановиться в функциональном плане при восстановлении кровотока в ней в пределах определенного времени [del Zoppo G. et al, 2012]. Поэтому выявление наличия и протяженности области пенумбры чрезвычайно важно при определении показаний к экстренной реперфузионной терапии.

Экспериментальные модели инсульта и их релевантность.

1.4 Принимая во внимание сложность патогенеза ИИ, становится понятно, почему большинство попыток найти метод лечения этого заболевания не приводят к безоговорочному успеху. На настоящий момент наиболее убедительна доказательная база реперфузионной терапии, то есть лечения, направленного на раннее восстановление кровотока в пораженной области, с использованием рекомбинантного активатора тканевого плазминогена. В последние годы были выполнены многочисленные экспериментальные исследования, целью которых являлась разработка новых терапевтических подходов к лечению инсульта, однако, несмотря на подчас ошеломляющий успех экспериментальных исследований, для большинства препаратов эти результаты не подтверждались в клинических исследованиях [Mehra M. et al., 2012; Mergenthaler P., Meisel A., 2012].

В качестве причин расхождения между экспериментальными и клиническими данными предполагается недостаточность знаний о патогенезе заболевания, неверная интерпретация значения отдельных звеньев патофизиологического каскада. Не исключено, что те звенья патогенеза, на которые пытаются воздействовать, не являются ключевыми, либо патогенез настолько сложен и многогранен, что прерывание одной из цепей не дает клинически значимого эффекта [Mergenthaler P., Meisel A., 2012].

Все созданные на настоящий момент экспериментальные модели инсульта обладают теми или иными недостатками. Среди наиболее частых недостатков моделей инсульта отмечают то, что они не отражают гетерогенный характер заболевания, им не сопутствуют типичные для человека патологические процессы (артериальная гипертония, атеросклероз, сахарный диабет и прочие), а также не применяется весь спектр мер, которые имеют место в клинической практике.

Существуют сложности и при обработке результатов, и в объединении результатов разных исследований, так как они являются достаточно разнородными [Wang-Fisher Y., 2009; Mergenthaler P., Meisel A., 2012].

Одной из наиболее релевантных считают тромбоэмболическую модель окклюзии средней мозговой артерии, которая была разработана Zhang Z. et al.

(1997) и затем претерпевала несколько модификаций, отраженных в работе WangFischer Y. (2009). В данной модели у экспериментального животного (обычно крысы или мыши) забирают небольшое количество крови из хвостовой вены, в течение суток готовят аутологичный тромб и, с помощью катетера, введенного через наружную сонную артерию, доставляют его во внутреннюю сонную артерию, дистальнее места ответвления крылонебной артерии. Тромб достигает места отхождения средней мозговой артерии и закупоривает ее устье. В результате аутологичный тромб вызывает развитие инфаркта в зоне кровоснабжения средней мозговой артерии. Преимуществом данной модели считают наиболее точное ее соответствие патогенетическим изменениями, происходящим при реальном инсульте. Она была специально разработана для создания фокальной ишемии мозга, при которой возможно изучение патофизиологических механизмов инсульта, биохимических изменений в процессе ишемии и реперфузии, изучение фармакологических подходов к лечению, в том числе, при проведении тромболитической терапии (ТЛТ) [Papadopoulos S.M. et al, 1987]. К недостаткам модели относят высокую трудоемкость, летальность до 50% экспериментальных животных, вариабельность локализации и размеров очага и необходимость проведения оперативного вмешательства и анестезии [WangFischer Y., 2009; Mergenthaler P., Meisel A., 2012].

Несмотря на все перечисленные трудности, в ближайшее время не представляется возможным избежать экспериментального этапа исследований в процессе поиска новых методов лечения ишемического инсульта [Zhang L. et al., 2015]. Поэтому остается актуальным изучение патогенетических процессов, которые не только наличествуют при ишемическом инсульте и влияют на его течение, но и имеют определенное значение при его моделировании.

Реперфузионная терапия ишемического инсульта 1.5 Наиболее эффективным методом лечения ишемического инсульта на настоящий момент считают реперфузионную терапию, направленную на быстрое восстановление нарушенного кровотока. Самым распространенным методом реперфузии является внутривенное введение тромболитического агента в сроки, не превышающие 4,5 часов от момента появления неврологической симптоматики [Mazighi M. et al., 2012].

Единственный одобренный в настоящее время препарат для тромболитической терапии (ТЛТ) представляет собой альтеплазу, рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (рТАП). Механизм его действия заключается в связывании этого вещества с плазминогеном с и превращение последнего в плазмин, причем аффинность к плазминогену у рТАП повышается в несколько раз в случае связывания плазминогена с фибрином.

Таким образом, рТАП представляет собой фибринспецифичную сериновую протеазу – фибринолиз происходит преимущественно в области формирования фибрина, то есть, на поверхности тромба [Overgaard K., 1994]. За счет такого действия этот препарат гораздо менее, чем другие фибринолитики, опасен в отношении развития системного фибринолиза и внутримозговых кровоизлияний [Phillips D.A. et al, 1988].

Первые экспериментальные работы по применению препарата начали проводить с середины 1980-х годов на тромбоэмболической модели ишемического инсульта, используя лабораторных крыс и кроликов [Papadopoulus S.M. et al, 1987; Phillips D.A. et al, 1988; Overgaard K, 1994]. Достигнутые успехи позволили начать клинические испытания рТАП, первые из которых прошли в начале 1990-х годов и были как открытыми [Haley E.C.Jr. et al, 1992], так и рандомизированными [Haley E.C.Jr. et al, 1993]. В 1995 году были опубликованы результаты крупного рандомизированного двойного слепого исследования NINDS (National Institute of Neirological Disoders and Stroke), в которое включали пациентов, поступавших в больницу в первые 3 часа от момента развития инсульта, с отсутствием признаков кровоизлияния при нейровизуализации, а также с отсутствием других противопоказаний. Пациентам внутривенно вводили рТАП в дозе 0,9 мг/кг массы тела, 10% - болюсно и 90% – капельно в течение 60 минут. Согласно результатам исследования, и группа «альтеплазы», и группа «плацебо» не различались по количеству пациентов с улучшением (более 4 баллов по NIHSS) за первые 24 часов после лечения, однако, при сравнении исходов по истечению 3 месяцев от начала заболевания, явное преимущество оказалось на стороне ТЛТ – отношение шансов благоприятного исхода при наличии и в отсутствие ТЛТ составило 1,7 (95% доверительный интервал (ДИ) = 1,2-2,6) [NINDS, 1995]. Кроме того, несмотря на более высокую частоту симптомных кровоизлияний, в группе пациентов, леченных рТАП, не увеличивалось количество летальных исходов [NINDS, 1995]. В 1996 году Агентство США по контролю за продовольствием и лекарствами (FDA, Food and Drug Administration) одобрило применение рТАП для лечения пациентов с ишемическим инсультом.

В том же 1995 году были опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования ECASS (the European Cooperative Acute Stroke Study), в которое включали пациентов, поступивших в клинику в течение 6 часов от момента развития инсульта, и применяли рТАП в дозе 1,1 мг/кг массы тела. В этом исследовании также отмечалась эффективность ТЛТ в отношении функционального исхода у определенной подгруппы пациентов (без признаков большого ишемического поражения при компьютерной томографии головного мозга при поступлении пациента), однако частота внутримозговых кровоизлияний и смертность в первые 3 месяца после инсульта была выше у пациентов, получавших рТАП, чем в его отсутствие [Hacke W. et al., 1995]. В 1998 году были представлены результаты исследования ECASS II (Second European-Australasian Acute Stroke Study), в котором рТАП применяли в дозе 0,9 мг/кг в первые 6 часов от начала заболевания [Hacke W. et al., 1998].

Авторы не получили однозначных доказательств эффективности препарата в обозначенном терапевтическом окне, однако анализ всех полученных данных позволил им говорить о положительном влиянии введения рТАП. В итоге, в рекомендациях Американской ассоциации кардиологов и Американской ассоцииации по борьбе с инсультом (American Heart Association/American Stroke Association) от 2007 года было указано терапевтическое окно для проведения внутривенной ТЛТ, не превышающее 3 часов от момента развития неврологической симптоматики [Adams H.P.Jr. et al, 2007].

В 2008 году стали известны результаты исследования ECASS-3, терапевтическое окно в котором составило 3-4,5 часа от начала инсульта. В нем была продемонстрирована эффективность рТАП по сравнению с плацебо – отношение шансов на достижение благоприятного исхода через 3 месяца при применении препарата и без него составило 1,34 (95%ДИ = 1,02-1,76). Кроме того, несмотря на большую частоту симптомных кровоизлияний при применении рТАП, чем в его отсутствие (2,4% и 0,2%, соответственно), смертность в этих группах не различалась (7,7% и 8,4% соответственно) [Hacke W. et al., 2008].

Однако расширение терапевтического окна потребовало дополнительных критериев исключения пациентов, в число которых вошли возраст более 80 лет, выраженность неврологической симптоматики по NIHSS более 25 баллов, наличие сахарного диабета в сочетании с перенесенным инсультом в анамнезе, применение любых пероральных антикоагулянтов. Таким образом, в настоящее время в европейских рекомендациях время применения системного тромболизиса расширено до 4,5 часов от момента начала заболевания.

Эффективность других фибринолитических агентов не была доказана [European Stroke Organisation, 2008; Jauch E.C. et al, 2013]. Продолжается обсуждение возможности и наилучших условий применения рТАП у пациентов с малой выраженностью неврологической симптоматики, на фоне приема антикоагулянтов, а также в сочетании с нейропротективными агентами [Jauch 2013]. Широко изучаются также методики применения E.C. et al, эндоваскулярного лечения – внутриартериального тромболизиса и механической эмболэкстракции. В 2015 году завершились несколько исследований, в которых оценивали эффективность внутриартериальных методов реперфузии в сравнении с системной тромболитической терапией. Так, в исследовании MR CLEAN (Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands, многоцентровое рандомизированное клиническое исследование внутрисосудистого лечения острого ишемического инсульта в Нидерландах), проведенном Berkhemer O.A. et al. (2015), у пациентов с ишемическим инсультом при наличии окклюзии проксимальной части интракраниальной артерии применяли внутриартериальных методов лечения в пределах 6 часов от начала заболевания, и это позволило улучшить функциональный исход в сроки 3 месяца и было безопасным в сравнении со стандартными методами лечения (наличием или отсуствием системной ТЛТ). В другом исследовании, EXTEND-IA (Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits — Intra-Arterial trial, Расширение временного окна для тромболитической терапии при остро возникшем неврологическом дефиците

– исследование внутриартериальных методов лечения) использовали стентретривер Solitaire FR (Flow Restoration) у пациентов с окклюзией внутренней сонной артерии или средней мозговой артерии и признаками жизнеспособности ткани мозга или небольшого ядра инфаркта при КТ-перфузии, которые получили системную тромболитическую терапию [Campbell B.C. et al., 2015]. Применяемая техника позволила увеличить долю ишемизированной территории, в которой произошла реперфузия (в среднем, 100% в группе стента-ретривера в сравнении с 37% в группе только ТЛТ, р0,001), а также и улучшить функциональный исход в сроки 3 месяца от начала заболевания. Схожие результаты были доложены группой Saver J.L. et al. (2015) в исследовании SWIFT PRIME (Solitaire with the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment, Применение Solitaire для тромбэктомии как первичное внутрисосудистое лечение) – использование стент-ретривера у пациентов с подтвержденной окклюзией проксимального отдела интракраниальной артерии и без крупного ядра инфаркта позволило увеличить частоту благоприятного исхода (оценка по модифицированной шкале Рэнкин не более 2 баллов) до 60% в сравнении с 35% в группе контроля, в которой применяли только ТЛТ (р0,001). Также были доложены результаты работы ESCAPE (Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times, Эндоваскулярное лечение при малом ядре и окклюзии проксимального отдела артерии каротидного бассейна с уменьшением времени между проведением КТ и реканализацией), в которой сравнивали стандартную терапию и эндоваскулярные методы лечения у пациентов с проксимальной окклюзией интракраниальной части артерии каротидного бассейна, небольшим ядром инфаркта, умеренной или развитой сетью коллатералей в сроки 12 часов от начала заболевания. Было показано, что у таких пациентов эндоваскулярное лечение не только увеличивает частоту благоприятного функционального исхода, но и уменьшает частоту летального исхода [Goyal M. et al, 2015].

Существует немало ограничений к широкому применению рТАП, которые обусловлены возрастанием риска геморрагических осложнений. Как полагают, это связано с нейротоксическим действием препарата, которое в определенных условиях может перечеркивать его положительное влияние [Harston G.W. et al., 2010]. В итоге, даже в развитых странах только около 4-7% пациентов, поступающих в клиники в остром периоде ишемического инсульта, могут получить этот эффективный метод лечения [Kitzrow M. et al, 2013].

Таким образом, системный тромболизис с помощью рТАП остается приоритетным методом реперфузионной терапии при ишемическом инсульте.

Превалирует точка зрения о том, что это связано с влиянием препарата не только непосредственно в области окклюзии крупного сосуда, но и с более широким влиянием на микроциркуляторное русло. Адекватную оценку действия препарата затрудняет то, что в настоящее время не существует инструментальных методов, позволяющих достоверно оценить степень микроциркуляторных нарушений при ишемическом инсульте [Dalkara T., Arsava E.M., 2012; Zirak P. et al., 2014].

Микроциркуляторные нарушения при ишемическом инсульте и 1.6 способы их оценки Современные концепции развития ишемического повреждения головного мозга позволяют сформулировать такое понятие, как нейроваскулярная единица – структурно и функционально взаимозависимый комплекс, состоящий из микроциркуляторного звена (эндотелиальных клеток, базальной мембраны эндотелия, перицитов), а также нервной ткани (астроцитов и нейронов) [del Zoppo G.J., 2010]. Этот комплекс страдает при всех патогенетических подтипах инсульта, что связано с изменением свертывающего и фибринолитического потенциалов крови, изменением реологических свойств крови и другими факторами. При этом нейроваскулярная единица может сама оказывать воздействие на кровоток, локально модулируя его свойства [Nieswandt B. et al., 2011]. Такие патологические состояния нейроваскулярной единицы, как дисфункция эндотелия, разрушение гематоэнцефалического барьера, воспалительные изменения, сокращение перицитов микрососудов считаются ключевыми событиями в развитии ишемического инсульта. Эти изменения могут значительно модулировать процессы микроциркуляции в головном мозге [del Zoppo G.J., 2010].

Так как эффективность распределения кислорода и питательных веществ определяется состоянием микрососудистого звена системы кровообращения, то в патогенезе ишемии головного мозга, в том числе, в формировании ядра ишемии и ишемической полутени, особую значимость приобретают микроциркуляторные нарушения [del 2003]. В экспериментальных Zoppo G.J., Mabuchi T., исследованиях было показано, что при ишемическом поражении головного мозга можно визуально наблюдать замедление и ухудшение кровотока в микрососудах ткани мозга [Ginsberg M.D., 2011]. У человека в микрососудах коры головного мозга также наблюдается прерывистый кровоток или его полное отсутствие, что отмечали Barcena J.P. et al (2010), применяя микроскопию в темном поле (side stream dark-field imaging) во время гемикраниэктомии у пациентов с обширным ишемическим инсультом.

Микрососудистое русло очень быстро реагирует на изменение мозгового кровотока, и при его критическом снижении как в зоне инфаркта, так и в зоне пенумбры эндотелиальные клетки быстро переходят в провоспалительное и протромботическое состояние. При этом активируется рецептор, активируемый прокиназой 1 (PAR 1), и стимулируется выработка различных гуморальных медиаторов, таких как эндотелиальный тканевой фактор и матриксные металлопротеиназы [Tagaya M. et al., 2001; Rosenberg G., 2002]. Это приводит к запуску воспалительных процессов, нарушению целостности гематоэнцефалического барьера [Rosell A. et al., 2008], что, в свою очередь, облегчает аккумуляцию фибрина, тромбоцитов и нейтрофилов и обуславливает закупорку мельчайших сосудов.

Среди причин обструкции микрососудов при ишемическом поражении головного мозга выделяют такие, как наличие в микрососудах мелких тромбов, агрегатов клеток крови, активация процессов коагуляции, изменение лейкоцитарно-тромбоцитарных взаимодействий, воспалительные и иммунные реакции [Dalkara T., Arsava E.M., 2012]. Полагают, что важную роль играет также сдавление капилляров вследствие отека эндотелиальных клеток и сдавление извне отечными участками страдающих от ишемии нейронов [Garcia J.H. et al., 1994, del Zoppo G.J., Mabuchi T., 2003]. Недавние экспериментальные исследования показали, что нарушение продвижения эритроцитов по микрососудам может быть связано и с сокращением перицитов на определенных участках капилляров, причем данное состояние сохраняется после успешного восстановления кровотока в питающей артерии [Yemisci M. et al., 2009]. Кроме того, нарушение целостности гематоэнцефалического барьера при ишемии мозга усиливает отложение фибрина в микрососудах [Okada Y. et al., 1994], что также отрицательным образом сказывается на микроциркуляции [Lominadze D. et al., 2010].

Нарушение микроциркуляции лежат в основе феномена «no-reflow», который определяют как отсутствие восстановления перфузии ткани после возобновления кровотока по крупной, питающей артерии [Ames A. et al., 1968; del Zoppo G.J., Mabuchi T., 2003]. По мнению ряда авторов, это состояние может быть обратимо при применении реперфузионной терапии. Во время динамического развития ишемического поражения формируется гетерогенность как пенумбры, так и нарушения движения крови по микрососудам – тромбообразованию в мелких сосудах соответствуют мелкие очаги инфарктов, которые, перемежаясь с мелкими очагами потенциально жизнеспособной ткани, по сути, составляют всю область пенумбры, ту, которую назвали также «зоной риска» (tissue-at-risk) [Dalkara T., Arsava E.M., 2012].

Одной из первоочередных задач в настоящее время считают поиск прогностических факторов, определяющих успех реперфузионной терапии при ишемическом инсульте. Среди таких факторов основное значение придают показателям реканализации окклюзированной артерии (то есть, восстановлению ее просвета) и реперфузии ткани мозга (восстановлению мозгового кровотока, преимущественно, в микрососудах) [Baird A. E. et al., 1994]. В большинстве проведенных в последние три десятилетия исследований в качестве параметров оценки эффективности ТЛТ избиралась именно частота реканализации, а не степень достигнутой реперфузии, что было связано с методологическими трудностями оценки реперфузии. Эти два события могут сопутствовать друг другу, однако, примерно у четверти пациентов с достигнутой реканализацией отмечается неполная реперфузия. Недостаточное восстановление микроциркуляции как основа феномена «no-reflow», то есть, неполная реперфузия была отмечена в экспериментальных исследованиях на животных, в том числе и при достижении полной реканализации [Dalkara T., Arsava E.M., 2012]. Не исключено, что реперфузия – более значимый показатель эффективности ТЛТ, нежели реканализация. Так, в ряде клинических исследований показано, что именно по показателям реперфузии с большей точностью, чем по показателям реканализации, можно судить как о вероятности увеличения размера ишемического очага [Soares B.P. et al., 2010], так и о клиническом исходе [Khatri P. et al., 2005].

Высказывается мнение, что сам эффект ТЛТ может определяться не столько восстановлением просвета крупного окклюзированного сосуда, сколько сопутствующим улучшением микрососудистой гемодинамики [Ginsberg M.D., 2011]. Однако при длительно существующей фокальной ишемии неполная реперфузия может быть не причиной, но следствием уже развившегося повреждения тканей – то есть, может не играть роли в плане восстановления функции, не быть клинически значимой. Тем не менее, при наличии пенумбры, потенциально жизнеспособной ткани, отсутствие реперфузии микрососудов после возобновления кровотока по крупной артерии, вероятнее всего, оказывает негативное влияние на исход заболевания [Dalkara T., Arsava E.M., 2012].

В случае практически полного восстановления перфузии, сопровождающегося, тем не менее, ростом объема ишемического повреждения, говорят о развитии ишемического и реперфузионного повреждения ткани мозга.

Его связывают преимущественно с уже сформировавшимся необратимым нарушением целостности гематоэнцефалического барьера и воспалительными изменениями [Nieswandt B. et al., 2011].

Таким образом, важной задачей экспериментальной и клинической неврологии становится определение механизмов восстановления кровотока по микрососудам после ишемического инсульта и вероятности этого события.

Подходы к решению данной задачи весьма многогранны.

К настоящему времени существует весьма ограниченное количество стандартизованных методов прижизненной оценки степени нарушения микроциркуляции в головном мозге. Кроме прижизненной микроскопии, которую применяли в ряде экспериментальных работ, к ним относят некоторые инструментальные методы исследования, позволяющие оценить перфузионные характеристики in vivo – транскраниальную допплерографию, КТ-перфузионное или МР-перфузионное исследование головного мозга, а также ASL-МРТ (arterial spin labeling), МР-метод спиновой маркировки артериальной крови [Hartkamp N.S.

et al., 2013; Dalkara T., Arsava E.M., 2012]. Перспективной неинвазивной методикой мониторирования мозгового кровотока считают NIRS (near-infrared spectroscopy, спектроскопия в ближней инфракрасной области), которая основана на измерении вариаций концентрации оксигемоглобина и дезоксигемоглобина.

Эти показатели, как полагают, отражают уровень метаболических процессов на микроциркуляторном уровне, то есть, позволяют измерить мозговой кровоток непрямым путем [Muehlschlegel S. et al., 2009].

КТ-перфузионное исследование с целью оценки микрососудистого кровотока представляет собой информативное, относительно воспроизводимое исследование, позволяющее определить основные характеристики кровоснабжения мозга и дополняющее стандартный протокол обследования пациента с ишемическим инсультом на основе стандартной КТ головного мозга и КТ-ангиографии [Miles K.A. et al., 2007, Корниенко В.Н. и соавт., 2007, Кротенкова М.В., 2011]. КТ-перфузию применяли для измерения мозгового кровотока как в экспериментальных [Nabavi D.G. et al., 1999], так и в клинических исследованиях, и ее результаты хорошо коррелировали с результатами КТ с усилением стабильным ксеноном как в области нормальной ткани, так и в области ишемизированной ткани [Wintermark M. et al., 2001]. Хорошие корреляции были получены и при сравнении КТ-перфузионных данных и данных позитронноэмиссионной томографии, которая считается «золотым стандартом» в определении перфузионных характеристик, хотя ее стоимость и сложность применения ограничивают использование данной методики в широкой практике [Gillard J.H. et al., 2000, Kudo K. et al., 2003].

При выполнении КТ-перфузии пациенту вводится йодсодержащее контрастное вещество (около 40-50 мл со скоростью примерно 7 мл/сек), которое распределяется по микрососудистому руслу и далее регистрируется на серии «срезов» вещества головного мозга. Ввиду ограниченного времени исследования (лимитируемого временем прохождения контрастного вещества) при КТперфузии изучают, чаще всего, 4 «среза» толщиной 8-10 мм [Хостен H., Либиг Т., 2011]. Сканирование проводят либо на уровне уже локализованного инфаркта, либо на уровне базальных ганглиев и супратенториальных участков [Сергеев Д.В., 2010; Хостен H., Либиг Т., 2011]. При большинстве методов анализа данных КТ-перфузии условно принимается, что контрастное вещество ни в коей мере не взаимодействует со средой в микроциркуляторном русле [Корниенко В.Н. и соавт., 2007; Кротенкова М.В., 2011].

Как и при многих других методах исследования микрососудистого кровотока, после проведения анализа получают следующие параметры [Miles K.A. et al., 2007; Корниенко В.Н. и соавт., 2007; Сергеев Д.В., 2010; Кротенкова

М.В., 2011]:

Объем мозгового кровотока (cerebral blood volume, CBV) – общий объем 1) крови в определенном участке мозговой ткани;

Мозговой кровоток (cerebral blood flow, CBF) – скорость прохождения 2) определенного объема крови через некоторый объем ткани мозга за единицу времени;

Среднее время прохождения (mean transit time, MTT) – среднее время, за 3) которое кровь проходит по сосудистому руслу выбранного участка мозговой ткани;

Время до достижения максимальной (пиковой) концентрации контрастного 4) вещества (time to peak, TTP);

Три первых параметра связаны между собой соотношением MTT = CBV/CBF [Miles K.A. et al., 2007].

Указанные параметры различаются в норме и при нарушении кровоснабжения. Определение точных значений параметров КТ-перфузии весьма затруднено, так как они в сильной мере варьируют в зависимости от множества

–  –  –



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |

Похожие работы:

«КЛЁНИНА АНАСТАСИЯ АЛЕКСАНДРОВНА УЖОВЫЕ ЗМЕИ (COLUBRIDAE) ВОЛЖСКОГО БАССЕЙНА: МОРФОЛОГИЯ, ПИТАНИЕ, РАЗМНОЖЕНИЕ Специальность 03.02.08 – экология (биология) (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат биологических наук, доцент Бакиев А.Г. Тольятти – 2015 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. К...»

«ЯКОВЛЕВ Роман Викторович Древоточцы (Ьер1^р1ега, Cossidae) Старого Света Том 1 (Приложения в 2-х томах) 03.02.05 энтомология диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук научный консультант Дубатолов Владимир Викторович, доктор биологических наук Барнаул 2014 Оглавление Оглавление Введение Глава 1. История изучения древоточцев (Lepidoptera, Cossidae) Старого Света 1.1. Периоды изучения древоточцев Старого Света...»

«Фирстова Виктория Валерьевна ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА СТРАТЕГИИ ОЦЕНКИ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРОТИВ ЧУМЫ И ТУЛЯРЕМИИ 14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических...»

«Казарина Ольга Витальевна Научное обоснование совершенствования фониатрической помощи в Российской Федерации 14.01.03 – Болезни уха, горла и носа 14.02.03 – Общественное здоровье и здравоохранение Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук Дайхес Н.А. доктор...»

«Платонова Ирина Александровна ПОСТПИРОГЕННАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ НАДЗЕМНОЙ ФИТОМАССЫ В СОСНЯКАХ СЕЛЕНГИНСКОГО СРЕДНЕГОРЬЯ Специальность 06.03.02 – Лесоведение и лесоводство, лесоустройство и лесная таксация ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: д.б.н., с.н.с. Г.А. Иванова Красноярск – 2015...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«ГЕНС ГЕЛЕНА ПЕТРОВНА Роль молекулярно-биологических маркеров и многофункционального белка YB-1 в лечении и прогнозе больных раком молочной железы 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант:...»

«БРИТАНОВ Николай Григорьевич ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ИЛИ ЛИКВИДАЦИИ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор...»

«КАРПОВА Елена Ивановна ОПТИМИЗАЦИЯ ПРИМЕНЕНИЯ ЛАЗЕРНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЙ КОРРЕКЦИИ ОСЛОЖНЕНИЙ КОНТУРНОЙ ИНЪЕКЦИОННОЙ ПЛАСТИКИ ПРИ ДЕФОРМАЦИЯХ МЯГКИХ ТКАНЕЙ ЛИЦА 14.03.11 Восстановительная медицина, спортивная медицина, лечебная физкультура, курортология и физиотерапия Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских...»

«ЕГОРОВА Ангелина Иннокентьевна МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У МУЖЧИН КОРЕННОЙ И НЕКОРЕННОЙ НАЦИОНАЛЬНОСТИ ЯКУТИИ В РАЗНЫЕ СЕЗОНЫ ГОДА 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Д.К....»

«АРУТЮНЯН ЛУСИНЕ ЛЕВОНОВНА МНОГОУРОВНЕВЫЙ АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ КОРНЕОСКЛЕРАЛЬНОЙ ОБОЛОЧКИ ГЛАЗА В РЕАЛИЗАЦИИ НОВЫХ ПОДХОДОВ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ 14. 01. 07 глазные болезни Диссертацияна соискание ученой степени доктора медицинских наук Научные консультанты:...»

«НОВИЧКОВ АНДРЕЙ СЕРГЕЕВИЧ Молочная продуктивность и качество молока коз русской породы в условиях техногенного загрязнения Саратовской агломерации 06.02.10 – частная зоотехния, технология производства продуктов животноводства Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор М.В. Забелина Саратов 2015 СОДЕРЖАНИЕ...»

«Железнова Татьяна Константиновна ЭКОЛОГО-ГЕОГРАФИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ОРНИТОФАУНЫ СЕВЕРНОЙ ЕВРАЗИИ 03.02.08 – Экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Москва-2015 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Северная Евразия занимает по площади около половины Палеарктики, это область умеренной зоны северного полушария с арктической периферией [Дарлингтон, 1966]. На протяжении всей...»

«ШАЯХМЕТОВ МАРАТ РАХИМБЕРДЫЕВИЧ ИЗУЧЕНИЕ ПОЧВЕННОГО ПОКРОВА ЛЕСОСТЕПНОЙ ЗОНЫ ЗАПАДНОЙ СИБИРИ НА ОСНОВЕ ДИСТАНЦИОННОГО ЗОНДИРОВАНИЯ ЗЕМЛИ 03.02.13 – почвоведение Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук научный руководитель: доктор сельскохозяйственных наук, профессор Л.В. Березин Уфа...»

«Очиров Джангар Сергеевич НАРУШЕНИЯ МИКРОНУТРИЕНТНОГО СТАТУСА ОВЕЦ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫМИ КОМПЛЕКСАМИ 06.02.01 – диагностика болезней и терапия животных, патология, онкология и морфология животных ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор ветеринарных...»

«Елизаров Николай Владимирович ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ ГИПСА НА СВОЙСТВА СОЛОНЦОВ БАРАБИНСКОЙ НИЗМЕННОСТИ 03.02.13 – почвоведение ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор сельскохозяйственных наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, Семендяева Н.В....»

«Смешливая Наталья Владимировна ЭКОЛОГО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ СИГОВЫХ РЫБ ОБЬ-ИРТЫШСКОГО БАССЕЙНА 03.02.06 Ихтиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент Семенченко С.М. Тюмень – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«Шубенков Александр Николаевич Эффекты модифицированных наночастиц кремния на культивируемые иммунокомпетентные и мезенхимальные стромальные клетки человека 03.03.04 Клеточная биология, цитология, гистология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Доктор...»

«Самкова Анастасия Сергеевна РЕГИСТРАЦИЯ СЛУХОВЫХ ВЫЗВАННЫХ ПОТЕНЦИАЛОВ МОЗГА У ПАЦИЕНТОВ С КОНДУКТИВНОЙ ТУГОУХОСТЬЮ 14.01.03 – болезни уха, горла и носа Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Научный руководитель – доктор медицинских наук А.В. Пашков Москва–2014 ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. ВВЕДЕНИЕ..4 ГЛАВА 1....»

«УДК 591.15:575.17-576.3 БЛЕХМАН Алла Вениаминовна ВНУТРИПОПУЛЯЦИОННАЯ И ГЕОГРАФИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ ШИРОКОАРЕАЛЬНОГО ВИДА HARMONIA AXYRIDIS PALL. ПО КОМПЛЕКСУ ПОЛИМОРФНЫХ ПРИЗНАКОВ 03.00.15 генетика Диссертация на соискание ученой степени V кандидата биологических наук Научные руководители: доктор биологических наук,...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.