WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 ||

«Зотина Екатерина Николаевна КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА В АСИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФАЗЕ 14.01.21 – гематология и переливание крови ...»

-- [ Страница 4 ] --

При индолентном течении заболевания прослеживается тенденция к повышению концентрации ИЛ-4. Зная стимулирующее влияние ИЛ-4 на апоптоз, в первую очередь, малигнизированных клеток, можно считать этот факт благоприятным, указывающим на восстановление противоопухолевого иммунного ответа.

В исследовании обнаружено увеличение уровня ФНО- в сыворотке крови у больных с прогрессирующим течением ХЛЛ. Выявленные изменения согласуются с данными литературы, которые свидетельствуют о наличии у ФНО- функции паракринных и/или аутокринных ростовых факторов лимфоидных клеток. В этой связи высокий уровень данного цитокина при прогрессирующем течении ХЛЛ вполне закономерен [82, 104, 106].

Учитывая наличие корреляционных связей между уровнями цитокинов и некоторыми лабораторными показателями, а также зависимость концентрации цитокинов в сыворотке крови от варианта течения заболевания, можно использовать содержание вышеуказанных цитокинов в асимптоматической фазе заболевания в качестве дополнительных факторов прогноза течения ХЛЛ.

В настоящее время доказано, что ХЛЛ характеризуется не только неуклонным накоплением длительно живущих опухолевых клеток вследствие нарушения апоптоза, но и прогрессирующей пролиферацией [2, 6, 33, 39, 94].

Одним из маркеров пролиферирующей активности опухолевых клеток является внутриклеточный фермент – тимидинкиназа. Исследования последних лет показали, что повышенный уровень сывороточной ТК обладает прогностической информацией и при ряде злокачественных новообразований предсказывает высокий риск прогрессирования [134, 148, 149]. Однако сведений о клиническом значении ТК при опухолях лимфатической системы в настоящее время недостаточно [65, 129]. В отечественной литературе отсутствуют работы, посвященные изучению ее роли при ХЛЛ.

Проведенные исследования показали, что у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе заболевания наблюдается повышенное содержание сывороточной ТК по сравнению с референсной группой. Результаты проведенного исследования показали, что уровень сывороточной ТК у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе заболевания связан с такими показателями активности опухолевого процесса, как число лейкоцитов и абсолютное число лимфоцитов в периферической крови, время удвоения лимфоцитов, уровень сывороточной ЛДГ, тип инфильтрации костного мозга лимфоидными элементами, наличие лимфаденопатии и спленомегалии, соматический статус по шкале ECOG. Известно, что данные параметры в разной степени определяют прогноз течения ХЛЛ. Поэтому выявленные ассоциативные связи между содержанием ТК в сыворотке крови и клинико-лабораторными показателями свидетельствуют о прогностическом значении ТК при асимптоматическом ХЛЛ.

Наряду с этим у пациентов с прогрессирующим течением ХЛЛ уровень сывороточной ТК оказался достоверно выше, чем у больных с индолентной формой заболевания. В группе пациентов с прогрессирующим течением ХЛЛ содержание сывороточной ТК превышало 10 Ед/л, а у больных с индолентным течением уровень ТК во всех случаях был 10 Ед/л. Полученные данные позволяют рассматривать сывороточную ТК в качестве дополнительного прогностического фактора течения заболевания.

Было выявлено, что у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе длительность выживаемости, свободной от лечения, и ОВ зависели от содержания сывороточной ТК. У пациентов, имеющих уровень ТК 10 Ед/л, необходимость в назначении химиотерапии возникала в среднем через 34 мес, у больных с содержанием изучаемого фермента 10 Ед/л медиана выживаемости, свободной от лечения, равнялась всего лишь 9,2 мес. Аналогичные результаты получены и при сравнении кривых ОВ. Медиана ОВ у пациентов, имеющих уровень ТК 10 Ед/л, не достигнута за период наблюдения, а у больных с содержанием ТК 10 Ед/л равнялась 76 мес. Обнаружение уровня ТК 10 Ед/л является предвестником прогрессирования асимптоматического ХЛЛ.

Хронический лимфолейкоз до сих пор остается неизлечимым заболеванием [5, 32, 43, 70, 144]. Для оптимизации персонифицированной терапии не исключается возможность использования стратификации больных на группы риска в момент постановки диагноза в асимптоматической фазе заболевания в зависимости от наличия или отсутствия факторов неблагоприятного прогноза.

Многофакторные методы математического анализа позволяют выделить среди многочисленных критериев независимые факторы, которые влияют на выживаемость, свободную от лечения, больных [7, 100, 101, 114, 120].

Необходимо отметить, что до сих пор не проводилось комплексного исследования клинико-гематологических, демографических и иммунологических показателей у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе с целью прогнозирования течения заболевания.

При проведении многофакторного анализа выявлено, что у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе независимыми неблагоприятными факторами прогноза выживаемости, свободной от лечения, являются мужской пол, соматический статус по шкале ECOG, равный 1-2 баллам, лимфаденопатия более 1 зоны поражения, уровень сывороточной ТК 10 Ед/л, соотношение «NKклетки/клетки ХЛЛ» 0,07, а также содержание ФНО- 8 пг/мл и ИЛ-8 15 пг/мл в сыворотке крови. В зависимости от количества неблагоприятных прогностических факторов все больные были разделены на 3 прогностические группы риска: низкого, промежуточного и высокого. Оказалось, что у больных, относящихся к различным прогностическим группам, отмечались существенные различия в длительности выживаемости, свободной от лечения. Так, у пациентов низкой группы риска медиана выживаемости, свободной от лечения, равнялась 28 мес, у больных промежуточной группы риска – 19 мес и у пациентов высокой группы риска – 9 мес.

Таким образом, Разделение больных на ранней стадии опухолевого процесса на прогностические группы риска с помощью простых и доступных методов исследования позволяет прогнозировать дальнейшее течение ХЛЛ и может служить основой для разработки дифференцированного лечения.

113

ВЫВОДЫ

1. Больные ХЛЛ в асимптоматической фазе представляют собой гетерогенную группу, характеризующуюся различной скоростью прогрессирования процесса и достоверно различающимися демографическими, клиникогематологическими, иммунологическими параметрами. У 32% больных наблюдается прогрессирование ХЛЛ в ближайшие 24 месяца от момента постановки диагноза. У 68% пациентов отмечается индолентное течение заболевания с отсутствием показаний для начала терапии в период, превышающий 24 месяца наблюдения.

2. Установлены клинико-гематологические и демографические показатели, влияющие на прогноз асимптоматического ХЛЛ. Предикторами более короткой выживаемости, свободной от лечения, и общей выживаемости, являются мужской пол, возраст 60 лет, соматический статус по шкале ECOG 1 балла, поражение лимфатических узлов более 1 зоны, наличие спленомегалии, абсолютное число лимфоцитов в крови 15109/л в момент постановки диагноза, время удвоения числа лимфоцитов 6 месяцев.

3. При асимптоматическом ХЛЛ наблюдается комплексная дисфункция адаптивного и врожденного иммунитета, более выраженная у больных с ранним прогрессированием заболевания, проявляющаяся многократным снижением количества зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, NK- и NKT-клеток, концентрации IgG, IgA и IgM в сыворотке крови, угнетением функциональной активности нейтрофилов.

Определен дополнительный фактор неблагоприятного прогноза опухолевого процесса: соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ» 0,07.

4. Дисбаланс клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе сопровождается нарушением цитокинового статуса. У пациентов с прогрессирующим вариантом течения заболевания обнаружено достоверное повышение продукции ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНОи снижение синтеза ИЛ-1, ИЛ-2 по сравнению с больными с индолентной формой ХЛЛ. Содержание ФНО- 8 пг/мл, ИЛ-8 15 пг/мл в сыворотке крови свидетельствует о высоком риске прогрессирования заболевания.

5. У 74% больных ХЛЛ в асимптоматической фазе в момент постановки диагноза наблюдается повышенный уровень сывороточной ТК по сравнению со здоровыми лицами, что влияет на выживаемость, свободную от лечения, и общую выживаемость. К раннему признаку прогрессирования заболевания отнесен уровень ТК 10 Ед/л.

6. С помощью многофакторного анализа разработана модель индивидуального прогнозирования ХЛЛ, включающая комплекс клинико-гематологических, демографических и иммунологических показателей, которая позволяет при постановке диагноза в асимптоматической фазе стратифицировать больных на группы низкого, промежуточного и высокого риска, имеющих различную медиану выживаемости, свободной от лечения, равной 28 мес, 19 мес и 9 мес, соответственно, что может служить основной для оптимизации дифференцированной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных ХЛЛ в асимптоматической фазе в момент постановки диагноза необходимо учитывать мужской пол, возраст 60 лет, соматический статус по шкале ECOG 1 балла, поражение лимфатических узлов более 1 зоны, наличие спленомегалии, абсолютное число лимфоцитов в крови 15109/л, которые могут быть использованы в качестве критериев неблагоприятного прогноза заболевания.

2. На этапе первичной диагностики асимптоматического ХЛЛ целесообразно определять количественный состав и а также NK- NKT-клеток, соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ» ( 0,07), содержание ФНО- ( 8 пг/мл) и ИЛ-8 ( 15 пг/мл) в качестве факторов прогноза прогрессирования опухолевого процесса.

3. В асимптоматической фазе ХЛЛ с целью установления прогрессирующего или индолентного течения заболевания важно оценивать концентрацию сывороточной ТК. Уровень ТК 10 Ед/л является показателем высокой вероятности быстрого прогрессирования лейкоза.

4. У больных ХЛЛ в асимптоматической фазе в момент постановки диагноза с учетом комплексной оценки демографических, клинико-гематологических и иммунологических параметров следует стратифицировать пациентов на группы низкого, промежуточного и высокого риска, которые характеризуются различной медианой выживаемости, свободной от лечения (28 мес, 19 мес и 9 мес, соответственно), что может служить основой для разработки дифференцированной терапии.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК антигенпрезентирующая клетка аХЛЛ асимптоматическая фаза хронического лимфолейкоза ДИ доверительный интервал ИЛ интерлейкин ИС индекс стимуляции ИФА иммуноферментный анализ ИФН интерферон ЛДГ лактатдегидрогеназа НСТ нитросиний тетразолий ОВ общая выживаемость ОР отношение рисков ПЦР полимеразная цепная реакция ТК тимидинкиназа ХЛЛ хронический лимфолейкоз ФНО- фактор некроза опухоли альфа ЦИК циркулирующие иммунные комплексы цитотоксические Т-лимфоциты (CD3+/CD8+) ЦТЛ кластер дифференцировки CD Восточная кооперативная группа исследования рака ECOG флуоресцентная in situ гибридизация FISH человеческие лейкоцитарные антигены HLA иммуноглобулин Ig вариабельный регион тяжелых цепей иммуноглобулинов IgVH натуральные (естественные) киллерные клетки NK-клетки 2-МГ 2-микроглобулин

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абакушина, Е.В. Определение функциональной активности естественных киллеров человека методом проточной цитофлуориметрии / Е.В. Абакушина // Клинико-лабораторный консилиум. – 2011. – Т. 39, №3.

– С. 17-26.

2. Бакиров, Б.А. Результаты терапии и факторы риска у больных хроническим лимфолейкозом: ретроспективный анализ 124 случаев / Б.А. Бакиров // Креативная хирургия и онкология. – 2011. – №1. – С. 32-36.

3. Бакиров, Б.А. Поиск генетических маркеров прогнозирования и развития хронического лимфолейкоза / Б.А. Бакиров, Д.О. Каримов, Т.В. Викторова // Креативная хирургия и онкология. – 2010. – №4. – С. 68-70.

4. Бессмельцев, С.С. Применение алемтузумаба в лечении хронического лимфолейкоза / С.С. Бессмельцев, Е.В. Литвинская, К.М. Абдулкадыров, Е.В. Карягина // Онкогематология. – 2009. – №3. – С. 15-22.

5. Волкова, М.А. От рентгенотерапии до кэмпаса / М.А. Волкова // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2010. – Т. 3, №2. – С. 209-210.

6. Гематология / под ред. О.А. Рукавицына. – М.: Детство-Пресс, 2007. – 912 с.

7. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. – М.: Практика, 1998. – 459 с.

8. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и странах СНГ в 2007 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2009. – Т. 20, №3 (прил. 1). – С. 52Жевак, Т.Н. Хронический лимфолейкоз: современные концепции этиологии, патогенеза и особенностей клинического течения (обзор) / Т.Н. Жевак, Н.П. Чеснокова, Т.В. Шелехова //Саратовский научномедицинский журнал. – 2011. – Т. 7, №2. – С. 376-385.

10. Жевак, Т.Н. Закономерности изменения цитокинового профиля крови при хроническом лимфолейкозе различной степени тяжести / Т.Н. Жевак, Н.П. Чеснокова, Т.В. Шелехова, О.Е. Царева Фундаментальные // исследования. – 2011. – №10-1. – С. 65-69.

11. Жевак, Т.Н. Диагностическое и прогностическое значение увеличения содержания в крови провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при хроническом лимфолейкозе / Т.Н. Жевак, Н.П. Чеснокова, Т.В. Шелехова // Клиническая лабораторная диагностика. – 2013. – №2. – С.

33-36.

12. Иммунные и кардиоваскулярные нарушения у больных хроническим лимфолейкозом при использовании различных схем полихимиотерапии / И.В. Снежко, Ю.В. Шатохин, Е.В. Бурнашева, О.Н. Шатохина // Медицинский алфавит. – 2012. – Т.3, №14. – С. 35-38.

13. Исследование цитокинового баланса при лимфопролиферативных заболеваниях / Н.П. Домникова, Т.Ю. Долгих, Ю.А. Дьячкова [и др.] // Бюл.

Сибирского отделения РАМН. – 2013. – Т. 33, №1. – С. 20-27.

14. Исследование -2 микроглобулина и тимидинкиназы как прогностических факторов при остром лимфобластном лейкозе и хроническом лейкозе / А.Г. Мазур, Е.В. Миронова, М.Н. Ткаченко, Н.В. Горяинова // Украинский радиологический журнал. – 2013. – Т. 21, №3. – С. 328-330.

15. Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты / под общей ред. В.М. Попкова, Н.П. Чесноковой, В.Ю. Барсукова. – Саратов:

Издательство СГМУ, 2011. – 600 с.

16. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. – М.:

Фолиант, 2008. – 552 с.

17. Клиническая онкогематология: руководство для врачей / под ред.

М.А. Волковой. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицина, 2007. – 1120 с.

18. Морфоиммунологическая характеристика В-клеточного хронического лимфолейкоза: возрастной аспект / М.А. Френкель, Н.Н. Тупицын, Н.А. Купрышина [и др.] // Клиническая геронтология. – 2009. – №3. – С. 10Некоторые аспекты диагностики и лечения В-клеточного хронического лимфолейкоза / В.В. Войцеховский, Ю.С. Ландышев, В.В. Есенин [и др.] // Сибирский медицинский журнал. – 2007. – Т. 68, №1. – С. 72-75.

20. Некоторые прогностические факторы при современной терапии хронического лимфолейкоза / Т.Е. Бялик, Т.П. Загоскина, С.С. Бессмельцев [и др.] // Современная онкология. – 2006. – Т. 8, №4. – С. 16-19.

21. Никитин, Е.А. Хронический В-клеточный лимфолейкоз: факторы прогноза при лечении флударабином и хлорамбуцилом / Е.А. Никитин // Современная онкология. – 2006. – №4. – С. 20-22.

22. Никитин, Е.А. Хронический лимфолейкоз высокого риска: история, определение, диагностика и лечение / Е.А. Никитин, А.Б. Судариков // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. – 2013. – Т. 6, №1. – С. 59-67.

23. Перехрестенко, Т.П. Особенности течения В-клеточного хронического лимфолейкоза у больных разных возрастных групп / Т.П. Перехрестенко // Онкология. – 2007. – Т. 9, №2 – С. 154-158.

24. Пинегин, Б.В. свойства и функции / Б.В. Пинегин,

NK-клетки:

С.В. Дамбаева // Иммунология. – 2007. – Т. 28, № 2. – С. 105-113.

25. Прогностическое значение мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов у больных хроническим лимфолейкозом, получавших комбинированную терапию флударабином и циклофосфаном / Е.А. Никитин, Е.А. Стадник, Ю.Ю. Лорие [и др.] //Терапевтический архив.

– 2007. – Т. 79, №7. – С. 66-70.

26. Рекомендации по обследованию и лечению больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом / С.С. Бессмельцев, М.А. Волкова, А.Ю. Зарицкий [и др.] // Современная онкология. – 2008. – №4. – С. 10-22.

27. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Под руководством профессора И.В. Поддубной, профессора В.Г. Савченко. – М.: Медиа Медика, 2013. – 104 с.

28. Смирнова, О.В. Клинико-иммунологические проявления и нарушения метаболизма внутриклеточных ферментов лимфоцитов у больных хроническим лимфолейкозом / О.В. Смирнова, А.А. Савченко, В.Т. Манчук // Сибирский онкологический журнал. – 2007. – №2. – С. 15-21.

29. Стадник, Е.А. Хронический лимфолейкоз / Е.А. Стадник // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика.

2011. – Т. 4, №1. – С. 86-91.

30. Телетаева, Т.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Т.М. Телетаева // Практическая онкология. – 2007. – Т. 8, №4 (32). – С. 211Характеристика показателей иммунитета у больных индолентными и агрессивными неходжкинскими лимфомами / А.В. Йовдий, В.И. Шардаков, Т.П. Загоскина [и др.] // Медицинская иммунология. – 2011. – №1. – С. 67Хронический лимфолейкоз. Рекомендации по диагностике и лечению / Е.А. Стадник, В.В. Стругов, Ю.В. Вирц, А.Ю. Зарицкий // Трансляционная медицина. – 2012. – №6 (17). – С. 5-15.

33. Хронический лимфолейкоз: современные представления об этиологии, патогенезе, классификации и диагностике заболевания / Д.Ф. Глузман, Л.М. Скляренко, В.А. Надгорная, С.В. Коваль // Здоровье Украины. – 2010.

– С. 24-25.

34. Цитогенетические нарушения при хроническом В-клеточном лимфолейкозе и их связь с клинико-биологическими особенностями и прогнозом заболевания / А.И. Захарова, Т.Н. Обухова, Ю.Ю. Лорие [и др.] // Терапевт. архив. – 2006. – Т.78, №7. – С. 57-62.

35. Цитокиновый статус доноров крови и ее компонентов / Г.А. Зайцева, О.А. Вершинина, О.И. Матрохина [и др.] // Фундаментальные исследования. – 2011. – №3. – С. 61-65.

– маркер В-клеточного хронического лимфолейкоза /

36. ZAP-70 А.Н. Богданов, Ю.А. Криволапов, Т.А. Камилова, К.А. Зайцев // Вопросы онкологии. – 2008. – Т. 54, №1. – С. 7-18.

37. Analysis of immunophenotype, lymphocytic subsets and NK cells in patients with B cell chronic lymphoid leukemia / L. Zhang, L. Zhu, H.W. Wang [et al.] // Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. – 2009. – Vol. 17, №1. – P. 36-39.

38. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis / J.L. Binet, А. Auquier, G. Dighiero [et al.] // Cancer. – 1981. – Vol. 48, №1. – P. 198-206.

39. Apoptosis in B-CLL: the relationship between higher ex vivo spontaneous apoptosis before treatment in III-IV Rai stage patients and poor outcome / M. Sieklucka, P. Pozarowski, A. Bojarska-Junak [et al.] // Oncol. Rep. – 2008. – Vol. 19, №6. – P. 1611-1620.

40. A prognostic algorithm including a modified version of MD Anderson Cancer Center (MDACC) score predicts time to first treatment of patients with clinical monoclonal lymphocytosis (cMBL) / Rai stage 0 chronic lymphocytic leukemia (CLL) / S. Molica, D. Giannarelli, L. Levato [et al.] // Int. J. Hematol. – 2014. – Vol. 100, №3. – P. 290-295.

41. Assessment of chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma by absolute lymphocyte counts in 2126 patients: 20 years of experience at the University of Texas M.D. Anderson Cancer Center / A.M. Tsimberidou, S. Wen, S. O’Brien // Journal of Clinical Oncology. – 2007. – Vol. 25, №29. – P. 4648Association of interleukin-6 and interleukin-8 with poor prognosis in elderly chronic lymphocytic leukemia patients / J.Y. Yoon, S. Lafarge, D. Dawe [et al.] // Leuk. Lymphoma. – 2012. – Vol. 53, №9. – P. 1735-1742.

43. Bazargan, A. Predicting survival in chronic lymphocytic leukemia / А. Bazargan, C.S. Tam, M.J. Keating // Expert Rev. Anticancer Ther. – 2012. – Vol. 12, №3. – P. 393-403.

44. Beta2-microglobulin is a better predictor of treatment-free survival in patients with chronic lymphocytic leukaemia if adjusted according to glomerular filtration rate / J. Delgado, G. Pratt, N. Phillips [et al.] // Br. J. Haematol. – 2009.

– Vol. 145, №6. – P. 801-805.

45. Biological prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia / V. Vroblova, L. Smolej, F. Vrbacky [et al.] // Acta Medica. – 2009. – Vol. 52, № 1. – P. 3-8.

46. Caligiuri, M.A. Human natural killer cells / M.A. Caligiuri // Blood. – 2008. – Vol. 112, №3. – P. 461-469.

47. Carlsson, L. Elevated levels of thymidine kinase 1 peptide in serum from patients with breast cancer / L. Carlsson, A. Larsson, H. Lindman // Ups. J. Med.

Sci. – 2009. – Vol. 114, №2. – P. 116-120.

48. CD38 and chronic lymphocytic leukemia: a decade later / F. Malavasi, S. Deaglio, R. Damle [et al] // Blood. – 2011. – Vol. 118, №13. – P. 3470-3478.

49. Chiorazzi, N. Cell proliferation and death: forgotten features of chronic lymphocytic leukemia B cells / N. Chiorazzi // Best Pract. Res. Clin. Haematol. – 2007. – Vol. 20, №3. – P. 399-413.

50. Chromosomal translocations are associated with poor prognosis in chronic lymphocytic leukemia / С. Mayr, M.R. Speicher, D.M. Kofler [et al.] // Blood. – 2006. – Vol. 107, №2. – P. 742-751.

51. Chronic lymphocytic leukemia: an overview of etiology in light of recent developments in classification and pathogenesis / M.S. Linet, M.K. SchubauerBerigan, D.D. Weisenburger [et al.] // Br. J. Haematol. – 2007. – Vol. 139, №5. – P. 86-94.

52. Clinical and laboratory prognostic parameters for leukemic types of chronic lymphoproliferative diseases / I. Kardum-Skelin, A. Planinc-Peraica, S. Ostojic Kolonic [et al.] //Acta Med. Croatica. – 2008. – Vol. 62, №4. – P. 351-364.

53. Clinical and molecular predictors of disease severity and survival in chronic lymphocytic leukemia / J.B. Weinberg, A.D. Volkheimer, Y. Chen [et al.] //Am.

J. Hematol. – 2007. – Vol. 82, №12. – P. 1063-1070.

54. Clinical significance of ZAP-70 protein expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia / M.I. Del Principe, G. Del Poeta, F. Buccisano [et al.] // Blood. – 2006. – Vol. 108, №3. – P. 853-861.

55. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia / K.R. Rai, A. Sawitsky, E.P. Cronkite [et al.] // Blood. – 1975. – Vol. 46, №2. – P. 219-234.

56. Commentary on development of the prognostic factors concept in chronic lymphocytic leukemia: the route from prognostic factors to therapy response predictors / T. Balharek, M. Barthova, P. Szepe [et al.] // Klin. Onkol. – 2009. – Vol. 22, №6. – P. 254-263.

57. Cramer, P. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia – what do we need to know? / P. Cramer, M. Hallek // Nat. Rev. Clin. Oncol. – 2011. – Vol. 8, №1. – P. 38-47.

58. CTLA-4 overexpression in CD19+/CD5+ cells correlates with the level of cell cycle regulators and disease progression in B-CLL patients / A. Kosmaczewska, L. Ciszak, K. Suwalska [et al.] // Leukemia. – 2005. – Vol. 19, №2. – P. 301CXCL12 is a costimulator for CD4+ T cell activation and proliferation in chronic lymphocytic leukemia patients / M. Borge, P.R. Nannini, P.E. Morande [et al.] // Cancer Immunol. Immunother. – 2013. – Vol. 62, №1. – P. 113-24.

60. Defining the prognosis of early stage chronic lymphocytic leukaemia patients / C. Pepper, A. Majid, T.T. Lin [et al.] // Br. J. Haematol. – 2012. – Vol. 156, №4.

– P. 499-507.

61. Definition and characterization of the systemic T-cell dysregulation in untreated indolent B-cell lymphoma and very early CLL / Р. Christopoulos, D. Pfeifer, K. Bartholome [et al.] // Blood. – 2011. – Vol. 117, №14. – Р. 3836-3846.

62. Definition of progression risk based on combinations of cellular and molecular markers in patients with Binet stage A chronic lymphocytic leukaemia / F. Morabito, G. Cutrona, M. Gentile [et al.] // Br. J. Haematol. – 2009. – Vol.

146, №1. – P. 44-53.

63. Delgado, J. New treatment options for chronic lymphocytic leukemia / J. Delgado, T. Baumann, R. Santacruz, E. Montserrat // Expert Opin.

Pharmacother. – 2014. – Vol. 15, №6. – P. 823-832.

64. Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia / N. Pflug, J. Bahlo, T.D. Shanafelt [et al.] // Blood. – 2014. – Vol. 124, №1. – P. 49-62.

65. Elevated serum thymidine kinase levels identify a subgroup at high risk of disease progression in early, nonsmoldering chronic lymphocytic leukemia / M. Hallek, I. Langenmayer, C. Nerl [et al.] // Blood. – 1999. – Vol. 93, №5. – P.

1732-1737.

66. External validation on a prospective basis of a nomogram for predicting the time to first treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia / S. Molica, D. Giannarelli, M. Gentile [et al.] // Cancer. – 2013. – Vol. 119, №6. – P. 1177Filip, A.A. New boys in town: prognostic role of SF3B1, NOTCH1 and other cryptic alterations in chronic lymphocytic leukemia and how it works / A.A. Filip // Leuk. Lymphoma. – 2013. – Vol. 54, №9. – P. 1876-1881.

68. Furman, R.R. Prognostic markers and stratification of chronic lymphocytic leukemia / R.R. Furman // ASH Education Book. – 2010. – Vol. 2010, №1. – P.

77-81.

69. Gibson, S.E. Natural killer cell subsets and natural killer-like T-cell populations in benign and neoplastic B-cell proliferations vary based on clinicopathologic features / S.E. Gibson, S.H. Swerdlow, R.E. Felgar // Hum. Pathol. – 2011. – Vol. 42, №5. – P. 679-687.

70. Global cancer statistics / A. Jemal, F. Bray, M.M. Center [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. – 2011. – Vol. 61, № 2. – P. 69-90.

71. Gowda, A. Use of prognostic factors in risk stratification at diagnosis and time of treatment of patients with chronic lymphocytic leukemia / A. Gowda, J.C. Byrd // Curr. Opin. Hematol. – 2006. – Vol. 13, №4. – P. 266-272.

72. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 Guidelines / M. Hallek, B.D. Cheson, D. Catovsky [et al.] // Blood. – 2008. – Vol. 111, №12.

– P. 5446-5456.

73. Hallek, M. Chronic lymphocytic leukemia for the clinician / M. Hallek // Ann.

Oncol. – 2011. – Vol. 22, № 4. – P. 54-56.

74. Hallek, M. State of the art treatment of chronic lymphocytic leukaemia / M. Hallek, N. Pflug // Blood Rev. – 2011. – Vol. 25, № 1. – P. 1-9.

75. Hallek, M. Chronic lymphocytic leukemia: 2013 update on diagnosis, risk stratification and treatment / M. Hallek // Am. J. Hematol. – 2013. – Vol. 88, №9. – P. 803-816.

76. Hamblin, T.J. Prognostic markers in chronic lymphocytic leukaemia T.J. Hamblin // Best Pract. Res. Clin. Haematol. – 2007. – Vol. 20, №3. – P. 455Hamblin, T.J. Searching for surrogates for IGHV mutations in chronic lymphocytic leukemia / T.J. Hamblin // Leuk. Res. – 2011. – Vol. 35, №11. – P.

1432-1435.

78. High Serum Thymidine Kinase 1 Level Predicts Poorer Survival in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia / S.N. Konoplev, H.A. Fritsche, S. O’Brien [et al.] //Am. J. Clin. Pathol. – 2010. – Vol. 134, №3. – P. 472-477.

79. Hillmen, P. Using the biology of chronic lymphocytic leukemia to choose treatment / P. Hillmen // ASH Education Book. – 2011. – Vol. 2011, №1. – P. 104-109.

80. Hruba, M. Multiclonal monoallelic 13q14 interstitial deletion in chronic lymphocytic leukemia / M. Hruba, I. Subrt // Leuk. Lymphoma. – 2013. – Vol.

54, №2. – P. 413-416.

81. Hu, C.M. Mitotic control of dTTP pool: a necessity or coincidence? / C.M. Hu, C.M. Chang // J. Biomed. Sci. – 2007. – Vol. 14, №4. – P. 491-497.

82. Identification of outcome-correlated cytokine clusters in chronic lymphocytic leukemia / X.J. Yan, I. Dozmorov, W. Li [et al.] // Blood. – 2011. – Vol. 118, №19. – P. 5201-5210.

83. IGHV gene mutational status and 17p deletion are independent molecular predictors in a comprehensive clinical-biological prognostic model for overall survival prediction in chronic lymphocytic leukemia / P. Bulian, D. Rossi, F. Forconi [et al.] // Journal of Translational Medicine. – 2012. – Vol. 10. – P.

18-29.

84. Increased frequency of CD8+ and CD4+ regulatory T cells in chronic lymphocytic leukemia: association with disease progression / F. Jadidi-Niaragh, M. Yousefi, A. Memarian [et al.] // Cancer Invest. – 2013. – Vol. 31, №2. – P.

121-131.

85. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group trials / V. Goede, P. Cramer, R. Busch [et al.] // Haematologica. – 2014. – Vol. 99, №6

– P. 1095-2000.

86. Interleukin-6 and interleukin-10 levels in chronic lymphocytic leukemia:

correlation with phenotypic characteristics and outcome / L. Fayad, M.J. Keating, J.M. Reuben [et al.] // Blood. – 2001. – Vol. 97, №1. – P. 256-263.

87. Italian external and multicentric validation of the MD Anderson Cancer Center

nomogram and prognostic index for chronic lymphocytic leukaemia patients:

analysis of 1502 cases / M. Gentile, F.R. Mauro, D. Rossi [et al.] // Br. J.

Haematol. – 2014. – Vol. 167, №2. – P. 224-232.

88. Kara, I.O. Expression of soluble CD27 and interleukins-8 and -10 in B-cell chronic lymphocytic leukemia: correlation with disease stage and prognosis / I.O. Kara, B. Sahin, R. Gunesacar // Adv. Ther. – 2007. – Vol. 24, №1. – P. 29Kishimoto, T. Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine / T. Kishimoto // Arthritis Res. Ther. – 2006. – Vol. 8, suppl. 2. – P. 2-14.

90. Klein, U. New insights into the pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia / U. Klein, R. Dalla-Favera // Semin. Cancer Biol. – 2010. – Vol. 20. – P. 377-383.

91. Lipoprotein lipase and serum thymidine kinase level in chronic lymphocytic leukemia and their correlations with other prognostic factors / W. Xu, Q.D. Shen, H. Yu [et al.] // Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. – 2009. – Vol. 30, №1. – P. 8-12.

92. Molica, S. Progress in the treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of the German CLL8 trial / S. Molica // Expert Rev. Anticancer Ther. – 2011. – Vol. 11, №9. – P. 1333-1340.

93. Mao, J. Research progress on prognostic markers of chronic lymphocytic leukemia / J. Mao, Z.R. Mao, R. Zhou // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.

– 2010. – Vol. 39, №3. – P. 250-256.

94. Molecular diagnostics in chronic lymphocytic leukemia – Pathogenetic and clinical implications / T. Zenz, D. Mertens, H. Dhner, S. Stilgenbauer // Leuk.

Lymphoma. – 2008. – Vol. 49, №5. – P. 864-873.

95. Montserrat, E. New Prognostic Markers in CLL / E. Montserrat //ASH Education Book. – 2006. – Vol. 2006, №1. – P. 279-284.

96. Montserrat, E. CLL therapy: the increasing importance of predictive markers / E. Montserrat // Oncology (Williston Park). – 2012. – Vol. 26, №11. – P. 1064Moreno, C. New prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia / C. Moreno, E. Montserrat // Blood Rev. – 2008. – Vol. 22, №4. – P. 211-219.

98. Moving from prognostic to predictive factors in chronic lymphocytic leukaemia (CLL) / T. Zenz, S. Frohling, D. Mertens [et al.] // Best Pract. Res. Clin.

Haematol. – 2010. – Vol. 23, №1. – 71-84.

99. Mozaheb, Z. Chronic lymphocytic leukemia and prognostic factors / Z. Mozaheb, M.H. Hasanzadeh, M.A. Aghaee // Asian Pac. J. Cancer Prev. – 2012. – Vol. 13, №7. – P. 3009-3013.

100. Multicenter validation of a prognostic index for overall survival in chronic lymphocytic leukaemia / P. Bulian, M. Tarnani, D. Rossi [et al.] // Hematol.

Oncol. – 2011. – Vol. 29, №2. – P. 91-99.

101. Multivariable model for time to first treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia / W.G. Wierda, S. O'Brien, X. Wang [et al.] // J. Clin.

Oncol. – 2011. – Vol. 29, №31. – P. 4088-4095.

102. Natural killer-like T CD3+/CD16+CD56+ cells in chronic lymphocytic leukemia: intracellular cytokine expression and relationship with clinical outcome / A. Bojarska-Junak, I. Hus, M. Sieklucka [et al.] // Oncol. Rep. – 2010.

– Vol. 24, №3. – P. 803-810.

103. Pekarsky, Y. Molecular basis of CLL / Y. Pekarsky, N. Zanesi, C.M. Croce // Semin. Cancer Biol. – 2010. – Vol. 20, №6. – P. 370-376.

104. Peripheral blood and bone marrow TNF and TNF receptors in early and advanced stages of B-CLL in correlation with ZAP-70 protein and CD38 antigen / A. Bojarska-Junak, I. Hus, E.W. Szczepanek [et al.] // Leuk. Res. – 2008. – Vol. 32, №2. – P. 225-233.

105. Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia / J.L. Binet, F. Caligaris-Cappio, D. Catovsky [et al.] // Blood. – 2006. – Vol. 107, №3. – P. 859-861.

106. Plasma TNF-alpha and IL-10 level-based prognostic model predicts outcome of patients with diffuse large B-Cell lymphoma in different risk groups defined by the International Prognostic Index / E. Lech-Maranda, J. Bienvenu, F. Broussais-Guillaumot [et al.] //Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). – 2010. – Vol. 58, №2. – P. 131-141.

107. Predictive value of 2-microglobulin (2-m) levels in chronic lymphocytic leukemia since Binet A stages / M. Gentile, G. Cutrona, A. Neri [et al.] // Haematologica. – 2009. – Vol 94, №6. – P. 887-888.

108. Predictive value of serum thymidine kinase level for Ig-V mutational status in B-CLL / C. Magnac, R. Porcher, F. Davi [et al.] // Leukemia. – 2003. – Vol. 17, №1. – P. 133-137.

109. Potential role of serum level of soluble CD44 and IFN- in B-cell chronic lymphocytic leukemia / N. Samy, M.D. Abd El-Maksoud, T.E. Mousa [et al.] // Med. Oncol. – 2011. – Suppl. 1. – P. 471-475.

110. Prognosis of Binet stage A chronic lymphocytic leukemia patients: the strength of routine parameters / R. Letestu, V. Levy, V. Eclache [et al.] // Blood. – 2010.

– Vol. 116, №22. – P. 4588-4590.

111. Prognosis of chronic lymphocytic leukemia: focus on recent biomarkers / L. Veronese, A. Tchirikov, L. Gouas [et al.] // Ann. Biol. Clin. (Paris). – 2008. – Vol. 66, № 4. – P. 371-377.

112. Prognostic factors identified three risk groups in the LRF CLL4 trial, independent of treatment allocation / D. Oscier, R. Wade, Z. Davis [et al.] // Haematologica. – 2010. – Vol. 95, №10. – P. 1705-1712.

113. Prognostic importance of T and NK-cells in a consecutive series of newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukaemia / S. Palmer, C.A. Hanson, C.S. Zent [et al.] // Br. J. Haematol. – 2008. – Vol. 141, №5. – P. 607-614.

114. Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia / W.G. Wierda, S. O’Brien, X. Wang [et al.] // Blood. – 2007. – Vol. 107, №11. – P. 4679-4685.

115. Prognosis of induction chemotherapy results to thymidine kinase content in blood serum at diagnosis in the patients with acute myeloid leukemia / N. Goryainova, N. Tretyak, O. Kyselova, O. Mironova // Annals of Hematology.

– 2006. – Vol. 85, №1. – P. 22-23.

116. Prognostic significance of CD8 and CD4 T cells in chronic lymphocytic leukemia / A.P. Gonzalez-Rodriguez, J. Contesti, L. Huergo-Zapico [et al.] // Leuk. Lymphoma. – 2010. – Vol. 51, №10. – P. 1829-1836.

117. Prognostic significance of new biological markers in chronic lymphocytic leukaemia / D. Lekovic, B. Mihaljevic, N. Kraguljac-Kurtovic [et al.] // Srp. Arh.

Celok. Lek. – 2011. Vol. 139, №11-12. – P. 753-758.

118. Prognostic value of plasma interleukin-6 levels in patients with chronic lymphocytic leukemia / R. Lai, S. O'Brien, T. Maushouri [et al.] // Cancer. – 2002. – Vol. 95, №5. – P. 1071-1075.

119. Prospective study of clinical and biological prognostic factors at diagnosis in patients with early stage B-cell chronic lymphocytic leukemia / A.C. Oliveira, E. De la Banda, E. Domingo-Domenech [et al.] // Leuk. Lymphoma. – 2011. – Vol. 52, № 3. – P. 429-435.

120. Prospective validation of a risk score based on biological markers for predicting progression free survival in Binet stage A chronic lymphocytic leukemia patients: Results of the multicenter O-CLL1-GISL study / M. Gentile, G. Cutrona, L. Mosca [et al.] // Am. J. Hematol. – 2014. – Vol. 89, №7. – P. 743Ravandi, F. Immune defects in patients with chronic lymphocytic leukemia / F. Ravandi, S. O’Brien // Cancer Immunology, Immunotherapy. – 2006. – Vol.

55, №2. – P. 197-209.

122. Regulatory T-cells in B-cell chronic lymphocytic leukemia: their role in disease progression and autoimmune cytopenias / D.P. Lad, S. Varma, N. Varma [et al.] // Leuk. Lymphoma. – 2013. – Vol. 54, №5. – P. 1012-1019.

123. Regulatory T-cells in chronic lymphocytic leukemia: actor or innocent bystander? / G. D’Arena, V. Simeon, F. D’Auria [et al.] // Am. J. Blood. Res. – 2013. – Vol. 3, №1. – P. 52-57.

124. Regulatory T-cells in chronic lymphocytic leukemia: implication for immunotherapeutic interventions / F. Jadidi-Niaragh, G. Ghalamfarsa, M. Yousefi [et al.] // Tumour Biol. – 2013. – Vol. 34, №4. – P. 2031-2039.

125. Regulatory T-cell number is increased in chronic lymphocytic leukemia patients and correlates with progressive disease / G. D'Arena, L. Laurenti, M.M.

Minervini [et al.] // Leuk Res. – 2011. – Vol. 35, №3. – P. 363-368.

126. Regulatory T cells predict the time to initial treatment in early stage chronic lymphocytic leukemia / L. Weiss, T. Melchardt, A. Egle [et al.] // Cancer. – 2011. – Vol. 117, №10. – P. 2163-2169.

127. Relative value of ZAP-70, CD38, and immunoglobulin mutation status in predicting aggressive disease in chronic lymphocytic leukemia / L.Z. Rassenti, S. Jain, M.J. Keating [et al.] // Blood. – 2008. – Vol. 112, №5. – P. 1923-1930.

128. Riches, J.C. T-cell function in chronic lymphocytic leukaemia / J.C. Riches, A.G. Ramsay, J.G. Gribben // Semin. Cancer Biol. – 2010. – Vol. 20. – P. 431Rivkina, A. Identifying the stage of new CLL patients using TK, ZAP-70, CD38 levels / A. Rivkina, G. Vitols, M. Murovska, S. Lejniece // Exp. Oncol. – 2011. – Vol. 33, №2. – P. 99-103.

130. Role of TNF-alpha as a survival prognostic marker in chronic lymphocytic leukemia patients / M.K. Singer, M. Assem, A.B. Abdel Ghaffar [et al.] // Egypt.

J. Immunol. – 2011. – Vol. 18, №1. – P. 51-60.

131. Rossi, D. Molecular genetics of high-risk chronic lymphocytic leukemia / D. Rossi, G. Gaidano // Expert Rev. Hematol. – 2012. – Vol. 5, №6. – P. 593Sagatys, E.M. Clinical and laboratory prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia / E.M. Sagatys, L. Zhang //Cancer Control. – 2012. – Vol.

19, №1. – P. 18-25.

133. Seiler, T. Risk stratification in chronic lymphocytic leukemia / T. Seiler, H. Dhner, S. Stilgenbauer // Semin. Oncol. – 2006. – Vol. 33, №2. – P. 186Serum detection of thymidine kinase 1 as a means of early detection of lung cancer / M.M. Alegre, D.T. Bennett, J.A. Yu [et al.] // Anticancer Res. – 2014. – Vol. 34, №5. – P. 2145-2151.

135. Serum thymidine kinase 1 concentration as a prognostic factor of chemotherapy-treated non-Hodgkin's lymphoma patients / Z.L. Pan, X.Y. Ji, Y.M. Shi [et al.] // J. Cancer Res. Clin. Oncol. – 2010. – Vol. 136, №8. – P.

1193-1199.

136. Serum thymidine kinase 1 concentration in Chinese patients with chronic lymphocytic leukemia and its correlation with other prognostic factors / W. Xu, X. Cao, K.R. Miao [et al.] // Int. J. Hematol. – 2009. – Vol. 90, № 2. – P. 205Serum thymidine kinase 1 correlates to clinical stages and clinical reactions and monitors the outcome of therapy of 1,247 cancer patients in routine clinical settings / Y. Chen, M. Ying, Y. Chen [et al.] // Int. J. Clin. Oncol. – 2010. – Vol.

15, № 4. – P. 359-368.

138. Serum TK levels in CLL identify Binet stage A patients within biologically defined prognostic subgroups most likely to undergo disease progression / C. Matthews, M.A. Catherwood, T.C. Morris [et al.] // Eur. J. Haematol. – 2006.

– Vol. 77, №4. – P. 309-317.

139. Serum tumor necrosis factor- and interleukin-10 levels as markers to predict outcome of patients with chronic lymphocytic leukemia in different risk groups defined by the IGHV mutation status / E. Lech-Maranda, O. GrzybowskaIzydorczyk, K. Wyka [et al.] // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). – 2012. – Vol. 60, №6. – P. 477-486.

140. Smolewski, P. New insights into biology, prognostic factors, and current therapeutic strategies in chronic lymphocytic leukemia / P. Smolewski, M. Witkowska, A. Korycka-Woowiec // ISRN Oncol. – 2013. – Vol. 2013. – P.

1-7.

141. Terstappen, L.W. Cytotoxic lymphocytes in B-cell chronic lymphocytic leukemia. A flow cytometric study of peripheral blood, lymph nodes and bone marrow / L.W. Terstappen, B.G. de Grooth, I. Segers-Nolten, J. Greve // Blut. – 1990. – Vol. 60, №2. – P. 81-87.

142. The clinical significance of ZAP-70 and CD38 expression in B-cell chronic lymphocytic leukaemia / I. Hus, M. Podhorecka, A. Bojarska-Junak [et al.] // Ann Oncol. – 2006. – Vol. 17, №4. – P. 683-690.

143. The percentage of regulatory T cells in peripheral blood of chronic lymphocytic leukemia patients and the correlations with clinical prognosis / P. Xie, N. Pang, X. Guo [et al.] // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. – 2013. – Vol. 29, №12. – P. 1307-1311.

144. The role of prognostic factors in assessing 'high-risk' subgroups of patients with chronic lymphocytic leukemia / N.E. Kay, S.M. O'Brien, A.R. Pettitt, S. Stilgenbauer // Leukemia. – 2007. – Vol. 21, №9. – P.1885-1891.

145. The study of different chromosomal aberrations, CD38 and ZAP-70 in chronic lymphocytic leukemia patients / A.H. Hassab, M.M. Elbordiny, A.H. Elghandour [et al.] // Egypt. J. Immunol. – 2011. – Vol. 18, №2. – 77-93.

146. The utility of two prognostic models for predicting time to first treatment in early chronic lymphocytic leukemia patients: results of a comparative analysis / S. Molica, D. Giannarelli, M. Gentile [et al.] // Leuk Res. – 2013. – Vol. 37, №8.

– P. 943-947.

147. Thymidine kinase and cancer monitoring / S. Aufderklamm, T. Todenhfer, G. Gakis [et al.] // Cancer Lett. – 2012. – Vol. 316, №1. – P. 6-10.

148. Thymidine kinase 1 as a diagnostic tumor marker is of moderate value in cancer patients: A meta-analysis / Y. Xiang, H. Zeng, X. Liu [et al.] // Biomed.

Rep. – 2013. – Vol. 1, №4. – Р. 629-637.

149. Thymidine kinase 1 is a potential marker for prognosis and monitoring the response to treatment of patients with breast, lung, and esophageal cancer and non-Hodgkin's lymphoma / E. He, X.H. Xu, H. Guan [et al.] // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. – 2010. – Vol. 29, №4-6. – P. 352-358.

150. Validation of a new prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia / T.D. Shanafelt, G. Jenkins, T.G. Call [et al.] // Cancer. – 2009. – Vol.

115, №2. – P. 363-372.

151. Van Bockstaele, F. Prognostic markers in chronic lymphocytic leukemia: a comprehensive review / F. Van Bockstaele, B. Verhasselt, J. Philippe // Blood Rev. – 2009. – Vol. 23, №1. – P. 25-47.

152. Von Euler, H. Comparative aspects of the proliferation marker thymidine kinase 1 in human and canine tumour diseases / H. von Euler, S. Eriksson // Vet.

Comp. Oncol. – 2011. – Vol. 9, №1. – P. 1-15.

153. White blood cell count at diagnosis and immunoglobulin variable region gene mutations are independent predictors of treatment-free survival in young patients with stage A chronic lymphocytic leukemia / I. Del Giudice, F.R. Mauro, M.S. De Propris [et al.] // Haematologica. – 2009. – Vol. 96, №4. – P. 626-630.

154. Young, J.A. Epidemiology and management of infectious complications of contemporary management of chronic leukemias / J.A. Young // Infect. Disord.

Drug Targets. – 2011. – Vol. 11, №1. – P. 3-10.



Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 ||

Похожие работы:

«Ковалев Сергей Юрьевич ПРОИСХОЖДЕНИЕ, РАСПРОСТРАНЕНИЕ И ЭВОЛЮЦИЯ ВИРУСА КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук 03.02.02 – вирусология ЕКАТЕРИНБУРГ 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ И ОПРЕДЕЛЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...»

«Смешливая Наталья Владимировна ЭКОЛОГО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ СИГОВЫХ РЫБ ОБЬ-ИРТЫШСКОГО БАССЕЙНА 03.02.06 Ихтиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент Семенченко С.М. Тюмень – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«» Ткаченко Лия Викторовна Морфо – функциональная характеристика лимфатической системы легких и их регионарных лимфатических узлов кроликов в норме и эксперименте 06.02.01 – диагностика болезней и терапия животных, онкология, патология и морфология животных Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук...»

«ПОЕДИНОК НАТАЛЬЯ ЛЕОНИДОВНА УДК 602.3:582.282/284:57.086.83]:[681.7.069.24+577.34 БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИНТЕНСИФИКАЦИИ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ СЪЕДОБНЫХ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ МАКРОМИЦЕТОВ С ПОМОЩЬЮ СВЕТА НИЗКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ 03.00.20 – биотехнология Диссертация на соискание научной степени доктора биологических наук Научный консультант Дудка Ирина...»

«Кузнецова Татьяна Сергеевна ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕФРАКЦИОННОГО РЕГРЕССА ПОСЛЕ ЭКСИМЕР-ЛАЗЕРНОЙ КОРРЕКЦИИ БЛИЗОРУКОСТИ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ПРИ МЕХАНИЧЕСКОЙ И ФЕМТОЛАЗЕРНОЙ ТЕХНОЛОГИЯХ ФОРМИРОВАНИЯ ЛОСКУТА РОГОВИЦЫ 14.01.07 – глазные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Шатских Оксана Алексеевна МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТИМУСА В УСЛОВИЯХ ПОСТУПЛЕНИЯ МЕЛАТОНИНА Специальность 03.03.04. – клеточная биология, цитология, гистология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Сергеева В. Е. Чебоксары...»

«Гуськов Валентин Юрьевич МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ БУРОГО МЕДВЕДЯ URSUS ARCTOS LINNAEUS, 1758 ДАЛЬНЕГО ВОСТОКА РОССИИ 03.02.04 – зоология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель доктор биологических наук, с.н.с. А.П. Крюков Владивосток – 2015 Оглавление Введение Глава 1. Обзор...»

«АУЖАНОВА АСАРГУЛЬ ДЮСЕМБАЕВНА ОЦЕНКА ДЕЙСТВИЯ АБИОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ И БИОПРЕПАРАТА РИЗОАГРИН НА МИКРОБИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ПОЧВЫ, АДАПТИВНОСТЬ И ПРОДУКТИВНОСТЬ ЯРОВОЙ МЯГКОЙ ПШЕНИЦЫ 03.02.08 – Экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«ПОПОВ ВИКТОР СЕРГЕЕВИЧ НАУЧНОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ СРЕДСТВ И СПОСОБОВ ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ У СВИНЕЙ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор ветеринарных наук,...»

«ОВСЯННИКОВ Алексей Юрьевич СЕЗОННАЯ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ ФОТОСИНТЕТИЧЕСКОГО АППАРАТА ХВОИ PICEA PUNGENS ENGL. И P. OBOVATA LEDEB. НА ТЕРРИТОРИИ БОТАНИЧЕСКОГО САДА УРО РАН (Г. ЕКАТЕРИНБУРГ) 03.02.08 «Экология (в биологии)» диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук...»

«СЕРГЕЕВА ЛЮДМИЛА ВАСИЛЬЕВНА ПРИМЕНЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАКВАСОК ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЯСНОГО СЫРЬЯ И УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА ПОЛУЧАЕМОЙ ПРОДУКЦИИ Специальность 03.01.06 – биотехнология ( в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Доктор биологических наук, профессор Кадималиев Д.А. САРАНСК 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.....»

«Злепкин Дмитрий Александрович Теоретическое и практическое обоснование повышения продуктивности свиней и птицы за счет улучшения биологической полноценности кормления 06.02.10 – частная зоотехния, технология производства продуктов животноводства ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЁНОЙ СТЕПЕНИ ДОКТОРА БИОЛОГИЧЕСКИХ НАУК Научный...»

«Куяров Артём Александрович РОЛЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ И ЛИЗОЦИМА В ВЫБОРЕ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ШТАММОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У СТУДЕНЧЕСКОЙ МОЛОДЕЖИ СЕВЕРА 03.02.03 – микробиология 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание учёной степени кандидата...»

«Савельева Наталья Николаевна Генетический потенциал исходных форм яблони для создания устойчивых к парше и интенсивных колонновидных сортов 06.01.05. – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Мичуринск-наукоград РФ, 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«Берко Татьяна Владимировна ПРОДУКТИВНОСТЬ И ВОСПРОИЗВОДИТЕЛЬНЫЕ КАЧЕСТВА ПТИЦЫ РОДИТЕЛЬСКОГО СТАДА КРОССА «ХАЙСЕКС КОРИЧНЕВЫЙ» ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ В КОРМЛЕНИИ ТЫКВЕННОГО ЖМЫХА, ОБОГАЩЕННОГО БИОДОСТУПНОЙ ФОРМОЙ ЙОДА 06.02.10 – частная зоотехния, технология производства продуктов животноводства ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный...»

«СЫРКАШЕВА Анастасия Григорьевна СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПОВЫШЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОГРАММ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ПАЦИЕНТОК С ДИСМОРФИЗМАМИ ООЦИТОВ 14.01.01акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор...»

«РОМАНЕНКО НИКОЛАЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ АНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ: ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА, МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ 14.01.21. – гематология и переливание крови Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант – доктор медицинских наук, профессор...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.