WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 | 2 || 4 |

«Зотина Екатерина Николаевна КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА В АСИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФАЗЕ 14.01.21 – гематология и переливание крови ...»

-- [ Страница 3 ] --

4.4 Содержание минорных субпопуляций лимфоцитов В процессе работы было проведено углубленное изучение минорных субпопуляций лимфоцитов: CD25+, CD95+, HLA-DR+-клеток. Изучение минорных субпопуляций лимфоцитов представляется перспективным, так как данный подход позволяет более точно охарактеризовать степень участия тех или иных фракций лимфоцитов в элиминации опухолевого клона.

Установлено, что у больных аХЛЛ наблюдались значимые изменения в содержании минорных субпопуляций лимфоцитов. Так, у обследованных было обнаружено более высокое относительное содержание клеток, экспрессирующих маркеры активации CD25+ и HLA-DR+, по сравнению с показателями референсной группы.

Так, медиана CD25+-лимфоцитов была выше в 1,3 раза, а медиана HLA-DR+-лимфоцитов – в 1,4 раза в сравнении со здоровыми лицами (р=0,017 и р=0,021, соответственно). Следует также отметить, что при индивидуальном анализе показателей увеличение относительного количества CD25+и HLA-DR+клеток отмечалось у большинства больных (78% и 83%, соответственно). Результаты представлены в таблице 11.

Таблица 11 – Содержание минорных субпопуляций лимфоцитов у больных аХЛЛ, Me (Q1-Q3) Больные аХЛЛ Здоровые лица Показатели р (n=129) (n=50) CD25+, % 25,4 (18,9-28,9) 19,4 (14,2-23,7) 0,017 HLA-DR+,% 15,6 (12,3-18,1) 11,5 (9,0-15,0) 0,021 CD95+, % 26,1 (19,8-28,4) 18,8 (15,4-23,5) 0,05 При проведении корреляционного анализа между процентным содержанием активированных CD25+ и HLA-DR+-лимфоцитов с одной стороны, и количеством CD3+- и CD19+-лимфоцитов с другой, была выявлена прямая корреляционная связь между количеством HLA-DR+ и CD19+-клеток (rs=0,761; p0,001), а также между содержанием CD25+- и CD19+-лимфоцитов (rs=0,634; p0,001).

Известно, что антиген CD25 представляет собой рецептор к ИЛ-2 и является маркером ранней активации лимфоцитов, а HLA-DR относится к поздним активационным маркерам. Следовательно, повышенное процентное содержание CD25+ и HLA-DR+ лимфоцитов в периферической крови больных аХЛЛ, а также наличие прямой корреляционной связи между количеством CD25+, HLA-DR+клеток и CD19+-лимфоцитами косвенно могут указывать на возникновение опухолевого клона В-лимфоцитов.

В настоящее время опухолевый процесс рассматривается как потеря организмом контроля над клеточной пролиферацией, что приводит к неконтролируемому злокачественному росту. Среди факторов, оказывающих непосредственное влияние на данный процесс, можно особо отметить уровень экспрессии белка CD95, который является рецептором для Fas-лиганда.

Связывание Fas-лиганда со своим рецептором активирует каскадный путь апоптоза [121]. По результатам анализа экспрессии CD95+ было выявлено, что у больных аХЛЛ уровень относительного показателя проапоптотического маркера достоверно не отличался от такового в референсной группе (р0,05) (таблица 10).

Однако у 27% пациентов обнаружено повышение в 1,2-1,6 раза процентного содержания CD95+-лимфоцитов по сравнению со здоровыми донорами, что свидетельствовало о более высокой готовности клеток к апоптозу.

Таким образом, наиболее типичными изменениями в иммунном ответе у CD3+больных аХЛЛ оказались: снижение относительного содержания лимфоцитов и их основных иммунорегуляторных фракций (Т-хелперов, ЦТЛ), снижение процентного и абсолютного количества NK- и NKT-клеток, повышение абсолютного содержания всех субпопуляций Т-лимфоцитов, а также относительного и абсолютного количества CD19+-клеток, уменьшение активности показателей фагоцитарного звена иммунитета, повышение экспрессии активационных маркеров CD25+и HLA-DR+. Уровни CD95+-клеток, концентрации сывороточных иммуноглобулинов основных классов и ЦИК у большинства больных аХЛЛ не претерпевали выраженных изменений.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных аХЛЛ наблюдалось формирование вторичной иммунной недостаточности со снижением функциональных возможностей иммунной системы, что может способствовать развитию инфекционных осложнений и прогрессированию опухолевого процесса у данной категории пациентов.

4.5 Состояние иммунитета в зависимости от варианта течения хронического лимфолейкоза По данным литературы, прогрессирование опухолевого процесса при ХЛЛ приводит к более выраженному угнетению показателей иммунной системы [10, 31, 128]. Однако практически отсутствуют работы, посвященные оценке иммунного статуса у больных с различными вариантами течения ХЛЛ на ранней стадии. Представляло интерес изучить иммунный статус у 129 больных аХЛЛ в

–  –  –

числа зрелых Т-лимфоцитов (р=0,025), в 1,3 раза Т-хелперов (р0,001), в 1,2 раза ЦТЛ (р=0,036), в 1,2 раза величины соотношения CD4+/CD8+ (р=0,045), в 1,9 раза NK-клеток (р0,001), в 1,8 раза NKT-клеток (р0,001), а также в 1,4 раза CD95+лимфоцитов (р=0,016) по сравнению с больными, у которых зафиксировано индолентное течение ХЛЛ. Кроме того, при прогрессирующем течении ХЛЛ, наблюдалось достоверно повышение в 1,3 раза относительного количества CD19+лимфоцитов (р=0,027), в 1,4 раза CD25+-клеток (р=0,033) и в 1,2 раза HLA-DR+лимфоцитов (р=0,024) по сравнению с аналогичными показателями больных с индолентным течением ХЛЛ.

Не менее интересные данные были получены при анализе абсолютного количества субпопуляций лимфоцитов. Так, уровень абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов (р=0,033), Т-хелперов (р=0,007) и ЦТЛ (р=0,016), а также В-лимфоцитов (р0,001) у больных с прогрессирующим течением ХЛЛ был в 1,9раза выше, чем у пациентов с индолентным течением заболевания. В то же время выявлено уменьшение в 1,9 раза абсолютного содержания NK- (р=0,012) и NKT-клеток (р=0,031) в периферической крови у больных с прогрессирующим течением ХЛЛ по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с индолентным течением заболевания.

Полученные результаты согласуются с данными ряда авторов, которые показали, что при ХЛЛ наблюдается различная степень снижения процентного и абсолютного содержания зрелых Т-лимфоцитов и их иммунорегуляторных фракций [128]. Повышение содержания Т-хелперов и ЦТЛ при индолентном течении заболевания можно рассматривать как защитную реакцию организма в ответ на пролиферацию лейкозного клона, а при прогрессирующем течении заболевания эти показатели снижаются. Достоверное снижение относительного и абсолютного количества натуральных киллеров у больных с прогрессирующим течением ХЛЛ свидетельствует о более выраженном угнетении противовирусного и противоопухолевого иммунитета.

Таким образом, количественный состав субпопуляций лимфоцитов у больных аХЛЛ отражает особенности клинического течения заболевания. Так, прогрессирующее течение ХЛЛ характеризуется наличием большой опухолевой массы и резким снижением относительного количества зрелых Т-лимфоцитов, Тхелперов, ЦТЛ, NK- и NKT-клеток, CD95+-лимфоцитов и повышением количества В-лимфоцитов, CD25+- и HLA-DR+-клеток. В то же время для индолентного течения заболевания более свойственно менее выраженное снижение процентного содержания зрелых Т-лимфоцитов и их субпопуляций, NK- и NKT-клеток, и были менее выражены такие признаки заболевания, как абсолютный лимфоцитоз в периферической крови, спленомегалия и лимфаденопатия (таблица 13).

Таблица 13 – Клинико-гематологическая характеристика больных аХЛЛ в зависимости от варианта течения заболевания, Me (Q1-Q3) Вариант течения Показатели р индолентное прогрессирующее (n=80) (n=49) Лейкоциты, 109/л 17,6 (15,3-21,4) 24,8 (19,4-28,7) 0,023 Лимфоциты, % 66,0 (61,0-72,0) 74,0 (70,0-79,0) 0,012 Лимфоциты, 109/л 10,4 (7,2-15,4) 16,9 (12,1-19,3) 0,031 Лимфаденопатия 34 (42,5%) 36 (73,4%) 0,001 Спленомегалия 1 (1,3%) 5 (10,2%) 0,001 Из приведенных в таблице 13 данных видно, что абсолютное содержание лейкоцитов в крови больных с прогрессирующим течением ХЛЛ превышало в 1,4 раза такой же показатель у пациентов с индолентным течением заболевания (р=0,023). Наряду с этим, при прогрессирующем варианте наблюдалось более высокое относительное (р=0,012) и абсолютное содержание лимфоцитов в периферической крови (р=0,031). Лимфаденопатия и спленомегалия также достоверно чаще встречались у больных с прогрессирующим течением опухолевого процесса (р0,001).

Обнаруженные различия дают основание полагать, что при индолентном течении аХЛЛ наблюдается более значимая реакция со стороны иммунитета, в то же время при прогрессирующем течении заболевания развивается ареактивность иммунной системы, следствием чего являются различные колебания количественных характеристик субпопуляций лимфоцитов в периферической крови у данных групп пациентов.

Исследование содержания сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgA и IgM показало, что у пациентов с прогрессирующим течением аХЛЛ уровни иммуноглобулинов значимо ниже, чем таковые у больных с индолентным вариантом заболевания (р=0,014, р0,001, р0,001, соответственно). Дисбаланс содержания иммуноглобулинов у больных с прогрессирующим течением ХЛЛ отражает функциональную недостаточность гуморального иммунитета, индуцированную развитием опухолевого процесса. Следует отметить, что концентрация иммуноглобулинов всех классов в сыворотке крови у пациентов с индолентным течением заболевания находилась в пределах референсного интервала (р0,05) (рисунок 11).

14,0 12,5 12,0 10,7 10,0 8,9

–  –  –

Рисунок 11 – Содержание сывороточных иммуноглобулинов у больных аХЛЛ в зависимости от варианта течения заболевания Одновременно со снижением уровня сывороточных иммуноглобулинов при прогрессирующем течении ХЛЛ наблюдалось значимое повышение содержания ЦИК в сыворотке крови по сравнению с аналогичным показателем при индолентном варианте опухолевого процесса. Так, в первой группе больных медиана концентрации ЦИК составила 0,214 ед. (0,197-0,237 ед.), тогда как во второй группе пациентов она равнялась 0,176 ед. (0,134-0,181 ед.) (р=0,002).

–  –  –

Как видно из таблицы 15, у больных аХЛЛ развитию инфекции способствовало снижение относительного количества зрелых Т-лимфоцитов.

Процентное содержание CD3+-клеток в данной группе пациентов существенно отличалось не только от референсных значений (10,3% и 78,5%; р0,001), но оно было значимо ниже, чем у пациентов без инфекционных осложнений (10,3% и 19,7%, р=0,021). Наряду с этим, для больных с инфекциями было характерно снижение процентного содержания Т-хелперов и ЦТЛ. При этом, отмечалось более выраженное снижение Т-хелперов (6,8% против 39,5% у здоровых лиц, р0,001 и 6,8% против 11,1% в группе без инфекций, р=0,013) и, как следствие, уменьшение величины CD4+/CD8+ (1,4 против 1,8 в референсной группе, р0,001 и 1,4 против 1,7 в группе без инфекций, р=0,017). Кроме того, развитию инфекционных осложнений у больных аХЛЛ способствовало достоверное снижение относительного количества NK- и NKT-клеток (р0,001), уменьшение концентрации IgG (7,6 г/л против 12,5 г/л у здоровых лиц, р=0,027) и IgM (0,5 г/л против 2,1 г/л у здоровых лиц, р0,001).

Следует отметить, что в обеих группах больных показатели фагоцитоза были ниже нормы. Развитие инфекционных осложнений ассоциировалось с более выраженным угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов (34% и 72,0% у здоровых лиц, р0,001 и 50% в группе без инфекций, р=0,017). Одновременно зарегистрировано снижение ФИ (6,4 и 9,3 у здоровых лиц, р=0,033 и 8,2 в группе без инфекций, р=0,039) (рисунок 12).

–  –  –

Рисунок 12 – Изменения иммунологических показателей, предрасполагающие к возникновению инфекционных осложнений у больных аХЛЛ (в % от нормы) Следовательно, риск возникновения инфекционных осложнений у больных аХЛЛ ассоциируется с нарушениями факторов клеточного, гуморального звеньев иммунного ответа, а также показателей естественной резистентности. Анализ изменений иммунного ответа у больных аХЛЛ может быть полезен не только для оценки прогрессирования опухолевого процесса, но и для прогнозирования развития инфекционных осложнений с целью их возможного предотвращения.

4.7 Соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ» как фактор прогноза течения хронического лимфолейкоза По уровню NK-клеток можно судить о состоянии противоопухолевого иммунитета, что было подтверждено и нашими собственными данными. Однако при изучении показателей выживаемости больных ХЛЛ мы не обнаружили статистически значимой связи между количеством NK-клеток и ОВ, а также выживаемостью, свободной от лечения. Поэтому число NK-клеток при ХЛЛ не может использоваться в качестве абсолютного признака прогрессии опухолевого процесса. В то же время до сих пор не изучалось прогностическое значение взаимодействия клона злокачественных В-лимфоцитов и иммунного компонента, представленного NK-клетками, которое может отражать клиническое течение болезни. В связи с этим на следующем этапе работы было изучено прогностическое значение соотношения абсолютного числа NK-клеток к абсолютному числу клеток опухолевого клона в периферической крови у больных аХЛЛ.

Результаты исследования показали, что соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ» у больных аХЛЛ равнялось 0,07 (0,04-0,08). Так как соотношение «NKклетки/клетки ХЛЛ» колебалась в значительных пределах: от высоких до очень низких значений, то было изучено изменение данного показателя в зависимости от варианта течения заболевания. Установлено, что у пациентов с прогрессирующим течением ХЛЛ (n=80) соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ»

было почти в 2 раза ниже, чем у больных с индолентным течением болезни (n=49). Так, при прогрессирующем течении соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ» составило 0,05 (0,03-0,06), тогда как при индолентном течении – 0,09 (0,07р=0,007). Следовательно, у пациентов с индолентным течением ХЛЛ наблюдалась более эффективная реализация противоопухолевого иммунного ответа по сравнению с больными с прогрессирующим течением, что, вероятнее всего, способствовало сдерживанию распространения опухолевого клона Влимфоцитов. Таким образом, соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ» отражает особенности клинического течения заболевания.

Были обнаружены существенные различия в продолжительности ОВ и выживаемости, свободной от лечения, у больных аХЛЛ в зависимости от соотношения «NK-клетки/клетки ХЛЛ». В качестве порогового значения мы использовали величину, равную медиане соотношения «NK-клетки/клетки ХЛЛ»

– 0,07. При сравнении кривых выживаемости, свободной от лечения, установлено, что у пациентов, имеющих соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ» 0,07, необходимость в назначении химиотерапии возникала в среднем через 47 мес, в то же время как у больных с величиной соотношения 0,07 медиана выживаемости, свободной от лечения, равнялась всего лишь 12 мес (р0,001) (рисунок 13).

Выживаемость, свободная от лечения (Каплан-Мейер) Заверш. Цензурир.

1,0 0,9

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

–  –  –

Группа 1 – «NK-клетки/клетки ХЛЛ» 0,07, группа 2 – «NK-клетки/клетки ХЛЛ» 0,07 Рисунок 13 – Выживаемость, свободная от лечения, больных аХЛЛ в зависимости от соотношения «NK-клетки/клетки ХЛЛ»

У пациентов с соотношением «NK-клетки/клетки ХЛЛ» 0,07 медиана ОВ не была достигнута за период наблюдения, тогда как у больных с соотношением 0,07 она составила 67 мес (р=0,014) (рисунок 14). Следовательно, соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ» можно использовать в качестве дополнительного фактора прогноза выживаемости, свободной от лечения, и ОВ больных аХЛЛ.

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3

–  –  –

Группа 1 – «NK-клетки/клетки ХЛЛ» 0,07, группа 2 – «NK-клетки/клетки ХЛЛ» 0,07 Рисунок 14 – Общая выживаемость больных аХЛЛ в зависимости от соотношения «NK-клетки/клетки ХЛЛ»

Таким образом, у больных аХЛЛ наблюдалось изменение соотношения «NK-клетки/клетки ХЛЛ». У пациентов с прогрессирующим и индолентным вариантами течения заболевания установлены достоверные различия. Так, наиболее низкие показатели соотношения «NK-клетки/клетки ХЛЛ» характерно для прогрессирующего варианта ХЛЛ, при котором соотношение «NKклетки/клетки ХЛЛ» 0,07 является предиктором более короткой выживаемости, свободной от лечения, и ОВ по сравнению с индолентным вариантом ХЛЛ.

4.8 Нарушения цитокинового статуса у больных хроническим лимфолейкозом в асимптоматической фазе и их роль в прогнозе течения заболевания Важную роль в патогенезе ХЛЛ играет межклеточное взаимодействие в лимфоидной ткани, в процессе которого определенное место отводится цитокинам [16, 30]. Многообразие изменений клинических и лабораторных показателей, обнаруживаемых при ХЛЛ, может определяться дисбалансом цитокинов [14]. Однако характер и механизмы изменения цитокинового статуса

–  –  –

наличия на их поверхности рецепторов к ИЛ-1, и, таким образом, опухолевый рост оказывает влияние на уровень этого цитокина в периферической крови [114].

Наряду с этим значительно была снижена и концентрация в сыворотке крови другого провоспалительного цитокина ИЛ-2, который был ниже уровня контроля в 2,7 раза (р0,001). Известно, что ИЛ-2 продуцируется Т-хелперами 1 типа (Th1) и некоторыми цитотоксическими Т-лимфоцитами. Основное его действие связано с увеличением пролиферации Т-хелперов и ЦТЛ, а также с увеличением пролиферации и цитотоксичности NK-клеток [128]. Кроме того, ИЛпри взаимодействии с В-лимфоцитами приводит к усилению продукции антител, стимулирует секрецию ИЛ-1 и активирует Т-лимфоциты, цитотоксические для опухолевых клеток. Следовательно, снижение концентрации ИЛ-1 и ИЛ-2 в крови указывает на недостаточность клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа.

Одновременно со снижением образования провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-2 у больных с аХЛЛ отмечалась гиперпродукция противоспалительного цитокина – ИЛ-10, его уровень в сыворотке крови превышал в 2,4 раза таковой у здоровых лиц (р0,001). Исследования колебаний уровня ИЛ-10, по данным литературы, показали, что этот цитокин блокирует выработку многочисленных провоспалительных цитокинов и является регулятором клеточного иммунного ответа [146]. С другой стороны, ИЛ-10 обладает иммуносупрессивным действием, подавляет апоптоз опухолевых клеток [86, 106]. Было продемонстрировано, что при В-клеточных неходжкинских лимфомах повышение продукции ИЛ-10 является неблагоприятным прогностическим фактором [14].

Концентрация другого противоспалительного цитокина ИЛ-4 в 1,9 раза превышала соответствующий показатель референсной группы (р=0,023).

Основными продуцентами ИЛ-4 являются Т-хелперы 2 типа (Th2), уровень которых в крови, по данным литературы, значительно возрастает при ХЛЛ [30].

Кроме того, ИЛ-4 может вырабатываться активированными тучными клетками, базофилами и некоторыми другими клетками. Одним из главных биологических свойств ИЛ-4 является его способность активировать функциональную активность и пролиферацию В-лимфоцитов и подавлять спонтанный апоптоз в культуре лимфоцитов больных ХЛЛ. Известна также способность ИЛ-4 усиливать противоопухолевую активность макрофагов. В то же время у больных ХЛЛ обнаружена повышенная восприимчивость опухолевых лимфоцитов к антиапоптотическому действию ИЛ-4 [11].

Следует отметить, что медиана содержания антагониста ИЛ-4, провоспалительного цитокина ИФН-, продуцируемого Th1- и NK-клетками, была ниже в 1,4 раза соответствующего значения референсного интервала, однако, эта разница была статистически недостоверной, что, вероятнее всего, обусловлено большими колебаниями индивидуальных показателей этого цитокина у больных ХЛЛ (от 0,0 до 13,3 пг/мл) (р0,05).

Одновременно с увеличением содержания ИЛ-10 и ИЛ-4 в сыворотке крови у больных ХЛЛ было отмечено повышение в 1,6 раза уровня ФНО- по сравнению с концентрацией того же цитокина у здоровых лиц (р=0,038).

Известно, что ФНО- вырабатывается Тh1-клетками. По данным литературы, ФНО- обладает не только антионкогенным действием, но и стимулирует синтез ростовых факторов и пролиферацию опухолевых клеток [104, 106].

Установлено, что концентрация провоспалительного цитокина ИЛ-6 в 1,7 раза превышала аналогичный показатель референсного интервала (р=0,031).

Касаясь значимости выявленного нами повышенного содержания ИЛ-6, следует отметить, что ИЛ-6 является медиатором взаимодействия Т- и В-лимфоцитов и усиливает пролиферацию активированных В-лимфоцитов и дальнейшую их активацию в плазматические клетки с повышением продукции антител. Наряду с этим, ИЛ-6 активирует пролиферацию Т-хелперов за счет увеличения продукции ИЛ-2, а также повышает функциональную активность цитотоксических Тлимфоцитов [89].

Как показали проведенные исследования, уровень ИЛ-8 в сыворотке крови больных аХЛЛ оказался в 1,5 раза выше, чем в референсной группе (р=0,019).

Таким образом, при оценке цитокинового профиля крови больных аХЛЛ установлен дисбаланс между двумя типами Т-хелперов иммунной системы: Th1 и Th2. Функция Th1-клеток подавлена, о чем свидетельствует снижение продукции ИФН- и ИЛ-2, а функциональная активность Th2-лимфоцитов повышена, о чем свидетельствует увеличение содержания в сыворотке крови ИЛ-4 и ИЛ-6.

Вышеописанные изменения дают основание предположить, что при аХЛЛ преобладает ответ, который недостаточно эффективен в Th2-иммунный противоинфекционной защите. Поэтому пациенты с аХЛЛ составляют группу риска по развитию инфекционных осложнений.

Корреляционный анализ выявил существование различий в характере взаимосвязей между уровнями цитокинов в сыворотке крови у больных аХЛЛ.

Так, установлена прямая ассоциация между содержанием ИЛ-2 и ИЛ-1 (rs=0,359;

р=0,027), ИЛ-2 и ИФН- (rs=0,346; р=0,028). Кроме того, содержание ИФНимело отрицательную связь с концентрацией ИЛ-1 (rs=0,442; р=0,019) и с ИЛ-10 (rs=-0,478; р=0,017). В то же время уровень ИЛ-8 прямо коррелировал с содержанием ФНО- в крови (rs=-0,471; р0,001).

Наряду с этим, обнаружено, что уровни продуцируемых цитокинов не зависели от половой принадлежности пациентов, но коррелировали с возрастом.

Так, установлена прямая корреляция уровня ИЛ-4 (rs=0,392; р=0,0215) и ФНОр=0,016) с возрастом, а сывороточная концентрация ИЛ-1 (rs=0,324;

отрицательно коррелировала с возрастом (rs=-0,451; р=0,013). Выявлена прямая корреляция между абсолютным числом лимфоцитов и уровнем ИЛ-6 (rs=0,428;

р=0,007), между относительным количеством CD95+ лимфоцитов, несущих основной маркер апоптоза, и концентрацией ФНО- (rs=0,347; р=0,014). В то же время абсолютное количество лимфоцитов в крови обратно коррелировало с уровнем ИФН- (rs=-0,649; р0,001). Отмечается появление корреляционных связей между содержанием ИФН- с показателями фагоцитарного индекса (rs=0,473; р=0,004) и фагоцитарной активностью нейтрофилов (rs=0,691; р0,001).

Клиническая картина ХЛЛ часто сопровождается биохимическими признаками активности опухолевого процесса. Одним из таких маркеров является

–  –  –

Более низкое содержание ИЛ-1 и ИЛ-2 у больных с прогрессирующим течением аХЛЛ, по мнению ряда авторов, объясняется тем, что малигнизированные клетки способны вырабатывать вещества, которые ингибируют, а в ряде случае даже полностью блокируют продукцию ИЛ-1 и ИЛПри индолентном течении заболевания прослеживается тенденция к повышению концентрации ИЛ-4. Зная стимулирующее влияние ИЛ-4 на апоптоз, в первую очередь, малигнизированных клеток, можно считать этот факт благоприятным, указывающим на восстановление противоопухолевого иммунного ответа.

По данным литературы, повышение содержания ИЛ-6 и ИЛ-8 в динамике опухолевого процесса может рассматриваться как неблагоприятный прогностический фактор [42, 89]. В данной работе выявлено повышение уровня вышеуказанных цитокинов у больных с прогрессирующим течением заболевания.

Увеличение концентрации ИЛ-10 при прогрессирующем течении аХЛЛ ассоциировалось со снижением количества Т-лимфоцитов, что указывает на наличие у таких больных дизрегуляторных нарушений в созревании и дифференцировке Т-лимфоцитов [82, 106].

В исследовании обнаружено увеличение сывороточной концентрации ФНОу больных с прогрессирующим течением аХЛЛ. Выявленные изменения согласуются с данными литературы, которые свидетельствуют о наличии у ФНОфункции паракринных и/или аутокринных ростовых факторов лимфоидных клеток. В этой связи высокий уровень данного цитокина вполне закономерен [82, 104, 106].

Таким образом, у больных с прогрессирующим течением аХЛЛ наблюдается повышение концентрации ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и ФНО- и снижение уровней ИЛ-1 и ИЛ-2, что свидетельствует о важной роли указанных цитокинов в механизмах аутокринной и паракринной стимуляции пролиферативных процессов опухолевого клона и изменении функциональной активности различных субпопуляций лимфоцитов.

Учитывая наличие корреляционных связей между уровнями цитокинов и некоторыми лабораторными показателями, а также зависимость концентрации цитокинов в сыворотке крови от варианта течения заболевания, можно использовать показатели вышеуказанных цитокинов в качестве дополнительных факторов прогноза течения аХЛЛ.

ГЛАВА 5 ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СЫВОРОТОЧНОЙ

ТИМИДИНКИНАЗЫ В АСИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФАЗЕ

ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА

–  –  –

свидетельствует о более агрессивном течении ХЛЛ у лиц мужского пола. В то же время содержание ТК не зависел от возраста пациентов.

Для установления биологической роли ТК при аХЛЛ была изучена связь между уровнем данного фермента в сыворотке крови у больных аХЛЛ и такими прогностическими факторами течения заболевания, как абсолютное число лимфоцитов в периферической крови, тип инфильтрации костного мозга лимфоидными элементами, лимфаденопатия и спленомегалия, которые отражают, в определенной степени, величину опухолевой массы, а также параметрами, характеризующими скорость опухолевого роста (время удвоения лимфоцитов, уровень ЛДГ в сыворотке крови).

При оценке концентрации ТК в зависимости от абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови проанализировано 2 группы пациентов. В качестве порогового значения был принят уровень, равный медиане абсолютного числа лимфоцитов в общей группе больных – 15,0109/л. У 101 (80,8%) пациента абсолютное число лимфоцитов не превышало 15,0109/л, у 24 (19,2%) больных аХЛЛ этот показатель был больше порогового значения. Установлено, что у пациентов, у которых абсолютное число лимфоцитов в крови было 15,0109/л, содержание изучаемого фермента в сыворотке крови равнялось 10,5 Ед/л, тогда как у больных с абсолютным числом лимфоцитов 15,0109/л средний уровень ТК был выше в 2,1 раза и составил 22,3 Ед/л (p0,001). Полученные данные представлены в таблице 22.

Таблица 22 – Содержание ТК в сыворотке крови у больных аХЛЛ в зависимости от абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови ТК, Ед/л Число лимфоцитов Среднее Пределы 95% ДИ р значение колебаний 15109/л (n=101) 8,2-12,7 2,2-24,1 10,5 0,001 15109/л (n=24) 16,6-27,5 8,8-32,4 22,3

–  –  –

элементами, наличие лимфаденопатии и спленомегалии, соматический статус по шкале ECOG. Известно, что данные параметры в разной степени определяют прогноз течения ХЛЛ. Поэтому выявленные ассоциативные связи между содержанием ТК в сыворотке крови и клинико-лабораторными показателями подтверждают прогностическое значение ТК при аХЛЛ.

–  –  –

Следовательно, уровень сывороточной ТК 10 Ед/л у больных аХЛЛ соотносится с индолентным течением заболевания без признаков прогрессирования опухолевого процесса. В то же время обнаружение уровня ТК 10 Ед/л является предвестником прогрессирования аХЛЛ.

5.3 Выживаемость больных хроническим лимфолейкозом в зависимости от содержания сывороточной тимидинкиназы в асимптоматической фазе заболевания В ходе данной работы были обнаружены существенные различия показателей выживаемости, свободной от лечения, и ОВ у пациентов с аХЛЛ в зависимости от содержания ТК в сыворотке крови. Больные были разделены на 2 группы. Первая группа включала 89 (71,2%) пациентов, у которых определялся нормальный уровень ТК или отмечалось повышение фермента не более чем в 2 раза от нормы ( 10 Ед/л). Во вторую группу вошли 36 (28,8%) больных, у которых активность сывороточной ТК была 10 Ед/л.

Обнаружено, что у пациентов, имеющих уровень ТК 10 Ед/л, необходимость в назначении химиотерапии возникала в среднем через 28 мес, тогда как у больных с содержанием изучаемого фермента 10 Ед/л медиана выживаемости, свободной от лечения, равнялась всего лишь 11 мес (р0,001) (рисунок 15).

Кривые ОВ больных аХЛЛ в зависимости от активности сывороточной ТК представлены на рисунке 16, из которого видно, что пациенты с аХЛЛ, имеющие уровень ТК 10 Ед/л, живут достоверно дольше, чем больные с содержанием ТК 10 Ед/л. Так, медиана ОВ в первой группе пациентов не достигнута за период наблюдения, тогда как во второй группе она равнялась 79 мес (р=0,014).

–  –  –

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5

–  –  –

Следовательно, группы больных аХЛЛ с различным содержанием ТК в сыворотке крови существенно отличались по клиническому течению и прогнозу.

Так, у пациентов, имеющих уровень ТК 10 Ед/л, наблюдалось индолентное течение ХЛЛ и благоприятный прогноз. Медиана выживаемости, свободной от лечения, у этих больных равнялась 27 мес, медиана ОВ не достигнута за период наблюдения. Тогда как у лиц с концентрацией ТК 10 Ед/л отмечалось прогрессирующее течение и неблагоприятный прогноз ХЛЛ. Показания для базисной терапии появились в среднем через 11 мес, медиана ОВ равнялась 79 мес. Таким образом, полученные данные позволяют рассматривать определение содержания сывороточной ТК в качестве фактора прогноза аХЛЛ в совокупности с другими показателями для увеличения его точности и надежности.

ГЛАВА 6 МНОГОФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ,

СВОБОДНОЙ ОТ ЛЕЧЕНИЯ, БОЛЬНЫХ С АСИМПТОМАТИЧЕСКИМ

ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ

В настоящее время для прогнозирования течения ХЛЛ используются различные критерии и системы [2, 21, 29, 101, 110, 145], большинство из которых были созданы в эру традиционной терапии, и их прогностическое значение на сегодняшний день в условиях применения новых программ лечения нуждается в пересмотре. Существующие стадирующие системы K. Rai и J. Binet [38, 55], к сожалению, не способны идентифицировать пациентов с медленно- и быстропрогрессирующим вариантами течения на ранней стадии болезни.

В связи с этим стратификация больных ХЛЛ в момент постановки диагноза в зависимости от факторов прогноза требует совершенствования, так как важно выделять группы высокого и низкого риска, что будет способствовать улучшению выбора адекватного современного лечения с целью повышения его клинической эффективности у каждого конкретного пациента. Учитывая вышесказанное, проведены однофакторный и многофакторный анализы для оценки независимого прогностического значения клинико-гематологических, демографических и иммунологических параметров в отношении выживаемости, свободной от лечения, у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе заболевания.

На первом этапе исследования для выявления клинико-гематологических, демографических и иммунологических показателей, достоверно влияющих на выживаемость, свободную от лечения, у больных аХЛЛ был проведен однофакторный анализ, в который включено 16 параметров: возраст ( 60 лет или 60 лет), пол (мужской, женский), соматический статус по шкале ECOG (0 баллов или 1-2 балла), синдром лимфаденопатии (наличие или отсутствие), количество пораженных зон лимфатических узлов (0, 1 или 2 зоны лимфатических узлов), спленомегалия (наличие или отсутствие), тип инфильтрации костного мозга лимфоидными элементами (очаговый или диффузный), абсолютное число лимфоцитов в периферической крови ( 1510 9/л или 15109/л), время удвоения лимфоцитов ( 6 мес или 6 мес), уровень ЛДГ ( 480 Ед/л или 480 Ед/л) и ТК ( 10 Ед/л или 10 Ед/л) в сыворотке крови, относительное содержание NK-клеток в периферической крови ( 5% или 5%), соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ» ( 0,07 или 0,07), содержание ФНО- ( 8 пг/мл или 8 пг/мл), содержание ИЛ-6 ( 7 пг/мл или 7 пг/мл), содержание ИЛ-8 ( 15 пг/мл или 15 пг/мл). В качестве порогового значения абсолютного числа лимфоцитов, относительного количества NK-клеток, соотношения «NKклетки/клетки ХЛЛ», содержания ФНО-, ИЛ-6 и ИЛ-8 принимали уровень, равный медиане значений вышеперечисленных параметров.

Результаты однофакторного анализа показали, что у больных аХЛЛ факторами, статистически достоверно влияющими на выживаемость, свободную от лечения, являются возраст (р=0,033), пол (р=0,021), соматический статус по шкале ECOG (р=0,004), количество зон пораженных лимфатических узлов (р=0,007), тип инфильтрации костного мозга (р=0,013), абсолютное число лимфоцитов в периферической крови (р=0,029), время удвоения лимфоцитов (р=0,023), активность сывороточной ТК (р=0,007), относительное количество NKклеток в периферической крови (р=0,034), соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ»

(р=0,012), а также содержание в сыворотке крови ФНО- (р=0,005), ИЛ-6 (р=0,027) и ИЛ-8 (р=0,008).

Наряду с этим для исключения факторов, действующих однонаправленно и равнозначно, проведен многофакторный анализ. В многофакторном анализе на основе модели пропорциональных рисков Кокса использовали параметры, которые при проведении однофакторного анализа показали значимое влияние на выживаемость, свободную от лечения, пациентов с аХЛЛ. Полученные результаты представлены в таблице 30, из которых видно, что среди исследованных показателей независимое прогностическое значение в отношении выживаемости, свободной от лечения, больных аХЛЛ имеют пол, соматический статус по шкале ECOG, количество зон пораженных лимфатических узлов, активность сывороточной ТК, соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ», а также содержание ФНО- и ИЛ-8 в сыворотке крови.

–  –  –

Клинический пример 1 Больной К., 59 лет. Обратился к врачу-гематологу в феврале 2010 г. с жалобами на недомогание, снижение работоспособности. При обследовании:

общее состояние удовлетворительное. Размеры периферических лимфоузлов, печени и селезенки были в норме. В общем анализе крови: эритроциты – 4,41012/л, гемоглобин – 132 г/л, лейкоциты – 24,2109/л, зрелые лимфоциты – 65% (абсолютное количество – 15,7109/л), тромбоциты – 220109/л. При исследовании миелограммы инфильтрация костного мозга зрелыми лимфоцитами составила 54%. Иммунофенотип лимфоидных элементов: CD19+, CD5+, CD23+, CD10-, CD20+, CD79b+/-, FMC7-. На основании клинико-лабораторных данных был поставлен диагноз ХЛЛ, А стадия.

В момент постановки диагноза показания для начала химиотерапии отсутствовали. Через 38 мес наступило прогрессирование заболевания (увеличились размеры периферических лимфоузлов до 3,03,0 см, появилась спленомегалия 15466 мм, вырос лейкоцитоз до 74109/л, лимфоцитоз – до 89%).

В апреле 2013 г. назначена иммунохимиотерапия по программе «RFC»

(ритуксимаб, флударабин, циклофосфан), проведено 6 курсов, в результате которых достигнута полная ремиссия. В настоящее время пациент находится на диспансерном наблюдении у врача-гематолога, последний осмотр состоялся 15.10.2014 г.

В момент постановки диагноза были определены параметры, необходимые для разработанного нами алгоритма прогнозирования: мужской пол (1 балл), соматический статус по шкале ECOG – 1 (1 балл), отсутствие лимфаденопатии (0 баллов), соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ» – 0,09 (0 баллов), ТК – 8,8 Ед/л (0 баллов), ФНО- – 4,3 пг/мл (0 баллов), ИЛ-8 – 10,6 пг/мл (0 баллов). Сумма баллов – 2. Следовательно, больной К. в момент постановки диагноза относился к группе низкого риска, что было подтверждено длительностью выживаемости, свободной от лечения (38 мес).

Клинический пример 2 Больной И., 58 лет. В декабре 2009 г. установлен диагноз: хронический лимфолейкоз, А стадия. На момент постановки диагноза предъявлял жалобы на недомогание, снижение работоспособности. При обследовании: общее состояние удовлетворительное. Размеры периферических лимфатических узлов, печени и селезенки не увеличены. В общем анализе крови: эритроциты – 4,11012/л, гемоглобин – 129 г/л, лейкоциты – 28,6109/л, лимфоциты – 64% (абсолютное количество – 18,3109/л), тромбоциты – 208109/л. По данным миелограммы инфильтрация костного мозга лимфоидными элементами составила 58%.

Иммунофенотип лимфоидных элементов: CD19+, CD5+, CD23+, CD10-, CD20+, CD79b+/-, FMC7-.

Прогрессирование заболевания констатировано через 9 мес после постановки диагноза (увеличились размеры периферических лимфоузлов до 2,02,0 см, появилась спленомегалия 14667 мм, вырос лейкоцитоз до 177109/л, лимфоцитоз – до 92%). В сентябре 2010 г. начата иммунохимиотерапия по программе «RFC» (ритуксимаб, флударабин, циклофосфан), проведено 6 курсов, достигнута частичная ремиссия. В мае 2011 г. развился рецидив заболевания, проведена монотерапия алемтузумабом. В сентябре 2012 г. пациент умер от инфекционных осложнений.

В момент постановки диагноза были определены параметры, необходимые для разработанного нами алгоритма прогнозирования: мужской пол (1 балл), соматический статус по шкале ECOG – 1 (1 балл), отсутствие лимфаденопатии (0 баллов), «соотношение» NK-клетки/клетки ХЛЛ – 0,06 (1 балл), ТК – 18,4 Ед/л (2 балла), ФНО- – 12,6 пг/мл (1 балл), ИЛ-8 – 22,3 пг/мл (1 балл). Сумма баллов – 7.

Следовательно, больной И. в момент постановки диагноза относился к группе высокого риска, что было подтверждено длительностью выживаемости, свободной от лечения (9 мес).

У представленных пациентов в момент постановки диагноза клиническая картина заболевания, показатели общего анализа крови, миелограммы и иммунофенотип лимфоидных элементов были идентичными. Вместе с тем, используя разработанный алгоритм прогнозирования аХЛЛ, включающий комплекс клинико-гематологических, демографических и иммунологических показателей, пациенты были стратифицированы на группы риска, что позволило предположить длительность выживаемости, свободной от лечения.

Таким образом, у больных аХЛЛ такие клинико-гематологические, демографические и иммунологические показатели как пол, соматический статус по шкале ECOG, количество зон пораженных лимфатических узлов, активность сывороточной ТК, соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ», содержание ФНО- и ИЛ-8 в сыворотке крови, являются независимыми факторами прогноза выживаемости, свободной от лечения. Комплексное использование вышеперечисленных параметров позволяет стратифицировать пациентов ХЛЛ на группы высокого, промежуточного и низкого риска с различной выживаемостью, свободной от лечения, равной 28 мес, 19 мес и 9 мес, соответственно, что может служить основой для оптимизации тактики терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Хронический лимфолейкоз является наиболее распространенным видом лейкоза, который характеризуется гетерогенным клиническим течением, неодинаковым ответом на лечение и различной продолжительностью жизни больных. До сих пор остается актуальной проблема выбора оптимальной тактики терапии ХЛЛ, важным этапом решения которой является поиск неблагоприятных факторов прогноза, влияющих на длительность выживаемости, свободной от лечения, и общей выживаемости пациентов с ХЛЛ, особенно на ранней стадии заболевания.

В настоящей работе представлены результаты комплексного обследования 175 больных ХЛЛ в асимптоматической фазе заболевания, которые наблюдались в гематологической клинике ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России в период с 2000 по 2013 гг. Возраст больных на момент установления диагноза варьировал от 39 до 78 лет (медиана 61 год). Среди них было 95 (54%) мужчин и 80 (46%) женщин.

У всех пациентов заболевание было выявлено впервые в А стадии, которая определялась соответственно классификации Диагноз ХЛЛ J. Binet.

устанавливали на основании общепринятых критериев [26, 72]. На момент включения в исследование у всех пациентов отсутствовали признаки прогрессирования лейкоза и показания для начала терапии, что указывало на асимптоматическую фазу заболевания.

В процессе выполнения работы у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе исследовали клинико-лабораторные, демографические показатели и различные звенья иммунной системы.

Оценивали относительное и абсолютное содержание в (CD3+CD19-), периферической крови зрелых Т-лимфоцитов Т-хелперов (CD3+CD4+), (CD3+CD8+), цитотоксических Т-лимфоцитов В-лимфоцитов (CD19+CD3-), NK-клеток (CD3-CD16+56+), NKT-клеток (CD3-CD16+56+), а также экспрессию активационных маркеров CD25+, CD95+ и HLA-DR. Для изучения гуморального звена иммунитета проводили определение концентрации сывороточных иммуноглобулинов G, А, М и ЦИК. У всех пациентов в сыворотке крови определяли уровни цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИФН-, ИФН-) и содержание сывороточной ТК.

В качестве группы сравнения использованы результаты обследования 50 практически здоровых людей, проживающих в Кировской области – доноров крови и ее компонентов. В эту группу вошли социально благополучные лица, не связанные с воздействием профессиональных и бытовых факторов.

Результаты исследования показали, что больные ХЛЛ в асимптоматической фазе заболевания представляют собой гетерогенную группу, характеризующуюся различной скоростью прогрессии лейкоза. В процессе динамического наблюдения у 119 (68,0%) пациентов выявлено индолентное течение заболевания, у 56 (32,0%) больных зафиксировано быстропрогрессирующая форма ХЛЛ. Вялотекущее, медленно развивающееся течение заболевания констатировали спустя 2 года с момента постановки диагноза. У этих пациентов на протяжении 24 мес и более не наблюдалось нарастания лейкоцитоза, абсолютного лимфоцитоза, органомегалии и лимфаденопатии. При прогрессирующем течении ХЛЛ в ближайшие 3-24 мес отмечалось значительное увеличение числа лимфоцитов, размеров лимфатических узлов, селезенки и печени, развитие анемии и тромбоцитопении.

У больных ХЛЛ в асимптоматической фазе были выявлены различия клинико-гематологических и демографических показателей в зависимости от варианта течения заболевания. Среди пациентов с прогрессирующим течением ХЛЛ по сравнению с больными, имеющими индолентную форму заболевания, наблюдалось преобладание лиц мужского пола в возрасте 60 лет, достоверно чаще выявлялись нарушения соматического статуса по шкале ECOG 1-2 балла, периферическая и абдоминальная лимфаденопатия, спленомегалия и инфекционные осложнения. По данным литературы, к сожалению, не всеми авторами признаются такие факторы прогноза при ХЛЛ, как пол, возраст, органомегалия, лимфаденопатия [2, 20, 53, 98, 101] Медиана выживаемости, свободной от лечения, у всех обследованных больных ХЛЛ в асимптоматической фазе равнялась 22 мес. При этом у пациентов с индолентным течением заболевания необходимость назначения химиотерапии возникла в среднем через 42 мес, у больных с прогрессирующим течением ХЛЛ показания для базисной терапии появились в среднем через 9,8 мес. Медиана ОВ у пациентов не была достигнута за период наблюдения. Пятилетняя ОВ пациентов составила 85%.

Для подтверждения прогностического значения клинико-гематологических и демографических параметров был проведен однофакторный анализ для выявления показателей, влияющих на длительность выживаемости, свободной от лечения, и ОВ пациентов. Факторами, сокращающими длительность выживаемости, свободной от лечения, и ОВ явились возраст 60 лет, мужской пол, наличие лимфаденопатии и спленомегалии, абсолютное число лимфоцитов в крови 15109/л, соматический статус по шкале ECOG, равный 1-2 баллам.

Оказалось, что выживаемость, свободная от лечения, и ОВ у больных ХЛЛ на ранней стадии заболевания не зависели от наличия сопутствующих заболеваний.

Хронический лимфолейкоз относится к лимфопролиферативным заболеваниям и одновременно является опухолью иммунной системы [121, 128].

На сегодняшний день в литературе имеются лишь разрозненные сведения об исследовании влияния иммунологических маркеров на клиническое течение ХЛЛ на ранней стадии заболевания [11, 59, 123, 154]. Большинство работ посвящено изучению отдельных иммунологических параметров без обобщающего анализа проблемы в целом.

При исследовании иммунного статуса у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе заболевания наблюдался дисбаланс в иммунном ответе.

Сравнительная оценка показателей клеточного звена иммунитета показала, что у больных ХЛЛ на ранней стадии заболевания по сравнению со здоровыми лицами регистрировалось снижение относительного количества зрелых Т-лимфоцитов, Тхелперов, ЦТЛ и повышение абсолютного содержания зрелых Т-лимфоцитов и их субпопуляций. Обнаружены корреляционные связи количества зрелых Тлимфоцитов и их подвидов с числом лейкоцитов и абсолютным числом лимфоцитов в периферической крови, что указывает на определенную роль иммунологических механизмов в развитии и течении ХЛЛ. Кроме того, у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе наблюдалось значительное повышение относительного и абсолютного количества CD19+-лимфоцитов по сравнению с контрольной группой. Содержание IgG, IgA и IgM, а также ЦИК в сыворотке крови у большинства пациентов не отличались от аналогичных показателей здоровых лиц. Тем не менее, в ходе проведенных исследований установлено, что у 1/3 обследованных отмечалось снижение концентрации всех классов сывороточных иммуноглобулинов и повышение уровня ЦИК. Выявленные изменения в гуморальном звене иммунитета могут способствовать развитию инфекционных осложнений, вызванных, главным образом, бактериальными и вирусными возбудителями.

У больных ХЛЛ в асимптоматической фазе также обнаружены изменения параметров врожденного иммунитета, а именно снижение фагоцитарной функции нейтрофилов периферической крови и их резервных возможностей в осуществлении фагоцитоза. Об этом свидетельствовало снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и уменьшение величины фагоцитарного индекса по сравнению с группой сравнения.

В последние годы возрос интерес к изучению эффекторных элементов врожденного иммунитета – натуральных киллерных клеток, которые играют важную роль в противоопухолевом иммунном ответе [24, 113]. При анализе количественного состава NK-клеток и NKT-клеток у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе заболевания выявлено снижение вышеуказанных субпопуляций лимфоцитов, что свидетельствует об уменьшении интенсивности противовирусного и противоопухолевого иммунитета. Вероятно, низкое количество NK- и NKT-клеток у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе не способно сдерживать прогрессирование опухолевого процесса.

Нами установлено, что у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе заболевания показатели иммунного статуса достоверно различались в зависимости от варианта течения опухолевого процесса. Более низкие значения процентного числа зрелых Т-лимфоцитов, Т-хелперов, ЦТЛ, величины CD4+/CD8+, CD95+-лимфоцитов соотношения NK-клеток, NKT-клеток, наблюдались у пациентов с прогрессирующим течением заболевания, более высокие – у больных, у которых зафиксировано индолентное течение ХЛЛ. Кроме того, повышение относительного количества CD19+-лимфоцитов, CD25+-клеток и HLA-DR+-лимфоцитов также отмечалось при прогрессирующем течении ХЛЛ.

Нарушения фагоцитарной активности нейтрофилов носили более глубокий характер у пациентов с прогрессирующим течением ХЛЛ. При исследовании гуморального звена иммунитета выявлено, что достоверно более глубокий иммунодефицит, выражающийся в снижении сывороточных иммуноглобулинов всех классов, отмечался у пациентов с прогрессирующим течением ХЛЛ по сравнению с больными, имеющими индолентный вариант течения заболевания.

Следует отметить, что концентрация иммуноглобулинов всех классов в сыворотке крови у пациентов с индолентным течением заболевания находилась в пределах референсного интервала.

По уровню NK-клеток можно судить о состоянии противоопухолевого иммунитета [24, 113]. Однако число NK-клеток при ХЛЛ не может использоваться в качестве абсолютного признака прогрессии опухолевого процесса. В то же время до сих пор не изучалось прогностическое значение взаимодействия клона злокачественных В-лимфоцитов и иммунного компонента, представленного NK-клетками, которое может отражать клиническое течение болезни. При изучении соотношения «NK-клетки/клетки ХЛЛ» у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе выявлены следующие закономерности. Более низкие показатели соотношения «NK-клетки/клетки ХЛЛ» характерны для прогрессирующего течения ХЛЛ, при котором соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ» 0,07 является предиктором более короткой выживаемости, свободной от лечения, и ОВ по сравнению с индолентным течением заболевания.

Таким образом, в ходе проведенных исследований у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе установлена прямая ассоциативная связь между глубиной нарушений иммунного статуса и вариантом течения заболевания.

Сравнительная оценка показателей цитокинового статуса у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе показала, что в группе больных с прогрессирующим течением заболевания имеется достоверно более высокая продукция ФНО-, ИЛИЛ-8 и ИЛ-10, чем у больных с индолентным течением ХЛЛ, что указывает на активацию механизмов противоопухолевого иммунитета, а также усиление аутокринных и паракринных механизмов регуляции функций опухолевых клеток.

Важно подчеркнуть, что у пациентов с прогрессирующим течением ХЛЛ уровень ИЛ-1 и ИЛ-2 оказался достоверно ниже, чем у больных с индолентной формой заболевания. Более низкое содержание ИЛ-1 и ИЛ-2 у больных ХЛЛ при опухолевой прогрессии, по мнению ряда авторов, можно, объяснить тем, что злокачественные клетки способны вырабатывать вещества, которые ингибируют, а в ряде случаев даже полностью блокируют продукцию ИЛ-1 и ИЛ-2 [11, 30, 121].



Pages:     | 1 | 2 || 4 |

Похожие работы:

«СОЛОВЬЕВ Альберт Николаевич КЛИМАТОГЕННАЯ И АНТРОПОГЕННАЯ ДИНАМИКА БИОТЫ В МЕНЯЮЩИХСЯ ЭКОЛОГИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ ВОСТОКА РУССКОЙ РАВНИНЫ Специальность 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Киров Оглавление Введение Глава 1. Обзор состояния проблемы климатогенной...»

«БРИТАНОВ Николай Григорьевич ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ИЛИ ЛИКВИДАЦИИ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор...»

«Егорова Жанна Геннадьевна КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ПРОДУКТИВНОСТИ И КАЧЕСТВА МЯСА, ПОЛУЧЕННОГО ОТ СВИНЕЙ ПОСЛЕ ОВАРИОЭКТОМИИ 06.02.10 – частная зоотехния, технология производства продуктов животноводства ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор технических наук, профессор Гиро Татьяна Михайловна Саратов – 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. 4 1 ОБЗОР...»

«ВОРОБЬЕВА Ольга Вадимовна СРАВНИТЕЛЬНЫЙ И ИСТОРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МЕТОДИЧЕСКОГО ПРОГРЕССА В АЛЛЕРГОЛОГИИ: АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент...»

«МУХАМЕТОВ ИЛЬЯС НИАЗОВИЧ Палтусы прикурильских вод: биология, состояние запасов, перспективы промысла 03.02.06 – ихтиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: д.б.н. А.М. Орлов Южно-Сахалинск – 2014 г. СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ОКЕАНОГРАФИЧЕСКИХ УСЛОВИЙ РАЙОНА 3. ИССЛЕДОВАНИЙ ОСОБЕННОСТИ...»

«КОПИЙ ВЕРА ГЕОРГИЕВНА УДК 574.587 (252.5) СООБЩЕСТВА МАКРОЗООБЕНТОСА ПЕСЧАНОЙ ПСЕВДОЛИТОРАЛИ У ЧЕРНОМОРСКИХ БЕРЕГОВ КРЫМА Специальность 03.02.10 – гидробиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель Заика Виктор Евгеньевич член-корреспондент НАН Украины, доктор биологических наук, профессор Севастополь 2014 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ..4 РАЗДЕЛ 1. СОСТОЯНИЕ ИЗУЧЕННОСТИ...»

«БУЛГАКОВА МАРИНА ДМИТРИЕВНА КАТАЛЕПТОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ ГАЛОПЕРИДОЛА У КРЫС И ЕЕ ИЗМЕНЕНИЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЯИЧНИКОВ И НАДПОЧЕЧНИКОВ 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:...»

«ЗАКЛЮЧЕНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО СОВЕТА Д 501.001.94, СОЗДАННОГО НА БАЗЕ МОСКОВСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА ИМЕНИ М.В. ЛОМОНОСОВА ПО ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА НАУК аттестационное дело №_ решение диссертационного совета от 10.06.2015, протокол № 10 О присуждении Марине Кареновне Карапетян ученой степени кандидата биологических наук. Диссертация «Антропологические аспекты морфологической изменчивости костного позвоночника (по метрическим и остеоскопическим данным)», в...»

«Моторыкина Татьяна Николаевна ЛАПЧАТКИ (РОД POTENTILLA L., ROSACEAE) ФЛОРЫ ПРИАМУРЬЯ И ПРИМОРЬЯ 03.02.01 – Ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, старший научный сотрудник Н.С. Пробатова Хабаровск Содержание Введение... Глава 1. Природные...»

«Сергеева Ольга Вячеславовна ВОЗДЕЙСТВИЕ ДНОУГЛУБИТЕЛЬНЫХ РАБОТ В ПОРТУ СОЧИ НА ДОННЫХ БЕСПОЗВОНОЧНЫХ И СРЕДУ ИХ ОБИТАНИЯ 03.02.10 – гидробиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат биологических наук, доцент Мария Владимировна Медянкина Москва – 2015 Оглавление ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Макрозообентос прибрежной части Черного моря, включая портовые акватории 1.2. Ихтиофауна портовых акваторий,...»

«ГАБЫШЕВ Виктор Александрович ФИТОПЛАНКТОН КРУПНЫХ РЕК ЯКУТИИ И СОПРЕДЕЛЬНЫХ ТЕРРИТОРИЙ ВОСТОЧНОЙ СИБИРИ 03.02.10 – Гидробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант Доктор биологических наук Доцент Л.Г. Корнева Якутск 2015 Оглавление ВВЕДЕНИЕ Глава 1. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА РАЙОНА И ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ...»

«Кроткова Ольга Сергеевна Структурные изменения селезенки мышей при воздействии иглоукалывания и лазера во временном аспекте диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология Научный руководитель – доктор медицинских наук доцент Гурьянова Е.А....»

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«ПОРЫВАЕВА Антонина Павловна ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ГЕРПЕСВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ 03.02.02 Вирусология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Глинских Нина Поликарповна Екатеринбург 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ 2.1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...»

«Лямина Наталья Викторовна УДК 591.148:574.52(262.5) ДИНАМИКА ПАРАМЕТРОВ ПОЛЯ БИОЛЮМИНЕСЦЕНЦИИ В ЧЁРНОМ МОРЕ И ИХ СОПРЯЖЁННОСТЬ С ФАКТОРАМИ СРЕДЫ 03.02.10 – гидробиология Диссертация на соискание учной степени кандидата биологических наук Научный руководитель д.б.н., профессор Ю. Н. Токарев Севастополь 2014 г. СОДЕРЖАНИЕ Стр. ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ, СИМВОЛОВ, ЕДИНИЦ И ТЕРМИНОВ. ВВЕДЕНИЕ.. РАЗДЕЛ ИСТОРИЯ...»

«Лёвкина Ксения Викторовна Влияние сроков, норм высева и удобрений на урожайность и качество зерна озимой твердой пшеницы в подзоне светло-каштановых почв Волгоградской области Специальность: 06.01.01 – общее земледелие, растениеводство Диссертация на соискание учёной степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«ГОРБУНОВА Анна Николаевна ГИДРОЛИЗ РАЦЕМИЧЕСКИХ АМИДОВ ФЕРМЕНТАМИ ПОЧВЕННЫХ АКТИНОБАКТЕРИЙ 03.02.03 Микробиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат биологических наук, доцент Максимов А. Ю. Пермь – 201 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. ОБЗОР...»

«РЫЛЬНИКОВ Валентин Андреевич ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И ПОДХОДЫ К УПРАВЛЕНИЮ ЧИСЛЕННОСТЬЮ СИНАНТРОПНЫХ ВИДОВ ГРЫЗУНОВ (на примере серой крысы Rattus norvegicus Berk.) Специальность 03.00.16 – экология Диссертация на соискание ученой степени...»

«Аканина Дарья Сергеевна РАЗРАБОТКА СРЕДСТВ ДЕТЕКЦИИ ВЫСОКОВИРУЛЕНТНОГО ШТАММА ВИРУСА ГРИППА А ПОДТИПА Н5N 03.02.02 – вирусология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Д.б.н., профессор Гребенникова Т. В. Москва 20 ОГЛАВЛЕНИЕ Список использованных сокращений 1. Введение 2. Обзор литературы 2.1. Описание заболевания 2.2. Общая характеристика вируса гриппа 2.3. Эпидемиология вируса гриппа А...»

«Галкин Алексей Петрович ИДЕНТИФИКАЦИЯ И АНАЛИЗ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИОНОВ И АМИЛОИДОВ В ПРОТЕОМЕ ДРОЖЖЕЙ SACCHAROMYCES CEREVISIAE Специальность 03.02.07 – генетика диссертация на соискание учной степени доктора биологических наук Научный консультант: Академик РАН С.Г. Инге-Вечтомов САНКТ-ПЕТЕРБУРГ ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ....»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.