WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 || 3 | 4 |

«Зотина Екатерина Николаевна КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА В АСИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФАЗЕ 14.01.21 – гематология и переливание крови ...»

-- [ Страница 2 ] --

В настоящее время известно, что при любом опухолевом заболевании имеются нарушения в системе цитокинов, которые проявляются дисбалансом продукции и регуляции этих биологически активных веществ, а также изменением экспрессии соответствующих рецепторов. С одной стороны, цитокины принимают участие в активации противоопухолевого иммунитета, направленного на уничтожение малигнизированных клеток. С другой стороны, цитокины синтезируются опухолевыми клетками, участвуют в прогрессировании и метастазировании опухолей [10, 13, 16, 88, 109].

Важную роль в патогенезе ХЛЛ играет провоспалительный цитокин – ФНОкоторый является преимущественно антиканцерогенным фактором за счет избирательной цитотоксичности в отношении опухолевых клеток. Данный цитокин способствует развитию геморрагического некроза в зоне неоплазии, обусловленного усилением экспрессии под влиянием этого цитокина эндотелиальных адгезивных белков и, соответственно, адгезией тромбоцитов и лейкоцитов к сосудистой стенке, развитием явлений тромбоза, эмболии, нарушением трофики, васкуляризации и оксигенации опухоли [10, 104, 106, 130].

Наряду с этим ФНО- обладает эффектом стимуляции пролиферативных процессов в лимфоидной ткани. Ряд исследователей отмечает дефицит ФНО- на ранних стадиях развития лимфопролиферативных заболеваний [11, 13, 106, 130, 139]. Характер и механизмы нарушения продукции ФНО- при аХЛЛ, а также его значение в развитии опухолевой прогрессии данного заболевания остаются в значительной степени не изученными.

Большую теоретическую и практическую значимость при ХЛЛ представляет изучение баланса таких цитокинов, как ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-10. Это положение может быть аргументировано сведениями литературы, в соответствии с которыми важная роль в механизмах индукции пролиферации В-лимфоцитов, развитии стадии промоции в случае онкогенной трансформации клеток может быть отведена ИЛ-4 и ИЛ-6 [10, 35, 120].

Основными продуцентами ИЛ-4 являются активированные Т-лимфоциты хелперы 2-го типа (Тh2), уровень которых в крови, в соответствии с данными литературы, значительно возрастает при ХЛЛ [11]. ИЛ-4 может также вырабатываться базофилами и тучными клетками, и в меньшей степени цитотоксическими Т-лимфоцитами, Т-лимфоцитами, эозинофилами и некоторыми другими клетками. Экспрессия гена и синтез ИЛ-4 в Т-лимфоцитах возникают под влиянием антигенного воздействия через Т-клеточный антигенный рецептор [10, 16]. К числу особенностей биологического действия данного цитокина относится не только усиление функциональной и пролиферативной активности В-лимфоцитов, но и подавление спонтанного апоптоза в культуре лимфоцитов больных ХЛЛ, коррелирующее с повышением уровня BCL-2 в лимфоцитах [13]. В то же время у больных ХЛЛ обнаружена повышенная восприимчивость лейкемических лимфоцитов к антиапоптотическому действию ИЛ-4 [10]. В литературе мы встретили единичные упоминания о содержании ИЛу больных ХЛЛ: прогрессирование опухолевого процесса сопровождалось нарастанием уровня ИЛ-4 в сыворотке крови [11].

ИЛ-6 – медиатор межклеточного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, вызывающий пролиферацию активированных антигеном В-лимфоцитов и дальнейшую активацию плазматических клеток с усилением синтеза антител. В то же время ИЛ-6 активирует пролиферацию и CD4+Т-лимфоцитов за счет индукции экспрессии рецепторов ИЛ-2 и увеличения продукции ИЛ-2, а также повышает функциональную активность ЦТЛ [10, 16, 86, 89, 119]. Действие ИЛ-6 осуществляется через интерлейкиновый рецептор, имеющий две цепи. Цепь представляет собой гликопротеин длиной 80 кд (gp 80), с которым ИЛ-6 связывается первоначально. Затем этот комплекс связывается с -цепью, являющейся трансмембранной молекулой длиной 130 кд (gp 130). Именно этот комплекс является полноценным рецептором, способным к проведению сигнала.

В-лимфоциты при ХЛЛ экспрессируют gp 80, его уровень в крови выше, чем у здоровых доноров того же возраста. Известно, что уровень ИЛ-6 повышен при множественной миеломе и некоторых неходжкинских лимфомах, а также при аутоиммунных болезнях [86, 89]. Предполагается, что повышение уровня ИЛ-6 при ХЛЛ может способствовать развитию аутоиммунных осложнений.

Установлено, что ИЛ-10 – это иммуномодулирующий цитокин, продуцируемый активируемыми CD4+ (клонами Th0, Th1 и Th2) и CD8+ Тлимфоцитами, активированными В-лимфоцитами, тучными клетками и активированными моноцитами/макрофагами [10, 11, 16, 86, 88, 106, 139]. ИЛ-10 изменяет нормальное протекание иммунных реакций, обладая противоречивым эффектом: с одной стороны, подавляет клеточный иммунитет, а с другой – активирует гуморальный иммунитет.

Кроме того, выявлено, что важная роль в механизмах элиминации малигнизированных клеток при развитии онкологических заболеваний отводится клеточному иммунитету и, следовательно, возможная недостаточность специфических иммунологических механизмов защиты в условиях нарушения продукции синтеза ИЛ-10 является одним из патогенетических факторов перехода стадии онкогенной трансформации во II стадию канцерогенеза – стадию промоции. Тем не менее, до настоящего момента не определены закономерности нарушений синтеза ИЛ-10 при различных вариантах течения ХЛЛ, следовательно, не установлена его роль в нарушениях межклеточного взаимодействия в лимфоидной ткани, а также в развитии системных функциональных и метаболических сдвигов, способствующих или препятствующих опухолевой прогрессии при ХЛЛ.

В норме интерферон-гамма (ИФН-) ингибирует экспрессию протоонкогенов в патологических клетках и инактивирует действие ростовых факторов на опухолевые клетки [10, 16]. Кроме того, ИФН- стимулирует фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов, повышает иммунную цитотоксичность CD3+CD8+ Т-лимфоцитов и NK-клеток [11].

Снижение продукции ИФН- при ХЛЛ приводит к угнетению реакций противоопухолевого иммунного ответа, что усугубляет процесс неконтролируемой пролиферации трансформированных клеток.

Учитывая вышеизложенное, на наш взгляд, представляется возможным и перспективным исследование ряда цитокинов у больных аХЛЛ и установления их прогностического значения.

1.5 Сывороточная тимидинкиназа как опухолевый маркер у больных хроническим лимфолейкозом Известно, что особенности клинического течения онкогематологических заболеваний зависят от пролиферативной активности опухолевых клеток.

Вследствие этого показатели пролиферации вызывают большой интерес в качестве факторов прогноза неоплазий. К сожалению, при ХЛЛ пролиферативный компонент до последнего времени в полной мере недооценивался, поскольку особое внимание в биологии данного опухолевого процесса уделялось блокаде апоптоза и другим патогенетическим механизмам [9, 39, 49, 60, 117]. Тем не менее, совсем недавно была доказана роль пролиферации в онкогенезе ХЛЛ.

Одним из факторов, отражающих пролиферативную активность опухоли и характеризующих биохимические свойства клеток, особенно при их переходе из фазы покоя в фазу деления, является внутриклеточный фермент тимидинкиназа (ТК).

Тимидинкиназа катализирует превращение тимидина в тимидинмонофосфат (ТМФ) в присутствии аденозинтрифосфата (АТФ) [14, 81, 147]. В ходе нескольких стадий ТМФ превращается в тимидинтрифосфат (ТТФ) и включается в состав ДНК. А так как тимидин может включаться в ДНК только в фосфорилированной форме, ТК играет ключевую роль в процессе метаболизма тимидина в клетке [14, 148]. Синтез ТМФ из монофосфата дезоксиуридина обычно катализируется тимидилатсинтетазой в присутствии фолиевой кислоты и витамина В12. Тимидинкиназа в отличие от тимидилатсинтетазы использует в качестве субстрата либо экзогенный тимидин, поступающий с пищей, либо эндогенный тимидин, образующийся в результате метаболических процессов.

Поэтому ее называют «salvage» энзимом – «спасательным» или «утилизирующим» ферментом [134, 137].

Тимидинкиназа не присутствует в здоровых неделящихся клетках, так как имеется специальный механизм разрушения белка, в котором клетки больше не нуждаются [47, 91, 115]. Тимидинкиназа появляется только перед митозом и при нормальном его процессе не выходит в межклеточное пространство. Поэтому в здоровом организме ТК присутствует в незначительных количествах и обычно не превышает 2-5 Ед/л [78, 134].

Следует отметить, что существует обратное регулирование активности ТК.

Образующийся в процессе фосфорилирования ТТФ может ингибировать данный фермент, благодаря чему поддерживается сбалансированное количество ТТФ в клетке [81, 135]. В то же время опухолевые клетки усилено делятся, вовлекая в метаболизм ферменты, необходимые для репликации ДНК, в том числе ТК, и выделяют фермент во внешнюю среду, вероятно, в связи со своим разрушением [14, 115].

В клетках эукариот существует 2 изофермента ТК, которые различаются по своим биохимическим, электрофоретическим свойствам и клеточному расположению [47, 91, 149, 152]. Один из них, цитоплазматический изофермент тимидинкиназа 1 (TK1), был впервые обнаружен в тканях плода, поэтому первоначально он был назван фетальной ТК. Изофермент является гомодимером или гомотетрамером с молекулярной массой субъединиц мономера около 25 кДа [81, 149]. Цитозольная ТК1 присутствует в большом количестве в цитоплазме делящихся клеток только в G1-S фазах и не обнаруживается в покоящихся клеточных элементах [137]. Следует отметить, что именно фетальная ТК1 является ключевым ферментом биосинтеза ТМФ по «спасательному» пути и поддерживает баланс концентраций всех дезоксирибонуклеотидов, необходимых для репликации ДНК [14, 65, 136, 152]. Изофермент ТК1 составляет приблизительно 95% от активности всей сывороточной ТК (s-ТК) [47].

Второй изофермент, митохондриальная ТК (ТК2), был впервые обнаружен у взрослых. Белок находится в митохондриях и играет важную роль в синтезе фрагментов митохондриальной ДНК. Содержание данного изофермента в клетках не коррелирует с их пролиферацией и остается стабильно низким во всех фазах деления клетки [81, 78, 115]. В середине 70-х годов ученые установили, что ТК1 является продуктом деятельности гена, локализованного на хромосоме 17, а ТК2 кодируется геном на хромосоме 16 [135]. В последние годы проводятся исследования, целью которых является создание и применение ингибиторов ТК, как средств, способных остановить рост различных опухолей [65, 134].

В клинической практике содержание ТК в сыворотке крови чаще всего определяют с помощью радиоферментного анализа, основанного на преобразовании 5-[125I] дезоксиуридина в 5-[125I] дезоксиуридинмонофосфат (125Iд-УМФ) в присутствии ТК. Далее происходит отделение 125 Iд-УМФ от реакционной смеси за счет его адсорбции на ионообменной смоле. Затем сорбент промывают и измеряют связанную активность I на гамма-счетчике, которая прямо пропорциональна содержанию ТК в образце. Активность ТК определяют методом интерполяции по калибровочной кривой [65]. В настоящее время для определения уровня ТК в сыворотке крови также используют хемилюминесцентный анализ [136].

Клинические исследования последних десятилетий показали, что уровень фермента значительно повышается при различных злокачественных новообразованиях. Так, повышенное содержание ТК было обнаружено при онкогематологических заболеваниях (множественной миеломе, острых лейкозах, лимфогрануломатозе, неходжкинских лимфомах), раке молочной железы, легких, почек, яичников, мочевого пузыря, предстательной железы, опухолях глотки [14, 47, 115, 134, 135, 149]. Содержание ТК в сыворотке крови может повышаться при псориазе, туберкулезном плеврите, коллагенозах и саркоидозе [132, 137, 152].

Установлено кратковременное повышение уровней ТК1 и ТК2 в сыворотке крови после импульсного низкодозового облучения организма. Это обусловлено усилением активности ТК в ответ на радиоактивное действие. Через сутки после облучения показатели сывороточной ТК возвращаются к исходному уровню [124].

Рядом зарубежных авторов было высказано предположение о том, что течение опухолевого процесса у больных ХЛЛ зависит от концентрации ТК в сыворотке крови [65, 78, 91, 108, 136, 138]. Так, в 1984 г. С.F. Kllander и соавт.

[78], исследуя уровень ТК у 55 пациентов с различными стадиями ХЛЛ и в контрольной группе здоровых доноров, определили, что повышенные значения фермента коррелировали с прогрессирующим течением ХЛЛ и продвинутыми стадиями болезни. В 1999 г. немецкая группа ученых во главе с профессором M. Hallek [65] обследовала 122 ранее нелеченных пациента со стадией А и продемонстрировала, что медиана беспрогрессивной выживаемости среди больных, у которых уровень ТК не превышал 7,1 Ед/л, составила 49 месяцев, а при более высоких концентрациях фермента – лишь 8 месяцев.

Было также отмечено, что ТК в сыворотке крови является независимым фактором прогноза беспрогрессивной выживаемости больных ХЛЛ наряду с такими известными прогностическими критериями, как число лейкоцитов в периферической крови и наличие лимфаденопатии. На наш взгляд, интересны результаты, полученные C. Magnac и соавторами [108], которые выявили сильную корреляционную связь между содержанием ТК и вариантом мутационного статуса генов IgVH. При анализе 58 пациентов с различными стадиями ХЛЛ, не получавших предшествующую терапию, они установили, что в группе больных, не имеющих мутаций генов IgVH, медиана значения ТК в сыворотке крови составила 29,0 Ед/л, тогда как в группе пациентов с мутациями IgVH, она равнялась 7,4 Ед/л.

Медиана ОВ больных первой группы составила 84 месяца, во второй группе она не была достигнута за период наблюдения. В ряде работ последних лет сообщается о том, что высокое содержание ТК в сыворотке крови коррелирует с положительной экспрессией белка ZAP-70 и антигена CD38 [129].

Несмотря на то, что прогностическое значение ТК при ХЛЛ подтверждено рядом авторов, использование этого маркера как фактора прогноза ХЛЛ до сих пор ограничено. Определение уровня ТК в сыворотке крови больных с аХЛЛ может стать дополнительным прогностическим маркером течения ХЛЛ, который легко использовать в клинической практике.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные литературы свидетельствуют о том, что ХЛЛ – это неоднородное заболевание, которое характеризуется гетерогенным клиническим течением, неодинаковым ответом на лечение и различной продолжительностью жизни больных. Серьезной проблемой изучения данной патологии является выбор оптимальной тактики лечения больных ХЛЛ, важным этапом решения которой является поиск неблагоприятных факторов прогноза, влияющих на длительность выживаемости, свободной от лечения, и общей выживаемости больных ХЛЛ, особенно на ранней стадии заболевания. В литературе имеется достаточно большое количество сведений о прогностическом значении ряда клинико-лабораторных параметров при ХЛЛ.

Вместе с тем, влияние на течение аХЛЛ и продолжительность жизни пациентов клинико-гематологических, демографических и иммунологических показателей исследовано недостаточно. Изучение этого вопроса является целью настоящего исследования.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика пациентов В работе представлены результаты комплексного обследования 175 больных с аХЛЛ, которые состояли на учете в гематологической клинике ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России в период с 2000 по 2013 гг. (директор института – к.м.н. И.В. Парамонов).

Диагноз аХЛЛ устанавливали на основании общепринятых критериев [27, 72], учитывая отсутствие признаков прогрессирования заболевания и показаний для начала терапии на момент включения пациентов в исследование.

Обязательный комплекс обследования больных включал сбор жалоб, анамнеза, объективный осмотр с пальпацией лимфатических узлов, печени, селезенки, лабораторные методы: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимические тесты (общий билирубин, АСТ, АЛТ, креатинин, мочевина, общий белок, белковые фракции, ЛДГ, мочевая кислота). Всем пациентам проводились иммунофенотипирование мононуклеарной фракции периферической крови и костного мозга с помощью проточной цитофлуориметрии, а также исследование пунктата костного мозга с подсчетом миелограммы и/или гистологическое исследование трепанобиоптата. В целях изучения распространенности опухолевого процесса и верификации стадии заболевания использовались инструментальные методы исследования: ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства, рентгенография органов грудной клетки, по показаниям – компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости. Каждому больному в момент постановки диагноза проводилась ЭКГ, по показаниям – ЭХО-КС.

Возраст пациентов с аХЛЛ на момент установления диагноза варьировал от 39 до 78 лет, медиана возраста составила 61 год. Мужчин было в 1,2 раза больше, чем женщин (95 против 80). У всех обследованных заболевание было выявлено впервые в А стадии, которая определялась по классификации J. Binet (таблица 1).

–  –  –

выполнять легкую или сидячую работу. Амбулаторное наблюдение.

Сохранение способности к самообслуживанию, но неспособность выполнять какую-либо физическую работу; более 50% времени бодрствования проводит активно – в вертикальном положении.

Амбулаторное наблюдение.

Способность только к ограниченному самообслуживанию, нахождение в постели или кресле более 50% времени бодрствования.

Полная недееспособность. Невозможность самообслуживания.

–  –  –

В момент постановки диагноза и в процессе динамического наблюдения у 123 (70,3%) обследованных отмечались инфекционные осложнения, из них у 77 (62,6%) наблюдались бактериальные, у 34 (27,6%) – вирусные инфекции и у 12 (9,8%) пациентов возбудитель не был выявлен. У 107 (61,1%) больных зарегистрированы сопутствующие заболевания.

2.2 Методы исследования Иммунологические исследования включали оценку гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, а также факторов неспецифической защиты организма. Определение иммунофенотипа лимфоидных элементов проводили на проточном цитофлуориметре с использованием специфических моноклональных антител («DAKO», Дания). Оценивали относительное и абсолютное содержание в периферической крови зрелых Т-лимфоцитов (CD3+CD19-), (CD3+CD4+), Т-хелперов цитотоксических Т-лимфоцитов (CD3+CD8+), В-лимфоцитов (CD19+CD3-), NK-клеток (CD3-CD16+56+), NKTклеток (CD3+CD16+56+), а также экспрессию активационных маркеров CD25+, CD95+ и HLA-DR. Клетки опухолевого клона определяли по экспрессии антигенов CD19+, CD5+, CD23+, слабой экспрессии CD20 и CD79b, отсутствию CD10 и FMC7, рестрикции легких цепей иммуноглобулинов каппа или лямбда.

При изучении фагоцитарной активности нейтрофилов использовали инертные частицы латекса размером 1,1, подсчитывая при этом процент фагоцитрующих нейтрофилов (ФАН) и фагоцитарный индекс (ФИ) (Потапова С.Г. и соавт., 1977). Кислородозависимый киллинг нейтрофильных гранулоцитов оценивали в НСТ-тесте. Для этого при микроскопии подсчитывали процент фагоцитов с гранулами диформазана, который образовался из растворимого красителя нитросинего тетразолия под воздействием супероксиданиона (Ваксман М.Е., Маянский А.Н., 1979).

Содержание сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) исследовали методом иммуноферментного анализа с помощью автоматического фотометра для микропланшетов при длине волны 450 нм с использованием тест-системы

–  –  –

благополучные лица, не связанные с воздействием профессиональных и бытовых факторов.

2.3 Методы статистической обработки Статистический анализ полученных результатов, построение таблиц и диаграмм проводили на персональном компьютере с использованием стандартных программ Microsoft Office 2007 и STATISTICA версия 6.0 [7].

Нормальность распределения количественных показателей определяли с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. В случае нормального распределения выборки рассчитывали среднюю арифметическую (М) и 95% доверительный интервал (ДИ), при отсутствии нормального распределения – медиану (Ме), верхний и нижний квартиль (Q1 и Q3). При статистическом анализе результатов исследования использовали методы описательной статистики (tкритерий Стьюдента), сравнения выборок (U-критерий Манна-Уитни), корреляционный анализ (коэффициент корреляции Спирмена) и анализ выживаемости (метод Каплан-Майера,log-rank тест), одно- и многофакторный анализы (модель пропорциональных рисков Кокса). Различия считали статистически значимыми при p0,05.

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ И ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ

ПАРАМЕТРЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ В

АСИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФАЗЕ И ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ

ЗНАЧЕНИЕ

3.1 Клинико-гематологическая и демографическая характеристика пациентов с хроническим лимфолейкозом в асимптоматической фазе Среди больных ХЛЛ самую многочисленную группу составляют пациенты с ранней стадией заболевания, которая встречается у 75% пациентов с впервые выявленным ХЛЛ [60, 75, 153]. На первый взгляд симптомы заболевания в дебюте опухолевого процесса у большинства больных одинаковы, однако, при детальной оценке обращают на себя внимание особенности клинико-гематологических и морфологических характеристик организма, а впоследствии и различный ответ на терапию. При этом продолжительность жизни больных колеблется от нескольких месяцев до двух десятков лет. У части пациентов заболевание имеет индолентное течение, которые длительное время не нуждаются в специфическом лечении. У других опухолевый процесс быстро прогрессирует и им требуется немедленное назначение интенсивной терапии [17, 110, 144]. В зарубежной литературе имеются лишь единичные публикации, посвященные изучению особенностей клинического течения аХЛЛ. Имеющиеся в небольшом количестве работы преимущественно содержат описание отдельных наблюдений [110, 120, 153]. К сожалению, в отечественных изданиях подобные сведения отсутствуют. В связи с этим представляет интерес изучение клинико-гематологических и демографических особенностей у больных с аХЛЛ в момент постановки диагноза и определение их прогностического значения.

Установлено, что среди обследованных наблюдалось небольшое преобладание мужчин – 95 (54,3%). Учитывая данные литературы [6, 17, 45, 83], подтвержденные нашими наблюдениями, превалирование мужчин с ХЛЛ можно расценить как один из отличительных признаков заболевания.

Возраст пациентов с аХЛЛ на момент постановки диагноза варьировал от 39 до 78 лет. Медиана возраста пациентов составила 61 год. Полученные результаты соответствуют литературным данным о том, что ХЛЛ болеют преимущественно лица пожилого возраста [18].

Поскольку в онкогематологии при оценке прогноза заболевания и выборе терапии учитывается общее соматическое состояние больных, мы изучили этот параметр у пациентов с аХЛЛ, для определения которого использовали шкалу ECOG. Все пациенты в момент постановки диагноза имели удовлетворительное общее состояние, которое соответствовало 0-2 баллам по шкале ECOG (у 70,3% больных – 0 баллов, у 23,4% – 1 балл и у 6,3% – 2 балла). Тяжелых нарушений функциональной активности (3-4 балла по шкале ECOG) у больных с аХЛЛ не выявлено. Полученные данные согласуются с наблюдениями других авторов [52, 60, 71] и свидетельствуют о том, что общее состояние у большинства пациентов на ранней стадии ХЛЛ значительно не страдает и характеризуется как удовлетворительное.

Учитывая тот факт, что сопутствующие заболевания могут влиять на качество жизни пациентов и эффективность проводимого лечения, в работе проанализирована частота и структура сопутствующей патологии у больных с аХЛЛ в момент постановки диагноза. Установлено, что сопутствующие нарушения других органов и систем встречались у 107 (61,1%) больных ХЛЛ.

Одно соматическое заболевание отмечалось у 53 (30,3%), два – у 36 (20,6%), три сопутствующих процесса обнаружено у 18 (10,3%) больных. Необходимо отметить, что среди сопутствующей патологии наиболее часто регистрировались заболевания сердечно-сосудистой системы (37,7%). Эндокринные нарушения наблюдались у 14,9%. Несколько реже встречалась патология пищеварительной (10,3%), бронхолегочной (8,6%) и мочевыводящей (6,3%) систем (таблица 4).

Одним из характерных клинических признаков ХЛЛ является увеличение лимфатических узлов. Известно, что лимфатические узлы увеличиваются не у всех больных аХЛЛ. В момент постановки диагноза при объективном обследовании нормальные размеры лимфатических узлов наблюдались у 78

–  –  –

3.2 Анализ выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в зависимости от клинико-гематологических и демографических показателей в асимптоматической фазе заболевания На следующем этапе работы нами был проведен анализ выживаемости, свободной от лечения, и ОВ больных аХЛЛ. Длительность наблюдения за пациентами варьировала от 14 до 153 мес, медиана времени наблюдения составила 58 мес. Установлено, что медиана выживаемости, свободной от лечения у больных аХЛЛ, равнялась 22 мес (рисунок 1). При этом у пациентов с индолентным течением заболевания необходимость назначения химиотерапии возникла в среднем через 42 мес, у больных с прогрессирующим течением ХЛЛ показания для базисной терапии появились в среднем через 9,8 мес.

Функция Выживаемости Заверш. Цензурир.

1,2 1,1 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

-0,1

–  –  –

Рисунок 1 – Выживаемость, свободная от лечения, больных аХЛЛ Медиана ОВ у больных аХЛЛ не была достигнута за период наблюдения (рисунок 2). Пятилетняя ОВ составила 86%. Из 175 пациентов умерло 27 (15,4%).

Среди них в 20 (74,9%) случаях причиной смерти явилось прогрессирование опухолевого процесса, в 7 (25,1%) случаях смерть наступила от причин, не связанных с основным заболеванием, чаще всего это была смерть от сердечнососудистой патологии.

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5

–  –  –

Для ответа на вопрос о влиянии клинико-гематологических и демографических характеристик больных аХЛЛ на дальнейшее течение заболевания, была проведена оценка выживаемости, свободной от лечения, а также ОВ больных в зависимости от возраста, пола, наличия лимфаденопатии, абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови, времени удвоения числа лимфоцитов, наличия сопутствующих заболеваний, общего соматического статуса по шкале ECOG.

При расчете выживаемости в зависимости от возраста все пациенты были разделены на две возрастные группы. В 1 группу вошли 63 (36,0%) больных в возрасте от 39 до 60 лет, 2 группу составили 112 (64,0%) пациентов, чей возраст варьировал от 61 до 78 лет. При сравнении кривых выживаемости, свободной от лечения, в зависимости от возраста отмечено, что медиана выживаемости, свободной от лечения, у больных 60 лет оказалась достоверно ниже, чем у пациентов в возрасте старше 60 лет (р=0,041). Так, в первой группе больных показания к назначению базисной терапии появились в среднем через 17 мес, а во второй – через 28 мес. Данный факт указывает, что у молодых заболевание протекает более агрессивно. Полученные данные совпадают со сведениями

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5

–  –  –

При расчете выживаемости в зависимости от пола обследованные больные были разделены на 2 группы. В 1 группу вошли 80 (45,7%) женщин, во 2 группу – 95 (54,3%) мужчин. Медиана выживаемости, свободной от лечения, у женщин составила 27 мес, а у мужчин – 18 мес. Различия оказались статистически достоверными (р=0,038). Кривые ОВ больных аХЛЛ в зависимости от пола представлены на рисунке 4, из которого видно, что продолжительность жизни женщин превышала таковую у мужчин. Медиана ОВ у мужчин составила 106 мес, тогда как у женщин за время наблюдения она не была достигнута (р=0,012).

Полученные результаты совпадают с данными других авторов, которые свидетельствуют о том, что у мужчин наблюдается более агрессивное течение ХЛЛ, и результаты терапии менее успешные, чем у женщин [17, 87, 101].

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

Группа 1 – больные без лимфаденопатии, группа 2 – больные с лимфаденопатией Рисунок 5 – Общая выживаемость больных аХЛЛ в зависимости от наличия лимфаденопатии Таким образом, продолжительность жизни и выживаемость, свободная от лечения, у больных с лимфаденопатией достоверно короче, чем у пациентов, имеющих нормальные размеры лимфатических узлов. Полученные данные согласуются с наблюдениями других исследователей и [53, 98, 101] свидетельствуют о более быстром прогрессировании опухолевого процесса у больных с лимфаденопатией по сравнению с пациентами, имеющими нормальные размеры лимфатических узлов.

В зависимости от наличия спленомегалии все обследованные пациенты были разделены на две группы. В 1 группу вошли 162 (92,6%) больных, у которых отмечались нормальные размеры селезенки, во 2 группу – 13 (7,4%) пациентов, у которых была выявлена спленомегалия. Медиана выживаемости, свободной от лечения, у больных с нормальными размерами селезенки составила 29 мес, у пациентов со спленомегалией она была короче и равнялась 15 мес (р=0,014).

Медиана ОВ у больных без спленомегалии не была достигнута за период наблюдения, тогда как у пациентов со спленомегалией она составила 90 мес

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3

–  –  –

Группа 1 – больные без спленомегалии, группа 2 – больные со спленомегалией Рисунок 6 – Общая выживаемость больных аХЛЛ в зависимости от наличия спленомегалии Известно, что при ХЛЛ важное прогностическое значение имеет количество циркулирующих опухолевых лимфоцитов в крови. В связи с этим был проведен анализ выживаемости больных аХЛЛ в зависимости от медианы абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови, которая составила 15,0109/л. В 1 группу вошли 111 (63,4%) пациентов с уровнем лимфоцитов 15,0109/л, во 2 группу – 64 (36,6%) больных с числом лимфоцитов 15,0x109/л. Установлено, что необходимость в назначении базисной терапии у больных с абсолютным числом лимфоцитов в периферической крови 15,0x109/л возникла в среднем через 28 мес, в то же время у пациентов с числом лимфоцитов 15,0x109/л показания к лечению появились в среднем через 13 мес (р0,001). Медиана ОВ у больных с абсолютным числом лимфоцитов в периферической крови 15,0x109/л не была достигнута, а у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов 15,0x109/л она составила 104 мес (р=0,042) (рисунок 7).

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

Группа 1 – число лимфоцитов 15,0x109/л, группа 2 – число лимфоцитов 15,0x109/л Рисунок 7 – Общая выживаемость больных аХЛЛ в зависимости от абсолютного числа лимфоцитов Известно, что одним из неблагоприятных прогностических факторов течения ХЛЛ является короткое время удвоения лимфоцитов ( 6 мес). В зависимости от времени удвоения лимфоцитов все пациенты были разделены на две группы. В 1 группу вошли 129 (73,7%) больных, у которых время удвоения лимфоцитов было 6 мес, у 46 (26,2%) пациентов – лимфоциты удваивались менее чем за 6 мес. Выявлено, что медиана выживаемости, свободной от лечения, у больных со временем удвоения лимфоцитов 6 мес составила 32 мес, тогда как у пациентов, имеющих время удвоения лимфоцитов 6 мес, она равнялась 11 мес (р0,001). Наряду с этим установлено, что продолжительность жизни больных аХЛЛ со временем удвоения лимфоцитов 6 мес была достоверно короче, чем у пациентов, у которых число лимфоцитов удваивалось за 6 мес. Так, медиана ОВ у больных со временем удвоения лимфоцитов 6 мес не была достигнута за период наблюдения, тогда как у пациентов, у которых число лимфоцитов удваивалось за 6 мес, она составила 71 мес (р=0,012) (рисунок 8).

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

Группа 1 – с сопутствующей патологией, группа 2 – без сопутствующей патологии Рисунок 9 – Общая выживаемость больных аХЛЛ в зависимости от наличия сопутствующей патологии Как видно из этого рисунка 8, медиана ОВ не была достигнута в обеих группах больных (р=0,610). Следовательно, наличие сопутствующих заболеваний не влияло на выживаемость, свободную от лечения, и ОВ больных аХЛЛ.

При оценке кривых выживаемости в зависимости от общего соматического статуса по шкале ECOG обследованные больные были разделены на две группы.

В 1 группу было включено 123 (70,3%) пациента, не имеющих нарушений общего состояния (0 баллов по ECOG), 2 группа включала 52 (29,7%) больных с легкими нарушениями общего соматического статуса (1-2 балла по ECOG). Медиана выживаемости, свободной от лечения, у больных с удовлетворительным общим состоянием равнялась 28 мес, тогда как у пациентов с легкими и умеренными нарушениями общего состояния данный показатель составил лишь 17 мес (р0,001). Медиана ОВ в 1 группе больных за время наблюдения не была достигнута. В то же время медиана ОВ во 2 группе пациентов равнялась 95 мес (р=0,015) (рисунок 10).

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

Группа 1 – 0 баллов по ECOG, группа 2 – 1-2 балла по ECOG Рисунок 10 – Общая выживаемость больных аХЛЛ в зависимости от соматического статуса по шкале ECOG Таким образом, больные ХЛЛ в асимптоматической фазе представляют собой гетерогенную группу, характеризующуюся различной скоростью прогрессирования опухолевого процесса. Среди 175 пациентов с аХЛЛ у 32,0% наблюдалось прогрессирование опухолевого процесса в ближайшие 24 мес наблюдения, у 68,0% отмечалось индолентное течение заболевания, и отсутствовали показания для начала терапии в период, превышающий 24 мес.

При анализе выживаемости, свободной от лечения, и ОВ больных аХЛЛ установлено, что медиана выживаемости, свободной от лечения, равнялась 22 мес. При этом у пациентов с индолентным течением заболевания необходимость назначения химиотерапии возникла в среднем через 42 мес, у больных с прогрессирующим течением ХЛЛ показания для базисной терапии появились в среднем через 9,8 мес. Медиана ОВ больных аХЛЛ не была достигнута за период наблюдения. Пятилетняя ОВ составила 85%. При проведении однофакторного анализа выявлены клинико-гематологические и демографические параметры, влияющие на прогноз течения аХЛЛ. Факторами, сокращающими длительность выживаемости, свободной от лечения, и ОВ явились: возраст 60 лет, мужской пол, наличие лимфаденопатии и спленомегалии, абсолютное число лимфоцитов в крови 15109/л, время удвоения лимфоцитов 6 мес, соматический статус по шкале ECOG, равный 1-2 баллам. Установлено, что выживаемость, свободная от лечения, и ОВ больных аХЛЛ не зависели от наличия сопутствующих заболеваний.

–  –  –

Характерным отличием ХЛЛ от других онкогематологических заболеваний является непосредственное вовлечение в опухолевый процесс клеток иммунной системы, что влечет за собой нарушение функциональных свойств иммунокомпетентных элементов, развитие синдрома вторичной иммунной недостаточности и, как следствие этого, появление инфекционных осложнений, которые нередко становятся непосредственной причиной смерти больных.

Несмотря на многочисленные исследования, состояние иммунной реактивности и система цитокинов у больных ХЛЛ остаются в полной мере не изученными [10, 11, 42, 89, 128].

В данном разделе работы представлены результаты исследования клеточного, гуморального и врожденного иммунитета, а также цитокинового профиля у 129 больных аХЛЛ. Возраст пациентов варьировал от 35 до 78 лет (медиана возраста – 61 год). В референсную группу вошли 50 первичных доноров крови и ее компонентов.

4.1 Показатели Т-клеточного звена иммунитета При оценке показателей Т-клеточного звена иммунного статуса у больных аХЛЛ выявлены существенные изменения содержания CD3+CD19- Т-лимфоцитов и их основных иммунорегуляторных субпопуляций, которые представлены в таблице 7. Как видно из таблицы 7, у пациентов с аХЛЛ отмечалось снижение в 4,9 раза относительного количества зрелых T-лимфоцитов по сравнению с аналогичным показателем здоровых людей. Так, в референсной группе медиана уровня CD3+ клеток составила 78,5%, тогда как у больных она равнялась лишь 16,1% (р0,001). Наряду с этим у пациентов с аХЛЛ обнаружены изменения содержания иммунорегуляторных фракций Т-лимфоцитов (CD3+CD4+ Т-хелперов

–  –  –

(р0,001) и CD3+CD8+-клеток – в 1,6 раза (р0,001) (таблица 6). Эти изменения можно объяснить влиянием клона опухолевых лимфоцитов на «здоровые»

иммунокомпетентные клетки. По данным литературы, опухолевый процесс, с одной стороны, оказывает угнетающее воздействие на иммунную систему больного, с другой стороны, не исключается возможность и обратного влияния, а именно, запуска пролиферации Т-лимфоцитов за счет секреции опухолевыми Влимфоцитами ряда цитокинов [128].

Проведена оценка корреляционных связей иммунологических и ряда клинико-лабораторных показателей. Установлена значимая отрицательная корреляция между числом лейкоцитов в периферической крови и процентным содержанием зрелых Т-лимфоцитов (rs=-0,779; р0,001), Т-хелперов (rs=-0,800;

р0,001), ЦТЛ (rs=-0,889; р0,001). Выявлена положительная ассоциация между числом лейкоцитов и абсолютным содержанием лимфоцитов в периферической крови, с одной стороны, и абсолютным количеством зрелых Т-лимфоцитов, с другой (rs=0,381; р=0,041 и rs=0,420; р=0,023). Кроме того, обнаружена прямая корреляционная связь величины соотношения CD4+/CD8+ с абсолютным значением Т-хелперов (rs=0,713; р0,001) и обратная – с ЦТЛ (rs=-0,699; р0,001).

Не было установлено ни одной значимой взаимосвязи между процентным и абсолютным содержанием Т-лимфоцитов и возрастом (rs=-0,206; р=0,281 и rs=р=0,290), а также полом больных (rs=-0,058; р=0,766 и rs=0,247; р=0,196).

Таким образом, у больных аХЛЛ отмечались существенные изменения относительного и абсолютного содержания зрелых Т-лимфоцитов и их основных иммунорегуляторных субпопуляций в крови: выявлено снижение относительного количества зрелых Т-лимфоцитов в 4,9 раза, Т-хелперов в 5,3 раза, ЦТЛ в 4,6 раза и повышение абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов в 1,7 раза, Тхелперов в 1,5 раза, ЦТЛ в 1,6 раза по сравнению с аналогичными показателями здоровых лиц. Обнаруженные корреляционные связи Т-лимфоцитов и их подвидов с лабораторными параметрами больных аХЛЛ (число лейкоцитов и абсолютное содержание лимфоцитов в периферической крови) дают основание полагать, что иммунологические механизмы играют важную роль в развитии и течении данной патологии.

4.2 Параметры гуморального звена иммунитета При оценке показателей гуморального звена иммунитета у больных аХЛЛ обнаружено достоверное повышение как относительного, так и абсолютного количества CD19+-лимфоцитов по сравнению с аналогичными показателями доноров. Так, медиана относительного содержания CD19+-клеток в референсной группе составила 10,2%, а у пациентов она была в 7,7 раза выше и равнялась 77,5% (р0,001). Медиана абсолютного количества CD19+-лимфоцитов у больных аХЛЛ была в 69,4 раза выше, чем у здоровых лиц (р0,001). Данные сравнительного анализа содержания CD19+-лимфоцитов у больных аХЛЛ и здоровых лиц представлены в таблице 8.

Таблица 8 – Содержание CD19+-лимфоцитов, уровни IgG, IgA, IgM и ЦИК в крови больных аХЛЛ, Me (Q1-Q3) Больные аХЛЛ Здоровые лица Показатели р (n=129) (n=50) CD19+, % 77,5 (62,2-86,8) 10,2 (6,5-16,4) 0,001 CD19+, 109/л 11,7 (6,9-18,2) 0,17 (0,13-0,28) 0,001 IgG, г/л 10,5 (8,7-13,3) 12,5 (11,0-15,8) 0,05 IgA, г/л 2,0 (1,4-2,7) 2,1 (1,2-2,5) 0,05 IgM, г/л 1,2 (0,8-1,6) 1,7 (1,2-2,5) 0,05 ЦИК, ед. 0,178 (0,134-0,246) 0,241 (0,224-0,258) 0,05 Как видно из таблицы 8, достоверных различий в уровнях IgG, IgA и IgM в сыворотке крови у больных аХЛЛ и здоровых лиц выявлено не было (р0,05).

Однако при индивидуальном анализе показателей нормальные концентрации IgG, IgA и IgM зарегистрированы у 78%, 83% и 73% пациентов, а низкие уровни сывороточных иммуноглобулинов наблюдались у 22%, 17% и 27% больных, соответственно. Наряду с этим, концентрация ЦИК в крови у пациентов с аХЛЛ практически не отличалась от соответствующего референсного значения (р0,05).

Тем не менее, у 18% больных содержание ЦИК было в 1,2-1,7 раза ниже соответствующего показателя первичных доноров, а у 23% пациентов, наоборот, наблюдалось увеличение уровня ЦИК в 1,2-1,4 раза.

Такие изменения в гуморальном звене иммунного ответа у больных аХЛЛ можно объяснить угнетающим воздействием опухолевого клона лейкозных клеток на Влимфоциты. Известно, что одной из особенностей гемобластозов, в том числе и ХЛЛ, является конкуренция опухолевых клеток с нормальным гомологом и подавление его. Злокачественные лейкозные клетки происходят из В-лимфоцитов, поэтому гомологичными для них элементами являются нормальные В-клетки.

Результат их взаимодействия проявляется в увеличении числа опухолевых клональных В-лимфоцитов, уменьшении концентрации иммуноглобулинов и ЦИК [15, 33]. Кроме того, известно, что ЦИК, с одной стороны, отражают защитную функцию иммунного ответа, направленную на нейтрализацию любых антигенов, а с другой стороны, значительное повышение уровня ЦИК обладает токсическим эффектом [121]. Причиной увеличения ЦИК в крови является не только их избыточное накопление, но и недостаточность механизмов их элиминации. Основная роль в элиминации ЦИК принадлежит полинуклеарам и тканевым макрофагам [10]. Обнаруженное повышение уровня ЦИК позволяет считать, что причиной, поддерживающей высокое содержание ЦИК у части больных ХЛЛ, является снижение функциональной активности фагоцитирующих клеток.

При проведении корреляционного анализа установлено, что процентное и абсолютное содержание CD19+-лимфоцитов положительно коррелировало с числом лейкоцитов (rs=0,560; р=0,001) и абсолютным количеством лимфоцитов в периферической крови (rs=0,976; р0,001). Обратные значимые взаимосвязи обнаружены между относительным количеством CD19+-лимфоцитов и Тхелперов (rs=-0,837; р0,001), ЦТЛ (rs=0,635; р=0,002). Процентное и абсолютное количество CD19+ клеток не зависело от возраста (rs=0,102; р=0,593 и rs=-0,099;

р=0,599) и пола обследованных (rs=0,050; р=0,792 и rs=0,273; р=0,144). Особый интерес представляют данные о взаимосвязи абсолютного количества CD19+лимфоцитов и наличием у пациентов лимфаденопатии (rs=0,501; р=0,005), спленомегалии (rs=0,475; р=0,008). Сывороточный уровень IgG положительно коррелировал с абсолютным числом Т-хелперов (rs=0,897; р0,001) и ЦТЛ (rs=0,772; р=0,005). Необходимо подчеркнуть, что наличие большого числа связей с преобладанием положительных ассоциаций между иммунологическими параметрами свидетельствует о нарастании функциональной напряженности иммунной системы вследствие ее специфического реагирования на опухоль [124].

Следовательно, у больных аХЛЛ наблюдалось значительное повышение относительного и абсолютного количества CD19+-лимфоцитов в периферической крови. Содержание IgG, IgA и IgM, а также ЦИК в сыворотке крови у большинства пациентов с аХЛЛ не отличались от аналогичных показателей здоровых лиц. Тем не менее, у 1/3 больных выявлено снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов и повышение концентрации ЦИК.

Обнаруженные изменения в гуморальном звене иммунитета могут способствовать развитию инфекционных осложнений, вызванных, главным образом, бактериальными возбудителями [154].

4.3 Показатели врожденного иммунитета При исследовании показателей врожденного иммунитета у больных аХЛЛ обнаружено снижение фагоцитарной функции нейтрофилов периферической крови и их резервных возможностей в осуществлении фагоцитоза. Об этом свидетельствовало снижение в 1,5 раза фагоцитарной активности нейтрофилов (р=0,004) и уменьшение в 1,2 раза величины фагоцитарного индекса (р=0,033).

Кроме вышеописанных изменений, в группе обследованных выявлено достоверное снижение в 1,5 раза показателей спонтанного (р=0,027) и в 2,2 раза стимулированного НСТ-теста по сравнению с аналогичными (р0,001) параметрами в референсной группе. Снижение показателей спонтанного теста с НСТ отражает низкую степень активности внутриклеточных антибактериальных систем, а снижение значений индуцированного НСТ-теста свидетельствует об уменьшении функционального резерва кислородзависимой бактерицидности фагоцитов. Индекс стимуляции, характеризующий ответ клеток на дополнительное антигенное раздражение, у больных ХЛЛ был в 1,5 раза ниже, чем у здоровых лиц (р0,001). Полученные данные представлены в таблице 9.

Таблица 9 – Показатели фагоцитарного звена у больных аХЛЛ, Me (Q1-Q3) Больные аХЛЛ Здоровые лица Показатели р (n=129) (n=50) ФАН, % 49,0 (44,5-51,0) 72,0 (60,0-79,0) 0,004 ФИ 7,8 (6,5-9,8) 9,3 (8,1-10,2) 0,033 НСТ-тест спонтанный, % 11,0 (9,0-14,0) 16,0 (14,0-19,0) 0,027 НСТ-тест стимулированный, % 17,0 (11,5-19,5) 38,0 (34,0-50,0) 0,001 ИС 1,6 (1,5-1,8) 2,4 (2,2-3,0) 0,001 При оценке корреляционных связей обнаружена положительная связь между значениями ФАН и спонтанного НСТ-теста (rs=0,743; р=0,009) и индуцированного НСТ-теста (rs=0,879; р0,001). Наряду с этим, установлена прямая зависимость между величиной ИС и уровнем стимулированного НСТтеста (rs=0,709; р=0,015). Обращает на себя внимание отсутствие каких-либо корреляций между показателями клеточного (зрелые Т-лимфоциты, Т-хелперы, ЦТЛ) и гуморального иммунитета (CD19+-лимфоциты, IgG, IgM, IgA, ЦИК) с параметрами, характеризовавшими функциональную активность нейтрофилов (р0,05). В то же время наличие корреляций между показателями фагоцитарного звена отражает высокую функциональную нагрузку на него.

В последние годы возрос интерес к изучению эффекторных клеток врожденного иммунитета – натуральных киллерных клеток, которые играют важную роль в противоопухолевом иммунном ответе. На следующем этапе работы был проанализирован количественный состав NK-клеток и NKT-клеток у больных аХЛЛ. Установлено, что относительное содержание NK-клеток у пациентов с аХЛЛ было в 2 раза ниже, чем у здоровых лиц. В референсной группе медиана уровня NK-клеток в периферической крови составила 12,4%, тогда как у обследованных пациентов – 5,6% (р0,001). Минимальное количество NK-клеток у больных аХЛЛ равнялось 1,0%, максимальное значение достигало 18,2%.

Медиана абсолютного количества NK-клеток у больных аХЛЛ также была достоверно ниже, чем у здоровых лиц (0,21x109/л и 0,28x109/л; р=0,023).

Изменения относительного и абсолютного содержания в NKT-клеток периферической крови у больных аХЛЛ были аналогичны имеющимся изменениям количественного состава NK-клеток. Так, в референсной группе медиана процентного содержания NKT-клеток составила 5,2%, а у пациентов с аХЛЛ она оказалась ниже, чем в группе контроля, и равнялась 3,7% (р0,001).

Абсолютное число NKT-клеток у больных аХЛЛ равнялось 0,09x109/л, а в референсной группе – 0,15x109/л (р=0,016). Данные сравнительного анализа содержания NK- и NKT-клеток у больных аХЛЛ и здоровых людей приведены в таблице 10.

Таблица 10 – Содержание NK- и NKT-клеток у больных аХЛЛ, Me (Q1-Q3) Больные аХЛЛ Здоровые лица Показатели р (n=129) (n=50) NK-клетки, % 5,6 (3,7-7,8) 12,4 (9,0-17,1) 0,001 NK-клетки, 109/л 0,21 (0,11-0,29) 0,28 (0,15-0,37) 0,023 NKT-клетки, % 3,7 (2,6-4,3) 5,2 (4,6-6,0) 0,001 NKT-клетки, 109/л 0,09 (0,04-0,19) 0,15 (0,10-0,27) 0,016 Известно, что натуральные киллерные клетки являются одной из ключевых популяций клеток иммунной системы, ответственных за противовирусный и противоопухолевый иммунитет. NK- и NKT-клетки регулируют продукцию, а также сами являются продуцентами важнейших противоспалительных и провоспалительных цитокинов, контролирующих течение иммунных реакций [1, 24, 69, 102]. Соответственно, снижение содержания данных субпопуляций лимфоцитов при ХЛЛ определяет снижение интенсивности противовирусного и противоопухолевого иммунного ответа. Кроме того, низкое количество NK- и NKT-клеток у больных аХЛЛ не способно сдерживать прогрессирование опухолевого процесса.

При оценке корреляционных связей с некоторыми NK-клеток иммунологическими параметрами у больных аХЛЛ установлена положительная корреляция между процентным содержанием естественных киллеров и относительным количеством зрелых Т-лимфоцитов (rs=0,419; р=0,030), Тхелперов (rs=0,593; р=0,005), ЦТЛ (rs=0,312; р=0,034) в периферической крови.

Наблюдалась прямая ассоциация относительного количества NK-клеток с уровнем IgG (rs=0,692; р0,001), IgA (rs=0,314; р=0,034) и IgM в сыворотке крови (rs=0,502; р=0,008), а также с ФАН (rs=0,498; р=0,028). Обнаружена отрицательная связь между процентным количеством NK-клеток и CD19+-лимфоцитов (rs=-0,470;

р=0,029), между абсолютным содержанием NK-клеток и числом лейкоцитов (rs=р=0,030), абсолютным количеством лимфоцитов в периферической крови (rs=-0;385; р=0,048), а также с абсолютным числом CD19+-лимфоцитов (rs=-0,405;

р=0,031), что указывает на зависимость размеров опухолевой массы от уровня NK-клеток. Кроме того, выявлена значимая отрицательная связь между количеством NKT-клеток и содержанием CD19+-лимфоцитов (rs=-0,563; р=0,007), а также уровнем IgG (rs=-0,524; р=0,009) и IgM в сыворотке крови (rs=-0,480;

р=0,023). Эти данные позволяют предполагать, что NKT-клетки участвуют в регуляции гуморального звена иммунного ответа при аХЛЛ.

По представленным данным получен патент на изобретение: «Способ определения индолентной и прогрессирующей форм хронического лимфолейкоза в стадии А» (патент РФ №2490639, опубл. 20 августа 2013 г.).



Pages:     | 1 || 3 | 4 |

Похожие работы:

«МУХАМЕТОВ ИЛЬЯС НИАЗОВИЧ Палтусы прикурильских вод: биология, состояние запасов, перспективы промысла 03.02.06 – ихтиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: д.б.н. А.М. Орлов Южно-Сахалинск – 2014 г. СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ОКЕАНОГРАФИЧЕСКИХ УСЛОВИЙ РАЙОНА 3. ИССЛЕДОВАНИЙ ОСОБЕННОСТИ...»

«АРУТЮНЯН ЛУСИНЕ ЛЕВОНОВНА МНОГОУРОВНЕВЫЙ АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ КОРНЕОСКЛЕРАЛЬНОЙ ОБОЛОЧКИ ГЛАЗА В РЕАЛИЗАЦИИ НОВЫХ ПОДХОДОВ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ 14. 01. 07 глазные болезни Диссертацияна соискание ученой степени доктора медицинских наук Научные консультанты:...»

«ТУРТУЕВА ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА РАЗРАБОТКА СБОРА НЕЙРОПРОТЕКТИВНОГО И ЭКСТРАКТА СУХОГО НА ЕГО ОСНОВЕ 14.04.02 фармацевтическая химия, фармакогнозия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор НИКОЛАЕВА ГАЛИНА ГРИГОРЬЕВНА Улан-Удэ – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«Проскурякова Лариса Александровна НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ СИСТЕМЫ СОХРАНЕНИЯ ЗДОРОВЬЯ...»

«МИГИНА ЕЛЕНА ИВАНОВНА ФАРМАКОТОКСИКОЛОГИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОРМОВОЙ ДОБАВКИ ТРИЛАКТОСОРБ В МЯСНОМ ПЕРЕПЕЛОВОДСТВЕ 06.02.03 – ветеринарная фармакология с токсикологией Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Кощаев Андрей...»

«КОНОНОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА ЭКОЛОГО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НОВЫХ СОРТОВ СТЕВИИ Stevia rebaudiana (Bertoni) Hemsley ПРИ ВВЕДЕНИИ В КУЛЬТУРУ В ЦЕНТРАЛЬНОМ ПРЕДКАВКАЗЬЕ по специальности 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Берко Татьяна Владимировна ПРОДУКТИВНОСТЬ И ВОСПРОИЗВОДИТЕЛЬНЫЕ КАЧЕСТВА ПТИЦЫ РОДИТЕЛЬСКОГО СТАДА КРОССА «ХАЙСЕКС КОРИЧНЕВЫЙ» ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ В КОРМЛЕНИИ ТЫКВЕННОГО ЖМЫХА, ОБОГАЩЕННОГО БИОДОСТУПНОЙ ФОРМОЙ ЙОДА 06.02.10 – частная зоотехния, технология производства продуктов животноводства ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный...»

«Иртегова Елена Юрьевна РОЛЬ ДИСФУНКЦИИ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ И РЕГИОНАРНОГО ГЛАЗНОГО КРОВОТОКА В РАЗВИТИИ ГЛАУКОМНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ 14.01.07 – глазные болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор...»

«КОЖАРСКАЯ ГАЛИНА ВАСИЛЬЕВНА КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор биологических наук, Любимова Н.В. доктор медицинских наук, Портной С.М. Москва, 2015 г....»

«ЯКОВЛЕВ Роман Викторович Древоточцы (Ьер1^р1ега, Cossidae) Старого Света Том 1 (Приложения в 2-х томах) 03.02.05 энтомология диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук научный консультант Дубатолов Владимир Викторович, доктор биологических наук Барнаул 2014 Оглавление Оглавление Введение Глава 1. История изучения древоточцев (Lepidoptera, Cossidae) Старого Света 1.1. Периоды изучения древоточцев Старого Света...»

«Савельева Наталья Николаевна Генетический потенциал исходных форм яблони для создания устойчивых к парше и интенсивных колонновидных сортов 06.01.05. – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Мичуринск-наукоград РФ, 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«Улановская Ирина Владимировна БИОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ HEMEROCALLIS HYBRIDA HORT. КОЛЛЕКЦИИ НИКИТСКОГО БОТАНИЧЕСКОГО САДА 03.02.01 – ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель д.б.н., профессор З.К. Клименко Ялта – 2015 СОДЕРЖАНИЕ Стр. ВВЕДЕНИЕ.. РАЗДЕЛ 1. ИСТОРИЯ...»

«Мануйлов Виктор Александрович Генетическое разнообразие вируса гепатита В в группах коренного населения Сибири 03.01.00 – молекулярная биология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: член-корр. РАН, профессор, д.б.н. С.В. Нетесов...»

«ТУНЁВ ВИТАЛИЙ ЕВГЕНЬЕВИЧ ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ДИНАМИКА ЧИСЛЕННОСТИ И ПРОМЫСЕЛ ПЕЛЯДИ Coregonus peled (Gmelin, 1789) ТАЗОВСКОГО БАССЕЙНА Специальность 03.02.08 – экология (биология) 03.02.06 – ихтиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель:...»

«Галкин Алексей Петрович ИДЕНТИФИКАЦИЯ И АНАЛИЗ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИОНОВ И АМИЛОИДОВ В ПРОТЕОМЕ ДРОЖЖЕЙ SACCHAROMYCES CEREVISIAE Специальность 03.02.07 – генетика диссертация на соискание учной степени доктора биологических наук Научный консультант: Академик РАН С.Г. Инге-Вечтомов САНКТ-ПЕТЕРБУРГ ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ....»

«Бабкина Ирина Борисовна ИХТИОФАУНА БАССЕЙНА НИЖНЕЙ ТОМИ: ДИНАМИКА И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ 03.02.04 – Зоология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель доктор биологических наук, профессор Романов Владимир Иванович Томск – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение.. Глава 1....»

«Михайлов Михаил Альбертович СЕНСОРНЫЕ, АФФЕКТИВНЫЕ И ИДЕАТОРНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ОСТРОМ ПАТОЛОГИЧЕСКОМ ВЛЕЧЕНИИ К ПСИХОАКТИВНЫМ ВЕЩЕСТВАМ 14.01.06 – психиатрия (медицниские науки) 14.01.27 – наркология (медицинских науки) Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант доктор медицинских наук,...»

«Луговская Надежда Петровна ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЧВЕННЫХ МИКРООРГАНИЗМОВ, ТРАНСФОРМИРУЮЩИХ АРОМАТИЧЕСКИЕ АМИДЫ И НИТРИЛЫ 03.02.03 Микробиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат биологических наук, доцент Максимов А.Ю. Пермь – 201 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«БАДМАЕВА АЛИЯ АЗАТОВНА ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АДАПТОГЕНОВ НА ФОНЕ ДЕБИКИРОВАНИЯ ПТИЦ Специальность: 06.02.02ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биол. наук, профессор Р.Т. Маннапова Москва 2014 Оглавление ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Влияние дебикирования на организм...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.