WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:   || 2 | 3 | 4 |

«Зотина Екатерина Николаевна КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА В АСИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФАЗЕ 14.01.21 – гематология и переливание крови ...»

-- [ Страница 1 ] --

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ

«КИРОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ

ГЕМАТОЛОГИИ И ПЕРЕЛИВАНИЯ КРОВИ

ФЕДЕРАЛЬНОГО МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОГО АГЕНТСТВА»

На правах рукописи

Зотина Екатерина Николаевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА В

АСИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФАЗЕ

14.01.21 – гематология и переливание крови Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Шардаков Виктор Иванович кандидат медицинских наук, доцент Загоскина Тамара Павловна Киров - 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………….. 5

ГЛАВА 1 ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ

ПАРАМЕТРОВ В ОЦЕНКЕ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ

ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)…………. 13

1.1 Современные представления о хроническом лимфолейкозе………… 13

1.2 Факторы прогноза при хроническом лимфолейкозе………………….. 15

1.3 Состояние иммунологической реактивности организма при хроническом лимфолейкозе…………………………………………….. 17

1.4 Цитокиновый профиль у больных хроническим лимфолейкозом…… 26

1.5 Сывороточная тимидинкиназа как опухолевый маркер у больных хроническим лимфолейкозом…………………………………………... 31 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……….………... 36

2.1 Общая характеристика пациентов…………………………..………...... 36

2.2 Методы исследования……………………………………….………...... 38

2.3 Методы статистической обработки…………………….…………......... 40

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ И ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ

ПАРАМЕТРЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ В

АСИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФАЗЕ И ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ

ЗНАЧЕНИЕ……………………………………………………………………... 41

3.1 Клинико-гематологическая и демографическая характеристика пациентов с хроническим лимфолейкозом в асимптоматической фазе……………………………………………………………………….. 41

3.2 Анализ выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в зависимости от клинико-гематологических и демографических показателей в асимптоматической фазе заболевания

ГЛАВА 4 ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА И

ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ

ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ В АСИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФАЗЕ И ИХ

ЗНАЧЕНИЕ В ПРОГНОЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ………………………………... 57

4.1 Показатели Т-клеточного звена иммунитета……..………………….... 57

4.2 Параметры гуморального звена иммунитета……..…………….……... 60

4.3 Показатели врожденного иммунитета…………….……………….…... 62

4.4 Содержание минорных субпопуляций лимфоцитов……...…………... 65

4.5 Состояние иммунитета в зависимости от варианта течения хронического лимфолейкоза…

4.6 Иммунологические показатели у больных хроническим лимфолейкозом в период инфекционных осложнений

4.7 Соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ» как фактор прогноза течения хронического лимфолейкоза………………………………….. 75

4.8 Нарушения цитокинового статуса у больных хроническим лимфолейкозом в асимптоматической фазе и их роль в прогнозе течения заболевания…………….………...…...………………………... 77

ГЛАВА 5 ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СЫВОРОТОЧНОЙ

ТИМИДИНКИНАЗЫ В АСИМПТОМАТИЧЕСКОЙ ФАЗЕ

ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА……………………...……………….. 86

5.1 Ассоциативная связь сывороточной тимидинкиназы с демографическими и клинико-гематологическими параметрами в асимптоматической фазе хронического лимфолейкоза………………. 86

5.2 Содержание сывороточной тимидинкиназы при прогрессирующем и индолентном течении хронического лимфолейкоза……………...…... 93

5.3 Выживаемость больных хроническим лимфолейкозом в зависимости от содержания сывороточной тимидинкиназы в асимптоматической фазе заболевания………………...……………….. 94

ГЛАВА 6 МНОГОФАКТОРНЫЙ АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ,

СВОБОДНОЙ ОТ ЛЕЧЕНИЯ, БОЛЬНЫХ С АСИМПТОМАТИЧЕСКИМ

ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ……………………………………... 97 ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………… 104 ВЫВОДЫ……………………………………………………………………….

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………..... 115 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………..... 116 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………... 117

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является наиболее часто встречающейся формой гемобластозов (30%) (Волкова М.А., 2010; Hallek M., 2013). Несмотря на достигнутые успехи в лечении опухолей лимфатической системы, ХЛЛ до сих пор остается неизлечимым заболеванием (Бессмельцев С.С. и соавт., 2009;

Molica S., 2011; Delgado J. et al., 2014). В связи с улучшением диагностики данной патологии у подавляющего большинства пациентов (75%) заболевание верифицируют на ранней стадии. При этом у значительной части больных в момент постановки диагноза отсутствуют признаки прогрессирования опухолевого процесса и показания для начала терапии, что указывает на асимптоматическую фазу ХЛЛ (аХЛЛ) (Hallek M., 2013; Molica S. et al., 2014).

Однако в дальнейшем клиническое течение и исход ХЛЛ характеризуются крайней гетерогенностью (Montserrat E., 2012; Hallek M., 2013).

Одной из актуальных проблем современной онкогематологии остается индивидуализация лечебных программ, важным этапом решения которой служит оценка прогностического значения ряда клинико-лабораторных характеристик у каждого больного до начала специфической терапии.

В настоящее время для прогнозирования течения ХЛЛ используют различные критерии и системы. Доказано прогностическое значение стадии заболевания, типа инфильтрации костного мозга, времени удвоения лимфоцитов, уровня лактатдегидрогеназы, количества 2-микроглобулина, мутационного статуса генов вариабельного региона иммуноглобулинов, его суррогатных маркеров и цитогенетических нарушений (Бакиров Б.А. и соавт., 2011, Стадник Е.А. и соавт., 2012; Никитин Е.А. и соавт., 2013; Delgado J. et al., 2009;

Hassab A. et al., 2011; Bulian P. et al., 2012; Rossi D. et al., 2012; Sagatys E. et al., 2012). Вместе с тем, большинство из факторов было предложено в эру традиционной терапии, и их прогностическое значение на сегодняшний день в условиях применения новых программ лечения нуждается в пересмотре.

Существующие стадирующие системы K. Rai и J. Binet, к сожалению, не способны идентифицировать пациентов с медленно- и быстропрогрессирующим вариантами течения на ранней стадии болезни.

В связи с этим стратификация больных ХЛЛ в момент постановки диагноза в зависимости от факторов прогноза требует совершенствования, так как важно выделять группы высокого и низкого риска, что будет способствовать улучшению выбора адекватного современного лечения с целью повышения его клинической эффективности у каждого конкретного пациента.

В последние годы важная роль в патогенезе ХЛЛ отводится нарушению иммунного ответа, межклеточных взаимодействий и дисбалансу в системе цитокинов. На сегодняшний день в литературе имеются лишь разрозненные сведения об исследовании влияния иммунологических маркеров на клиническое течение аХЛЛ (Жевак Т.А. и соавт., 2013; Young J.A., 2011; Borge M. et al., 2013;

D'Arena G. et al., 2013). Большинство работ посвящено изучению отдельных иммунологических параметров без обобщающего анализа проблемы в целом.

Кроме того, представляет интерес изучение маркеров пролиферативной активности опухоли, одним из которых является внутриклеточный фермент тимидинкиназа (ТК). Исследования последних лет показали, что повышенный уровень сывороточной ТК обладает прогностической информацией и предсказывает высокий риск прогрессирования при ряде злокачественных новообразований (Aufderklamm S. et al., 2012; Xiang Y. et al., 2013; Alegre M. et al., Однако сведений о клиническом значении ТК при опухолях 2014).

лимфатической системы в настоящее время недостаточно (Hallek M. et al., 2009;

Rivkina A. et al., 2011). В отечественной литературе отсутствуют работы, посвященные изучению ее роли при ХЛЛ.

Степень разработанности темы исследования К настоящему времени до конца не определено прогностическое значение клинико-гематологических, демографических и иммунологических параметров у больных аХЛЛ. Отсутствуют сведения о детальном комплексном изучении факторов прогноза с включением иммунологических параметров, определяющих течение аХЛЛ и влияющих на продолжительность жизни пациентов. У больных ХЛЛ значение большинства известных прогностических критериев было установлено преимущественно с помощью однофакторной математической оценки. Успехи использования многофакторных методов математического анализа для осуществления персонифицированного прогнозирования различных злокачественных заболеваний диктуют необходимость проведения подобных исследований и при ХЛЛ. В связи с этим представляется актуальным комплексное изучение клинико-гематологических, демографических и иммунологических показателей у больных аХЛЛ, определение их роли в прогнозировании заболевания и выявлении независимых предикторов выживаемости больных.

Цель исследования Охарактеризовать клинико-гематологические, демографические и иммунологические параметры у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе заболевания и установить их прогностическое значение.

Задачи исследования

1. Определить выживаемость, свободную от лечения, и общую выживаемость больных ХЛЛ в зависимости от клинико-гематологических и демографических параметров в асимптоматической фазе заболевания.

2. Оценить особенности клинического течения ХЛЛ, выживаемости, свободной от лечения, и общей выживаемости в зависимости от показателей врожденного и адаптивного иммунитета у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе заболевания.

3. Изучить роль цитокинового профиля больных в прогнозе течения асимптоматического ХЛЛ.

4. Установить ассоциативную связь у больных ХЛЛ в асимптоматической фазе между содержанием сывороточной тимидинкиназы и вариантом течения заболевания, длительностью выживаемости, свободной от лечения, и общей выживаемости.

5. Разработать модель индивидуального прогнозирования асимптоматического ХЛЛ на основе исследования комплекса клиникогематологических, демографических и иммунологических параметров, определяемых в момент постановки диагноза.

Научная новизна исследования Впервые проведена комплексная оценка клинико-гематологических, демографических и иммунологических параметров у больных аХЛЛ в момент постановки диагноза. Определено значение показателей иммунного и цитокинового статусов в прогнозе течения аХЛЛ. Получены новые данные, подтверждающие прогностическое значение уровня сывороточной ТК у больных аХЛЛ. С помощью многофакторного анализа впервые установлены клиникогематологические, демографические и иммунологические факторы прогноза, позволяющие с высокой степенью достоверности предсказать выживаемость, свободную от лечения, пациентов с аХЛЛ.

Теоретическая и практическая значимость работы Результаты проведенного исследования вносят вклад в современные представления об участии клеток иммунной системы и цитокинов в патогенезе ХЛЛ. Данные, полученные в работе, позволяют определить независимые клинико-гематологические, демографические и иммунологические факторы прогноза выживаемости, свободной от лечения, и общей выживаемости больных аХЛЛ в момент постановки диагноза. Комплексная оценка факторов прогноза повышает точность стратификации пациентов на группы высокого, промежуточного и низкого риска на ранней стадии опухолевого процесса, что является основой для оптимизации дифференцированного подхода к лечению больных ХЛЛ. Последнее будет способствовать улучшению результатов терапии и повышению качества жизни пациентов.

Методология и методы исследования В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный) и частные научные методы (клинико-лабораторные, иммунологические, биохимические), а также методы математической статистики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На этапе первичной диагностики асимптоматической фазы ХЛЛ у больных выявлены существенные различия в клинико-гематологических, демографических и иммунологических показателях, отражающих гетерогенность данной когорты пациентов и позволяющих прогнозировать прогрессирующее или индолентное течение опухолевого процесса.

2. При оценке клеточного, гуморального звеньев иммунитета, неспецифических факторов защиты и цитокинового профиля у больных аХЛЛ уточнены особенности формирования вторичной иммунной недостаточности, которые отражают различную скорость прогрессирования опухолевого процесса. Факторами, неблагоприятно влияющими на выживаемость, свободную от лечения, пациентов являются соотношение «NK-клетки/клетки ХЛЛ» 0,07, уровень ФНО- 8 пг/мл и ИЛ-8 15 пг/мл в сыворотке крови.

3. У больных аХЛЛ установлена динамическая взаимосвязь активности сывороточной ТК и скорости опухолевой прогрессии: концентрация ТК коррелирует с выживаемостью, свободной от лечения, и общей выживаемостью пациентов. К раннему признаку прогрессирования аХЛЛ отнесен уровень ТК 10 Ед/л.

4. Оценка совокупности клинико-гематологических, демографических и иммунологических параметров в асимптоматической фазе заболевания позволяет стратифицировать больных в момент постановки диагноза на группы низкого, промежуточного и высокого риска, имеющих различную медиану выживаемости, свободной от лечения, что может служить основой для оптимизации тактики терапии.

Степень достоверности и апробация результатов Достоверность и обоснованность результатов работы обеспечена комплексной оценкой клинико-гематологических, демографических и иммунологических параметров у 175 больных аХЛЛ с использованием современных методов исследований и подтверждена адекватными поставленным задачам методами статистической обработки полученных данных.

Результаты работы обсуждены и доложены на Всероссийской научнопрактической конференции молодых ученых «Современные проблемы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2011); на XII, XIII, XIV научно-практических конференциях студентов и молодых ученых «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2011, 2012, 2013); на заседании Кировского областного научного общества гематологов и трансфузиологов (Киров, 2011, 2012); на Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы хирургической гепатологии, гастроэнтерологии и трансфузиологии» (Киров, 2011); на 17 Конгрессе Европейской ассоциации гематологов (Амстердам, 2012); на I Конгрессе гематологов России (Москва, 2012); на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины (Епифановские чтения)» (Киров, 2012); на Всероссийской научно-практической конференции «Молекулярногенетические и иммуногенетические методы диагностики в практике врача гематолога» (Санкт-Петербург, 2013); на 18 Конгрессе Европейской ассоциации гематологов (Стокгольм, 2013); на Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая лабораторная диагностика в гематологии и службе крови» (Санкт-Петербург, 2014); на 19 Конгрессе Европейской ассоциации гематологов (Милан, 2014).

Внедрение результатов исследования в практику Основные положения диссертации внедрены в практическую и научноисследовательскую работу в ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА России». Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах онкологии и госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России, а также на курсе гематологии и трансфузиологии кафедры факультетской хирургии №2 ФДПО ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера»

Минздрава России.

Публикации По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, из них – 4 в научнопрактических журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации результатов диссертационных исследований. Также получен 1 патент на изобретение: «Способ определения индолентной и прогрессирующей форм хронического лимфолейкоза в стадии А»

(патент РФ №2490639, опубл. 20 августа 2013 г.) и подана заявка на получение патента «Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в стадии А» (заявка №2014142720/15 (068987) от 22 октября 2014 г., положительный результат формальной экспертизы от 10 ноября 2014 г.).

Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследований, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 154 источника: 36 отечественных и 118 зарубежных авторов.

Работа иллюстрирована 31 таблицей и 16 рисунками.

Личный вклад автора Автором лично проведены анализ литературных данных, планирование диссертационной работы, обследование больных аХЛЛ, ведение первичной документации, сбор информации из амбулаторных карт и историй болезни пациентов, осуществлены статистическая обработка, анализ полученных данных, обобщение результатов исследований и подготовка материалов к публикациям.

ГЛАВА 1 ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И БИОХИМИЧЕСКИХ

ПАРАМЕТРОВ В ОЦЕНКЕ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ

ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные представления о хроническом лимфолейкозе Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – это опухолевое заболевание кроветворной ткани, субстратом которого является клон лимфоцитов, имеющих морфологию зрелых лимфоидных элементов и иммунофенотип, соответствующий В-клеткам поздних стадий дифференцировки [6, 17, 75].

Характерным признаком ХЛЛ является накопление трансформированных В-лимфоцитов в костном мозге, периферической крови и других органах [6, 33].

При этом опухолевые лимфоциты функционально малоактивны и не способны к полноценному иммунному ответу [9, 49, 61, 116, 121]. Поэтому ХЛЛ относят и к опухолям иммунной системы.

Хронический лимфолейкоз – это неоднородное заболевание, которое характеризуется гетерогенным клиническим течением, неодинаковым ответом на лечение и различной продолжительностью жизни больных [4, 19, 21, 73, 95]. У 15пациентов заболевание протекает доброкачественно, на протяжении многих лет не отмечается прогрессирования опухолевого процесса и обычно не требуется назначения терапии. В то же время 40-50% пациентов имеют короткую выживаемость, свободную от лечения, и требуют неотложного назначения лечебных мероприятий. Болезнь быстро прогрессирует, и проходит всего 2-4 года с момента установления диагноза до смерти больного, несмотря на интенсивную терапию. У 25-30% пациентов заболевание характеризуется вялотекущим течением, необходимость в терапии возникает в ближайшие 3-5 лет и более от момента постановки диагноза [17, 23, 29, 76, 133].

По мнению ряда авторов, одной из основных причин опухолевого роста при ХЛЛ является глубокое нарушение функций иммунной системы с потерей или неэффективностью контроля над пролиферацией злокачественного клона клеток [9, 15, 37, 94, 121, 128, 140]. В основе неполноценности механизмов иммунитета у больных ХЛЛ лежат изменения функциональных свойств В-лимфоцитов.

Трансформированные В-лимфоциты оказываются не способными полноценно выполнять свойственные им функции и приобретают ряд других характеристик, подавляющих развитие нормальных клеток и вызывающих иммунодефицитное состояние. По данным литературы, иммунологическая недостаточность при ХЛЛ возникает как за счет угнетения функций иммунокомпетентной ткани вследствие прямого поражения клеток, участвующих в иммунном ответе, так и в результате иммуносупрессивного воздействия на гемопоэз химиотерапевтических препаратов [6, 31, 90, 122, 128, 143].

Развитие вторичного иммунодефицита при ХЛЛ способствует возникновению инфекционных осложнений различной локализации и генеза, которые значительно отягощают течение основного заболевания и сокращают продолжительность жизни пациентов Инфекционные [12, 28, 94, 154].

осложнения встречаются у 75-80% больных ХЛЛ. Они имеют склонность к затяжному, рецидивирующему течению и нередко являются непосредственной причиной смерти пациентов [17, 84, 87].

Несмотря на достигнутые значительные успехи в лечении, ХЛЛ до сих пор считается неизлечимым заболеванием [5, 8, 32, 43, 70, 75, 144]. Современные программы терапии, включающие аналоги пурина, моноклональные анти-CD20 и анти-CD52 антитела, иммуномодуляторы, аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, увеличивают число и длительность ремиссий, а также продолжительность жизни больных [4, 19, 26, 63, 66, 92, 105]. В связи с появлением новых эффективных программ лечения изменились цель и показания к началу терапии ХЛЛ. На смену традиционной тактике лечения, в соответствии с которой течение ХЛЛ подразделялось на начальную стадию, не требующую терапии, и стадию развернутых клинических проявлений, когда лечение показано, приходит терапия, адаптированная к риску [22, 68, 74, 79, 96-101, 146]. Однако для того, чтобы выбрать правильную тактику лечения, особенно в момент постановки диагноза, необходимо определить неблагоприятные прогностические факторы, влияющие на течение и исход ХЛЛ. С помощью факторов прогноза можно установить, каким больным следует начинать терапию в дебюте заболевания, и какой вариант лечения предпочтителен у конкретного пациента.

1.2 Факторы прогноза при хроническом лимфолейкозе В настоящее время существует две системы стадирования ХЛЛ: одна из них предложена в 1975 г. K. Rai [55] и активно используется в США, другая опубликована J. Binet в 1981 г. [38] и общепризнанна в Европе. В основу обеих классификаций положена величина опухолевой массы, которая оценивается по уровню лейкоцитоза, лимфоцитоза, размеров лимфатических узлов, печени и селезенки. Кроме того, учитывается факт наличия или отсутствия угнетения нормальных ростков кроветворения (анемия, тромбоцитопения). На основании вышеуказанных систем стадирования выделяют 3 прогностические группы пациентов: низкого, промежуточного и высокого риска прогрессирования болезни. Наименьшую продолжительность жизни имеют больные из группы высокого риска с наличием анемии и/или тромбоцитопении (стадия С по J. Binet, стадия IV по K. Rai). Медиана общей выживаемости (ОВ) в этой группе составляет лишь 2 года. Напротив, в группе низкого риска (стадия А по J. Binet, стадия 0-I по K. Rai) медиана продолжительности жизни пациентов сопоставима с таковой в здоровой популяции аналогичного возраста [38, 51, 55, 57, 64, 110, 112, 133, 151]. Тем не менее, прогностическое значение каждой стадии неодинаково, и используемые стадирующие системы, к сожалению, не различают прогрессирующий и индолентный варианты течения ХЛЛ.

Следует отметить, что стадии болезни – это простая клиническая прогностическая система, позволяющая унифицировать данные и сформировать группы пациентов для участия в клинических исследованиях. Они эффективны при апробации методов лечения на большом количестве пациентов, однако, на ранней стадии заболевания невозможно предсказать индивидуальный прогноз течения болезни. Поэтому для идентификации пациентов высокого риска прогрессирования заболевания, особенно на ранней стадии ХЛЛ, необходим поиск дополнительных факторов прогноза.

Имеются данные о влиянии на течение ХЛЛ таких демографических показателей как пол и возраст пациентов. Ряд исследований показал, что пол не влиял на длительность ОВ больных ХЛЛ [3, 18, 40, 52, 85]. Согласно другим сообщениям, прогноз заболевания у мужчин менее благоприятен, чем у женщин [2, 17, 45, 93, 150], что, вероятнее всего, можно объяснить наличием меньшего количества неблагоприятных прогностических факторов и более высокой продолжительностью жизни у женщин.

Известно, что чем старше пациент, тем хуже прогноз ХЛЛ. Однако у пожилых больных гораздо чаще встречаются тяжелые сопутствующие заболевания, и в большинстве случаев они умирают от причин, не связанных с ХЛЛ. В то же время у части пациентов молодого возраста прогноз ХЛЛ нельзя считать благоприятным. По данным литературы, медиана ОВ у пациентов моложе 50 лет составила 12 лет и была в 2,5 раза короче, чем у здоровых лиц [17].

Другими параметрами, влияющими на результаты лечения и продолжительность жизни больных ХЛЛ, являются время удвоения лимфоцитов, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и количество 2-микроглобулина в сыворотке крови, мутационный статус генов вариабельного региона иммуноглобулинов (IgVH), аберрантный иммунофенотип опухолевых клеток, суррогатные маркеры мутационного статуса генов IgVH: экспрессия белка ZAP-70 и антигена CD38, а также цитогенетические аберрации [20, 25, 34, 36, 44, 48, 50, 54, 67, 77, 80, 83, 107, 127, 131, 142, 145]. Следует отметить, что вышеперечисленные параметры не всегда являются независимыми предикторами течения ХЛЛ, часть из них не стабильна и может меняться со временем, что не позволяет в полной мере использовать их на ранней стадии заболевания. Ряд критериев, на которые сегодня ориентируются врачи, например, мутационный статус генов IgVH, теряет свое прогностическое значение при продвинутых стадиях болезни (С стадия по J. Binet, IV стадия по K. Rai). Кроме того, такие параметры, как цитогенетические аберрации, мутационный статус генов IgVH, являются дорогостоящими, затратными по времени методами и недоступными для большинства лабораторий.

Поэтому для прогнозирования течения ХЛЛ у больных со сходной клинической картиной на ранней стадии опухолевого процесса и решения вопроса о времени начала терапии необходима разработка новых более чувствительных и доступных критериев.

В последние годы большое внимание уделяется изучению взаимоотношений между иммунной системой и развивающейся в организме опухолью. До сих пор имеется много неясных и спорных вопросов в закономерностях роста и дальнейшего распространения опухоли, в механизмах взаимодействия малигнизированных и иммунокомпетентных клеток. Известно, что иммунный ответ при развитии злокачественного новообразования нарушается как на этапе презентации антигена, так и на этапе реализации эффекторной функции [12, 28, 31, 103, 128]. Кроме того, на течение опухолевого процесса оказывает влияние нарушение межклеточных взаимодействий и дисбаланс в системе цитокинов [10, 13, 16, 30, 82, 90]. Необходимо отметить, что работы, характеризующие закономерности нарушений иммунного и цитокинового статусов при аХЛЛ, немногочисленны, результаты их зачастую противоречивы и отражают отдельные факты иммунных нарушений [11, 28, 42, 61, 86]. В связи с этим представляет интерес изучение участия иммунокомпетентных клеток и цитокинов в механизмах развития опухолевого процесса на ранней стадии ХЛЛ и установление их прогностического значения.

1.3 Состояние иммунологической реактивности организма при хроническом лимфолейкозе Проблема иммунологической реактивности организма при гемобластозах остается одной из важнейших научных проблем современной онкогематологии. В последние годы активно развивается концепция иммунологического надзора, которая заключается в распознавании чужеродных антигенов опухолевой клетки и в формировании иммунного ответа, направленного на уничтожение малигнизированной клетки [15].

Противоопухолевый иммунитет представляет собой систему, которая включает в себя две линии защиты с характерными функциями и свойствами:

1) природный (естественный, неспецифический, врожденный) иммунитет реагирует на присутствие в организме чужеродного агента, в том числе измененных (мутировавших) клеток, которые являются потенциальными очагами развития опухоли; 2) адаптивный (специфический) иммунитет служит для реализации иммунного ответа путем формирования популяции лимфоидных клеток, направленных на борьбу с развивающейся опухолью.

Характерными свойствами адаптивного иммунитета является наличие иммунологической памяти к конкретному опухолевому антигену и способность распознавать этот фактор, в результате чего формируется и поддерживается иммунный ответ, приводящий к разрушению нетипичных для организма клеток [6, 9, 15].

Факторы неспецифической резистентности Факторы неспецифической резистентности являются частью естественного развития организма и относятся к врожденному иммунитету. Такие факторы защищают организм от различных экзогенных и эндогенных агрессий, передаются по наследству, их защитные функции лишены избирательности, и они не способны сохранять память от первичного контакта с чужеродным агентом.

Условно факторы неспецифической защиты организма подразделяют на 4 типа: физические (кожа, слизистые оболочки, нормальная микрофлора кишечника), гуморальные лизоцим, -лизины), клеточные (комплемент, киллеры, мононуклеарные фагоциты и нейтрофильные (натуральные гранулоциты) и молекулярные (факторы воспаления) [15].

Одним из важнейших компонентов противоопухолевого иммунного ответа являются натуральные (естественные) киллерные клетки (natural killer, NKклетки), которые принимают активное участие в элиминации вирусинфицированных и траснформированных клеток [1, 69]. Натуральные киллерные клетки относятся к большим гранулярным лимфоцитам. Они не экспрессируют ни Т-, ни В-клеточных антигенсвязывающих рецепторов, чаще всего экспрессируют на поверхностной мембране молекулы CD16 и CD56 [1, 24, 46, 113].

Основная функция NK-клеток – уничтожение клеток организма, не несущих на своей поверхности маркеров главного комплекса гистосовместимости I типа (HLA I типа), и, таким образом, недоступных для действия цитотоксических Тлимфоцитов. Натуральные киллеры осуществляют лизис клеток-мишеней по механизму антителозависимой клеточной цитотоксичности в результате связывания Fc-рецепторов с фрагментами антител, образовавшими иммунные комплексы с антигенами на поверхности клеток-мишеней [24, 69]. Кроме того, в цитоплазме NK-клеток находятся маленькие гранулы, содержащие перфорин и протеазы. Перфорин выделяется непосредственно возле клетки-мишени и образует поры в ее клеточной мембране, через которые заходят протеазы и другие молекулы, приводя к апоптозу или осмотическому лизису клетки-мишени [1, 46].

Для предотвращения атаки на неповрежденные клетки на поверхности натуральных киллеров имеется система регуляторных рецепторов (inhibitory NK cell receptors). Эти рецепторы подразделяют на 2 больших семейства: killer lectinlike receptors (KLRs) – гомологи рецепторов-лектинов С типа, killer cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) – рецепторы, содержащие иммуноглобулинподобные домены. Данные рецепторы, связываясь с неповрежднными молекулами HLA I типа, индуцируют ингибиторный сигнал, подавляя активацию NK-клеток [69, 113].

Согласно сведениям литературы, при ХЛЛ обнаруживают как количественные, так и структурные нарушения NK-клеток, однако, механизмы, ответственные за эти изменения, до сих пор не ясны [24, 31, 69, 111, 113]. Ряд ученых показал, что у больных ХЛЛ отмечается высокое абсолютное содержание NK-клеток в крови [113]. Другие исследователи, напротив, продемонстрировали низкое процентное количество NK-клеток в крови по сравнению с другими субпопуляциями лимфоцитов [31, 69]. Установлено, что на ранней стадии заболевания уровень NK-клеток у больных ХЛЛ находится в пределах нормы или незначительно снижен, по мере прогрессирования заболевания количество естественных киллеров резко снижается [113]. Показано, что наиболее выраженное уменьшение количества наблюдается во время NK-клеток проведения химиотерапии [31]. Необходимо отметить, что опубликованы сведения о снижении функциональной активности NK-клеток у больных ХЛЛ при сохранении их количества. По одним данным, причиной снижения функциональной активности натуральных киллеров является уменьшение количества азурофильных гранул внутри клетки [1], по другим – обусловлено нарушением выработки и/или высвобождения растворимых цитолитических медиаторов [24, 69, 153].

Наряду с глубокими количественными и функциональными нарушениями NK-клеток, при ХЛЛ отмечается нарушение фагоцитарной функции нейтрофилов, обусловленное дисфункцией сывороточных факторов и снижением способности мононуклеаров секретировать цитокины, индуцирующие метаболическую активность нейтрофилов. В результате угнетения функциональной активности нейтрофилов наблюдается уменьшение их миграционной способности и фагоцитарной активности, а также бактерицидных свойств [12, 28, 31]. По данным многих исследователей, у больных ХЛЛ выявляют угнетение функциональной активности классического пути активации системы комплемента вследствие дисбаланса сывороточных иммуноглобулинов и повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови. Кроме того, при ХЛЛ существенно снижается уровень лизоцима и -лизинов, бактерицидных белков тромбоцитарного происхождения, обладающих широким спектром действия в отношении грамположительных микроорганизмов [28].

Таким образом, вовлеченность факторов неспецифической резистентности организма в элиминации опухолевых клеток при ХЛЛ не вызывает сомнения.

Качественные и количественные нарушения состава NK-клеток, снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, уровня лизоцима и -лизинов, а также активности системы комплемента становятся одной из причин прогрессирования опухолевого процесса. Функциональная неполноценность NK-клеток у больных ХЛЛ обуславливает развитие инфекционных осложнений. Кроме того, вследствие дисфункции NK-клеток увеличивается вероятность развития вторичных опухолей и трансформации уже имеющихся опухолевых клеток в организме больных ХЛЛ.

Характеристика Т-клеточного звена иммунитета Если врожденный иммунитет оказался не способным уничтожить опухолевые клетки, то начинает развиваться приобретенный иммунный ответ, который условно подразделяют на гуморальный (В-клеточный) и клеточный (Тклеточный) [15].

Установлено, что Т-клеточное звено иммунного ответа играет ведущую роль в уничтожении опухолевых клеток, при этом центральное место отводится цитотоксическим Т-лимфоцитам (CD3+CD8+ Т-лимфоциты, ЦТЛ), которые непосредственно осуществляют киллинг трансформированных клеток и Тлимфоцитам-хелперам (CD3+CD4+ Т-лимфоциты). Нарушения Т-клеточного звена иммунитета при ХЛЛ выражаются изменениями как количественного, так и качественного состава Т-лимфоцитов [12, 31, 28, 59, 61, 84, 102, 116, 123-126].

В ряде работ, посвященных изучению клеточного звена иммунного ответа при ХЛЛ, получены противоположные данные. Так, у одних больных абсолютное число Т-лимфоцитов и их основных субпопуляций (Т-хелперы, ЦТЛ) в периферической крови были в пределах нормы [61], у других, наоборот, были высокими [84], у третьих – абсолютное содержание Т-хелперов снижалось, а ЦТЛ возрастало [12, 128]. Однако все исследователи отмечают низкое процентное количество ЦТЛ в крови по сравнению с нормой и нарушение соотношения субпопуляционного состава Т-лимфоцитов – снижение иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+). Terstappen L.W. и соавт., изучая перераспределение ЦТЛ у больных ХЛЛ, обнаружили их высокое абсолютное содержание в периферической крови и крайне низкое в лимфатических узлах, тогда как, количество CD3+CD4+ Т-лимфоцитов в лимфатических узлах было выше, чем в периферической крови и костном мозге [114, 141].

Показано положительное влияние химиотерапии на количество зрелых Тлимфоцитов, Т-хелперов, ЦТЛ и их функциональную активность, что, вероятнее всего, объясняется снижением объема опухолевой массы в костном мозге и лимфатических узлах. В то же время в процентном отношении субпопуляции Тлимфоцитов не достигали соответствующих значений здоровых лиц [31, 102]. По сведениям других авторов, применение химиотерапии, наоборот, может усугублять имеющийся Т-клеточный иммунодефицит при ХЛЛ [12].

Помимо количественных изменений основных субпопуляций Т-лимфоцитов при ХЛЛ, в многочисленных исследованиях продемонстрировано угнетение их функциональной активности и обнаружен дефект их пролиферативного потенциала Так, имеются сведения о снижении [61, 84, 116, 128].

пролиферативной активности Т-лимфоцитов, выявляемой с помощью реакции бласттрансформации, а также о подавлении активности ЦТЛ и других иммунологических функций Т-клеток [128]. Кузьмина Е.Г. с соавт. [28] предположили, что одной из причин этого явления может быть снижение выработки интерлейкина-2 (ИЛ-2), что подтверждается низкой продукцией данного цитокина Т-лимфоцитами у пациентов с продвинутыми стадиями заболевания и с рецидивами ХЛЛ.

Углубленное изучение иммунологических показателей при ХЛЛ выявило значительные нарушения в экспрессии многих антигенов и лигандов на поверхности Т-клеток, которые необходимы для запуска противоопухолевого иммунного ответа. Данные нарушения, вероятнее всего, поддерживают развитие опухолевого процесса. Установлено, что у больных ХЛЛ наблюдалась пониженная экспрессия антигена на поверхности Т-лимфоцитов CD25 периферической крови и опухолевого субстрата [122-126, 143]. Kosmaczewska A.и соавт. [58] обнаружили повышенную экспрессию молекулы CTLA-4 на поверхности Т-хелперов, что явилось одной из причин снижения пролиферативной активности Т-клеток и более низкой продукции ими ИЛ-2 и интерферона- (ИФН-). Как известно, взаимодействие с CTLA-4 антигенпрезентирующей клеткой (АПК) порождает ингибирующие сигналы в Тхелперах. Необходимо отметить, что нарушение экспрессии CTLA-4 наблюдалось даже после достижения больными ХЛЛ полной ремиссии.

Существует еще один активационный маркер, экспрессирующийся на поверхности Т-лимфоцитов и принимающий активное участие в формировании иммунного ответа – это HLA-DR. Молекула HLA-DR является поздним маркером активации и принадлежит к HLA II типа. Она экспрессируется примерно на 10% Т-лимфоцитов периферической крови, однако, при активации клеток митогеном количество и плотность ее экспрессии резко возрастает [39]. Существует предположение, что молекула HLA-DR на Т-лимфоцитах может выступать в качестве рецептора, участвующего в трансдукции сигнала активированными Тклетками [128]. В настоящее время работы, посвященные изучению экспрессии HLA-DR у больных ХЛЛ, немногочисленны [12, 128].

В последние годы большое внимание уделяется изучению так называемых NK-подобных Т-лимфоцитов (NKT-клетки), которые обладают цитотоксической активностью в отношении опухолевых элементов. NKT-клетки представляют собой Т-лимфоциты, экспрессирующие как маркеры NK-клеток (CD16, CD56), так и Т-клеточные дифференцировочные антигены (CD3, CD4, CD8). NKT-клетки обнаруживаются в печени, тимусе, костном мозге, селезенке, лимфатических узлах и периферической крови. Предшественниками NKT-клеток, как и Тлимфоцитов, являются тимоциты [24, 46]. Установлено, что данная субпопуляция Т-лимфоцитов играет ключевую роль в регуляции противоопухолевого иммунного ответа при развитии злокачественных новообразований [24, 102].

Многие исследователи склоняются к предположению, что значение NKT-клеток в угнетении роста опухолевых клеток заключается не в непосредственном лизировании последних, а в активации NK-клеток и ЦТЛ [15, 68, 113]. По данным литературы, при ХЛЛ наблюдается снижение количества NKT-клеток в периферической крови [52, 71, 102].

Характеристика гуморального звена иммунитета Установлено, что при прогрессировании опухолевого процесса иммунный ответ перестраивается таким образом, что постепенно происходит подавление активности факторов Т-клеточного звена иммунного ответа и, как следствие, активация гуморального звена, который оказывается абсолютно неэффективным в противоопухолевой защите, и даже может способствовать дальнейшему существованию малигнизированных клеток [15]. Причины неэффективности гуморального звена иммунного ответа еще до конца не ясны.

Известно, что одной из причин накопления клональных опухолевых клеток (их пролиферация и выживаемость) и нарушения формирования гуморального звена иммунитета при ХЛЛ является нарушение взаимодействия между В- и Тлимфоцитами [12, 15, 28, 61]. Малигнизированные клетки практически не способны выступать в качестве АПК для Т-лимфоцитов, а также не способны продуцировать специфические антитела [15, 61].

В периферической крови больных ХЛЛ отмечается крайне высокое относительное и абсолютное содержание В-лимфоцитов, при этом большинство из них несут такие маркеры, как CD19, CD20, CD24, CD79a, CD23, CD5, которые и определяют фенотип опухолевой клетки, тогда как количество нормальных Влимфоцитов, продуцирующих иммуноглобулины, снижено [31, 84, 120].

Исследования показали, что более 99% циркулирующих В-лимфоцитов при ХЛЛ находятся в G0-фазе клеточного цикла [58, 84]. Большинство из них не могут войти в нормальный клеточный цикл по ряду причин. На их мембране имеется выраженное снижение функциональных единиц «Na+/H»,присутствие которых является необходимым для нормального функционирования липополисахаридов, вызывающих пролиферацию нормальных В-лимфоцитов и участвующих в переносе (трансдукции) многих ростовых факторов. Кроме того, мембранные молекулы, усиливающие сигнал трансдукции посредством B-клеточного рецептора, отсутствуют или слабо выражены на поверхности опухолевых Влимфоцитов [120]. Следовательно, при ХЛЛ имеется асинхронность между положением лимфоцита в и его иммунофенотипом, который G0-фазе характеризуется набором активационных антигенов.

Установлено, что трансформированные В-лимфоциты продуцируют иммуноглобулины в низких концентрациях. Так, при изучении продукции иммуноглобулинов основных классов в периферической крови больных ХЛЛ обнаружено, что количество синтезируемых В-лимфоцитами иммуноглобулинов в 100-1000 раз меньше концентрации иммуноглобулинов, продуцируемых в единицу времени нормальными плазматическими клетками [17, 58, 120].

Продемонстрировано, что концентрация сывороточных иммуноглобулинов при ХЛЛ зависит от стадии заболевания. У пациентов с I-II стадиями по K. Rai наблюдалось выраженное снижение IgM и незначительное – IgA и IgG, тогда как при III стадии заболевания отмечалось резкое снижение уровней IgA и IgG.

Однако достоверная связь была установлена лишь между IVстадией и снижением концентраций IgM, IgG и IgА [120]. Другие авторы, напротив, представляют данные, свидетельствующие о том, что у некоторых пациентов снижение содержания одного или двух классов иммуноглобулинов сопровождается увеличением концентрации какого-либо другого класса (чаще всего IgG), что, вероятнее всего, обусловлено присоединением инфекционного процесса [28, 31, 154].

С гуморальным иммунным ответом тесно связаны иммунокомплексные реакции. Как известно, элиминация ЦИК осуществляется макрофагами при участии системы комплемента. При дефектах этой системы происходит накопление ЦИК, которые обладают способностью образовывать депозиты под интимой сосудов, в гломерулах почек, в альвеолах легких, на базальных мембранах. Патогенетическая роль таких депозитов связана не только с их способностью нарушать микроциркуляцию и функционирование соответствующих тканей, но также с их способностью активировать систему комплемента по классическому пути, что может стать причиной развития воспаления [58, 120].

Выявлено, что у больных ХЛЛ наблюдались высокие концентрации ЦИК в сыворотке крови, причем их повышение зафиксировано уже на ранней стадии заболевания [9, 12, 31]. Наиболее высокие уровни ЦИК выявлены у пациентов с прогрессирующим течением заболевания, концентрации ЦИК были прямо пропорциональны размеру опухолевой массы [31, 56]. Ряд авторов отмечают, что при применении химиотерапии наблюдалось снижение уровня ЦИК в крови больных ХЛЛ, но их содержание все-таки превышало нормальные значения [120, 128]. Предполагается, что снижение концентрации ЦИК в период проведения противоопухолевого лечения связано со снижением сывороточных уровней иммуноглобулинов основных классов и увеличением фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов [15, 121].

Анализ качественного состава ЦИК продемонстрировал, что в их состав входит IgG [31]. Связь между остальными классами иммуноглобулинов и ЦИК еще до конца не определена. По другим сведениям, высокое содержание IgM в составе ЦИК отмечается у 86% больных ХЛЛ, в меньшей степени IgG и крайне редко IgA [62, 143].

Необходимо отметить, что повышение концентрации ЦИК встречается не у всех пациентов в дебюте заболевания, но по мере прогрессирования опухолевого процесса уровень ЦИК увеличивается, что расценивается, как признак роста опухолевой массы в условиях угнетения противоопухолевого иммунного ответа [103].

Таким образом, при анализе данных литературы следует отметить разнообразные количественные и качественные нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа у больных ХЛЛ, что может способствовать прогрессированию опухолевого процесса. Наряду с этим, отсутствуют комплексные исследования иммунного ответа у больных с аХЛЛ. В связи с этим анализ иммунологической реактивности организма при аХЛЛ является актуальным в настоящее время.

1.4 Цитокиновый профиль у больных хроническим лимфолейкозом В последнее время уделяется достаточно большое внимание значению дисбаланса цитокинов в патогенезе онкологических заболеваний различной локализации [13, 16, 35]. Тем не менее, отсутствуют систематизированные данные относительно характера и механизмов изменения цитокинового профиля при аХЛЛ, которые позволили бы в значительной мере расширить представления о патогенезе заболевания, обосновать новые принципы оценки системных паранеопластических расстройств и методы оценки эффективности терапии при данной патологии.

Цитокины – это белковые вещества с молекулярной массой от 8 до 80 кДа, которые осуществляют эндогенную регуляцию межклеточных взаимодействий различных звеньев гемопоэза, иммунной системы, эмбриогенеза, регенерации, развития нервной системы, формирования сосудов, воспаления и межклеточных взаимодействий, а также определяют разнообразные клеточные процессы:

выживаемость, дифференцировку, функциональную активность клеток и апоптоз [10, 16, 86].

В настоящее время известно более 200 пептидов, относящихся к семейству цитокинов. От классических гормонов цитокины отличаются тем, что их функция реализуется преимущественно локально, в местах, где они продуцируются, что является следствием их короткого периода полураспада. После взаимодействия цитокина с рецепторами на поверхности клеток, сигнал через внутриклеточные элементы передается в ядро, где активируются соответствующие гены, под влиянием которых в клетке продуцируются белки, регулирующие клеточные процессы [16, 35, 89, 109].

Цитокины обладают следующими общими свойствами: синтезируются в процессе реализации механизмов естественного или специфического иммунитета, проявляют свою активность при очень низких концентрациях, служат медиаторами иммунных воспалительных реакций, обладают ауто-, пара- и эндокринной активностью, действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток (при этом вызывают преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых белков), образуют регуляторную сеть, обладают плейотропной (полифункциональной) активностью [10, 88, 106].

Основными продуцентами цитокинов являются различные типы лейкоцитов, макрофаги и другие клетки. В зависимости от того, какие клетки преимущественно синтезируют тот или иной цитокин, различают интерлейкины, монокины и лимфокины. Свойствами цитокинов также обладают интерфероны [11, 16].

По механизму действия выделяют две группы цитокинов:

провоспалительные и противовоспалительные. Провоспалительные цитокины, обеспечивающие мобилизацию и активацию клеток, продуцируются, секретируются и действуют через свои рецепторы на иммунокомпетентные клетки на ранней стадии воспалительного ответа, участвуют в запуске специфического иммунного ответа и в эффекторной его фазе.

В эту группу включены интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли альфа (ФНО-), интерфероны (ИФН- и ИФН-). Альтернативную группу представляют противовоспалительные цитокины, которые ограничивают развитие воспаления: интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерлейкин-10 (ИЛ-10), интерлейкин-13 (ИЛ-13) [102, 174]. Известно, что провоспалительные и противовоспалительные цитокины могут способствовать или противодействовать друг другу [16, 88, 109].

Выделяют цитокины, продуцируемые Т-лимфоцитами хелперами 1 и 2 типа (Th1 и Th2): Th1-лимфоциты продуцируют ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15, ИФН-, ФНО- и отвечают за активацию клеточного звена иммунного ответа, Th2-лимфоциты продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13, активируют В-лимфоциты и, таким образом, регулируют гуморальное звено иммунного ответа [16, 118, 130, 139].



Pages:   || 2 | 3 | 4 |

Похожие работы:

«СЕТДЕКОВ РИНАТ АБДУЛХАКОВИЧ РАЗРАБОТКА НОВЫХ СРЕДСТВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭШЕРИХИОЗОВ ТЕЛЯТ И ПОРОСЯТ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ Юсупов...»

«Серёгин Сергей Викторович Оптимизация конструкций рекомбинантных ДНК для получения иммунобиологических препаратов 03.01.03 – молекулярная биология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант: доктор биологических наук Бажан Сергей Иванович...»

«АБДУЛЛАЕВ Ренат Абдуллаевич ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ МЕСТНЫХ ФОРМ ЯЧМЕНЯ ИЗ ДАГЕСТАНА ПО АДАПТИВНО ВАЖНЫМ ПРИЗНАКАМ Шифр и наименование специальности 03.02.07 – генетика 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата...»

«Мамалова Хадижат Эдильсултановна БИОЛОГИЧЕСКАЯ И ХОЗЯЙСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ПЕРСПЕКТИВНЫХ СОРТОВ ЯБЛОНИ В УСЛОВИЯХ ЧЕЧЕНСКОЙ РЕСПУБЛИКИ специальность: 06.01.08 – Плодоводство, виноградарство диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный руководитель, доктор сельскохозяйственных наук, доцент Заремук Римма...»

«Гуляева Анна Федоровна ТРАВЯНЫЕ МЕЛКОЛИСТВЕННЫЕ ЛЕСА КУЗНЕЦКОЙ КОТЛОВИНЫ: СИНТАКСОНОМИЯ, ЭКОЛОГИЯ, ГЕОГРАФИЯ 03.02.01 – «Ботаника» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель д.б.н., ст.н.с. Н.Н. Лащинский Новосибирск 2014 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ..4 Глава 1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ РАСТИТЕЛЬНОСТИ...»

«Коротких Алина Сергеевна БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И СЕЛЕКЦИОННАЯ ОЦЕНКА ВИДОВ И СОРТОВ РОДА NARCISSUS L. В УСЛОВИЯХ ЮГО-ЗАПАДА ЦЧЗ (НА ПРИМЕРЕ БЕЛГОРОДСКОЙ ОБЛАСТИ) 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой...»

«ПОЕДИНОК НАТАЛЬЯ ЛЕОНИДОВНА УДК 602.3:582.282/284:57.086.83]:[681.7.069.24+577.34 БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИНТЕНСИФИКАЦИИ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ СЪЕДОБНЫХ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ МАКРОМИЦЕТОВ С ПОМОЩЬЮ СВЕТА НИЗКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ 03.00.20 – биотехнология Диссертация на соискание научной степени доктора биологических наук Научный консультант Дудка Ирина...»

«Петренко Дмитрий Владимирович Влияние производства фосфорных удобрений на содержание стронция в ландшафтах Специальность 03.02.08 экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Белюченко Иван Степанович Москва – 2014 г. Содержание Введение Глава 1.Состояние изученности вопроса и цель работы 1.1 Экологическая...»

«СЕРГЕЕВА ЛЮДМИЛА ВАСИЛЬЕВНА ПРИМЕНЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАКВАСОК ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЯСНОГО СЫРЬЯ И УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА ПОЛУЧАЕМОЙ ПРОДУКЦИИ Специальность 03.01.06 – биотехнология ( в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Доктор биологических наук, профессор Кадималиев Д.А. САРАНСК 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.....»

«Киселева Ирина Анатольевна СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ ПРОДУКТ ДИЕТИЧЕСКОГО ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ПИТАНИЯ НА ОСНОВЕ КОКТЕЙЛЯ БАКТЕРИОФАГОВ: КОНСТРУИРОВАНИЕ, ТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА, ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ 03.01.06 – биотехнология (в том числе...»

«Кузнецова Татьяна Сергеевна ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕФРАКЦИОННОГО РЕГРЕССА ПОСЛЕ ЭКСИМЕР-ЛАЗЕРНОЙ КОРРЕКЦИИ БЛИЗОРУКОСТИ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ПРИ МЕХАНИЧЕСКОЙ И ФЕМТОЛАЗЕРНОЙ ТЕХНОЛОГИЯХ ФОРМИРОВАНИЯ ЛОСКУТА РОГОВИЦЫ 14.01.07 – глазные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«ФЕДИН Андрей Викторович КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ РИНОСИНУСИТОВ 14.03.09 – аллергология и иммунология 14.01.03 – болезни уха, горла и носа ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор...»

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«Сухарьков Андрей Юрьевич РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОЦЕНКИ ОРАЛЬНОЙ АНТИРАБИЧЕСКОЙ ВАКЦИНАЦИИ ЖИВОТНЫХ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат ветеринарных наук, Метлин Артем Евгеньевич Владимир 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя бешенства 2.2 Эпизоотологические...»

«Борисов Станислав Юрьевич Морфологические изменения во внутренних органах крыс при воздействии нано-, микрои мезоразмерных частиц цеолитовых туфов 06.02.01 – диагностика болезней и терапия животных, патология, онкология и морфология животных Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель:...»

«Петухов Илья Николаевич РОЛЬ МАССОВЫХ ВЕТРОВАЛОВ В ФОРМИРОВАНИИ ЛЕСНОГО ПОКРОВА В ПОДЗОНЕ ЮЖНОЙ ТАЙГИ (КОСТРОМСКАЯ ОБЛАСТЬ) Специальность: 03.02.08 экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор В.В. Шутов...»

«СЛАДКОВА Евгения Анатольевна ЦИТОАРХИТЕКТОНИКА И СВОЙСТВА ПОВЕРХНОСТИ ЛИМФОЦИТОВ У ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ (ДОНОРОВ) И ПРИ РАЗВИТИИИ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ НА ОСНОВЕ АТОМНО-СИЛОВОЙ МИКРОСКОПИИ 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«ГУЛЬ ШАХ ШАХ МАХМУД БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЦИТРУСОВОЙ МИНУРУЮЩЕЙ МОЛИ (Phyllocnistis citrella Stainton) В УСЛОВИЯХ ЮГО-ВОСТОЧНОГО АФГАНИСТАНА Специальность 06.01.07 – Защита растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор с.-х. наук, профессор КАХАРОВ К.Х. Душанбе, 2015 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ..4 ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ...»

«Флоринский Игорь Васильевич Теория и приложения математико-картографического моделирования рельефа Специальность 25.00.33 – картография Диссертация на соискание ученой степени доктора технических наук Пущино – 2010 СОДЕРЖАНИЕ Обозначения и сокращения Введение Глава 1 Основные понятия и методы моделирования рельефа 1.1 Цифровые модели рельефа и морфометрические характеристики 1.1.1 Методы...»

«Усов Николай Викторович Сезонная и многолетняя динамика обилия зоопланктона в прибрежной зоне Кандалакшского залива Белого моря в связи с изменениями температуры воды 25.00.28 – океанология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Руководители: доктор биологических наук, главный научный сотрудник А.Д. Наумов доктор биологических наук, ведущий...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.