WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 | 2 || 4 |

«Отдаленные последствия высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных гемобластозами ...»

-- [ Страница 3 ] --

Как видно из данных таблицы, количество СD3+-клетоку реципиентов аутоГСК (группа 1) через 6 мес. после проведения трансплантации было существенно выше, чем у пациентов без аутоТГСК (группа 2) и здоровых лиц (р0,05). Содержание СD3+ лимфоцитов у больных 1 группы нормализовалось лишь спустя 12 мес. наблюдения. Субпопуляционная структура Т-клеток в обеих группах была нарушена за счет крайне низкого содержания Т-хелперов (CD4+) на протяжении 6 мес. после окончания лечения (р0,001). У пациентов 2 группы число CD4+-лимфоцитов восстановилось к 12 мес. после окончании [Введите текст] терапии, а у реципиентов ГСК оставалось сниженным даже через 24 мес. после трансплантации (р0,001). Содержание CD8+-клеток в 1 группе в течение всего периода наблюдения превышало норму (р0,005), а во 2 - не отличалось от нее.

Изменения выявлены и в гуморальном звене иммунитета. Так, у реципиентов ТГСК наиболее низкое содержание В-лимфоцитов отмечено в первые 6 мес. после аутоТГСК (р0,001), через 12 мес. их число несколько превысило показатели здоровых лиц и достигло нормальных значений через 24 мес. Во 2 группе количество CD19+ клеток было достоверно выше нормы в течение всего периода наблюдения (р0,001). Несмотря на относительно короткий период восстановления числа В-лимфоцитов, их функциональная активность оставалась низкой.

Уровень сывороточных иммуноглобулинов G у больных 1 и 2 групп через 6 мес. был достоверно ниже по сравнению со здоровыми лицами и приблизился к нормальному значению лишь к 12 мес. наблюдения (р=0,04). Содержание IgM оказалось снижено в обеих группах (р0,05) на протяжении 24 мес. Продукция IgA в 1 группе также оставалась недостаточной в течение 24 мес. наблюдения (р0,001), во 2 группе его уровень значимо превышал таковой в 1 группе через 6 и 12 мес. (р=0,005) и не отличался от уровня иммуноглобулинов этого класса у здоровых лиц (табл.8). Полученные результаты согласуются с данными литературы, которые свидетельствуют о снижении выработки иммуноглобулинов у больных гемобластозами на разных этапах посттрансплантационного периода [1, 4, 7].

–  –  –

Примечание: в числителе – показатели реципиентов аутоТГСК, в знаменателе – показатели больных гемобластозами без аутоТГСК * р0,05 сравнение со здоровыми лицами ** р0,05 сравнение с группой больных гемобластозами без аутоТГСК Кроме того, оценено влияние ВХТ на содержание NK–клеток (CD16+). У больных как 1, так и 2 групп их количество через 6, 12, 24 мес. оставалось на том же уровне, что и до ВХТ и не отличалось от показателей здоровых лиц. При оценке активности фагоцитоза отмечено, что процент фагоцитирующих нейтрофилов в обеих группах был существенно ниже нормы в течение всего периода наблюдения (р0,001) и не отличался от значений до начала ВХТ.

Показатели НСТ-теста оказались достоверно более низкими в группе реципиентов аутоТГСК на протяжении 24 мес. (р0,001) и не отличались от таковых во 2 группе. Значения фагоцитарного индекса (ФИ) у реципиентов ГСК и у больных, не получивших аутоТГСК, были в пределах нормы (см. табл.8).

Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что более глубокие нарушения иммунитета зафиксированы у пациентов, получивших аутоТГСК, в сравнении с больными, которым трансплантация ГСК не проводилась. Период реконституции иммунной системы у реципиентов аутоТГСК оказался более продолжительным, что, вероятно, связано с интенсивностью цитостатического воздействия.

Наряду с этим, отмечено более высокое количество СD3+-клеток у больных, получивших миелоаблативный режим предтрансплантационной подготовки в течение всего периода наблюдения, в отличие от пациентов, у которых применяли немиелоаблативный режим. Так, через 6 мес. оно составило 80,17±2,21%, через 12 мес. - 69,33±2,06%, через 24 мес. - 71,0±1,22% (у здоровых лиц - 64,1±1,25%), тогда как у больных другой группы - 65,13±3,76%, 60,51±3,52%, 64,63±1,84% соответственно (р0,05). Количество CD19+ клеток через 6 мес. после аутоТГСК у пациентов с миелоаблативным кондиционированием было существенно ниже нормы и показателей больных, получивших немиелоаблативные режимы предтрансплантационной подготовки, и составило 6,91±1,16% против 12,35±3,06% (у здоровых лиц - 13,0±2,29%) (р=0,005). К 12 мес. наблюдения процент CD19+ нормализовался в обеих группах. Следовательно, содержание CD3+ клеток, являющихся интегральным показателем Т-клеточного звена, и число CD19+, характеризующих В-клеточный иммунитет, у реципиентов ГСК зависит от проведенного режима кондиционирования.

Кроме того, установлено, что у реципиентов аутоТГСК состояние иммунитета зависело от источника гемопоэтического материала. Так, в группе больных, получивших ГСК костного мозга, число Т-лимфоцитов было достоверно ниже показателей здоровых лиц и их содержания у пациентов, у которых источником ГСК являлась периферическая кровь (р0,0001) на протяжении 12 мес. наблюдения. Нарушение соотношений субпопуляций Т-лимфоцитов оказалось более выраженным при использовании ГСК периферической крови. Количество В -лимфоцитов было значительно ниже у больных, получивших в качестве трансплантационного материала ГСК периферической крови (р0,005), и достоверно отличалось от показателей группы сравнения через 6 мес. наблюдения (р=0,0002). При трансплантации ГСК костного мозга число В-лимфоцитов достоверно превышало норму в течение всего периода наблюдения (24 мес.).Фагоцитарная активность нейтрофилов восстанавливалась медленнее у больных, получивших ГСК костного мозга, а дефицит IgA был более выраженным спустя 24 мес. наблюдения у пациентов, которым с целью восстановления кроветворения применяли ГСК периферической крови (табл.9).

–  –  –

При сравнении параметров иммунитета больных гемобластозами, достигших состояния полной ремиссии, и пациентов, у которых не удалось получить полный ответ в результате аутоТГСК, выявлены отличия в количестве NK-клеток и функциональной активности нейтрофилов на разных этапах наблюдения. Так, достоверно более низкий процент CD16+ клеток по сравнению с группой контроля выявлен спустя 6 мес. после окончания ВХТ с аутоТГСК у пациентов, находящихся в полной клинико-гематологической ремиссии. Он составил 11,17±3,69% (у здоровых лиц - 14,1±1,89; р0,05). В группе больных, не достигших полной ремиссии после аутоТГСК, количество CD16+ клеток через 6 мес. было в пределах нормы -15,0±2,29%, а спустя 12 и 24 мес. достоверно превышало таковую - 24,17±1,29%, 24,2±3,01%, соответственно (р0,005).

Фагоцитарная активность нейтрофилов у больных этой группы оказалась достоверно ниже, чем у пациентов, находящихся в состоянии полной ремиссии, через 6, 12 и 24 мес. после аутоТГСК и составила 31,2±2,29%, 38,5±2,45%, 41,0±2,18% соответственно (у здоровых лиц - 79,1±1,3%; р=0,001). Содержание Ти В- лимфоцитов в сравниваемых группах не отличалось от нормальных значений.

Нарушение субпопуляционной структуры Т-клеток, преимущественно за счет высокого процента CD8+, наблюдалось у пациентов в состоянии полной ремиссии более длительное время. Количество CD8+-лимфоцитов у последнихспустя 6, 12 и 24 мес. оказалось на уровне 42,59±1,48; 41,56±1,68; 39,19±1,13% соответственно, против 37,46±2,33; 33,13±1,87; 30,88±1,26 % в эти же сроки наблюдения у больных, не достигших полной ремиссии после аутоТГСК (р=0,04).

Поскольку выявлены достоверные отличия скорости восстановления числа лейкоцитов после аутоТГСК при реинфузии CD34+-клеток в количестве менее 4х106/кг (лейкоциты более 2х109/л на +21,3±1,2 сутки) и свыше 4х106/кг (лейкоциты более 2х109/л на +16,3±1,5 сутки), сравнили показатели иммунитета в этих группах больных. Установлено, что число Т- и В-лимфоцитов, процент CD8+-клеток и уровень IgM достоверно отличались только в течение 6 мес. после аутоТГСК. Так, в группе больных, которым произведена реинфузия более 4х10 6/ кг CD34+-клеток, число CD3+- и CD8+-лимфоцитов было достоверно выше, чем у пациентов, получивших менее 4 х 106/ кг CD 34+-элементов (р0,05), а содержание B-лимфоцитов и IgM, напротив, были значимо ниже нормы и аналогичных показателей у больных, которым трансплантировано менее 4х10 6/ кг (р0,05). В процессе динамического наблюдения отличий CD34+-клеток показателей выявлено не было (табл.10).

–  –  –

* р0,05 сравнение со здоровыми лицами ** р0,05 сравнение показателей реципиентов аутоТГСК, которым трансплантировано менее 4 х 10 6/ кг CD 34+ клеток, с показателями реципиентов аутоТГСК, которым трансплантировано более 4 х 106/ кг CD 34+ клеток.

Проведен анализ структуры и частоты инфекционных осложнений в позднем посттрансплантационном периоде. Установлено, что у 26 больных (41,9%) в сроки от 6 до 12 мес. после аутоТГСК возникли различные инфекционные осложнения. Кроме того, замечено, что наибольшее количество инфекций наблюдалось у пациентов с неходжкинскими лимфомами - 7 человек (70%) и множественной миеломой - 8 (38,1%). Наиболее частыми оказались осложнения вирусной этиологии: герпетическое поражение кожи (вирусом группы герпеса 3 типа) - у 10 (16,1%) и инфекции верхних дыхательных путей (синуситы, фарингиты, ларинготрахеиты) - у 7 (11,3%) больных; у 3 пациентов (4,8%) диагностирована реактивация ЦМВ-инфекции (пневмонии, увеит). Обращает на себя внимание высокая частота инфекций, вызванных герпесвирусами 3 группы среди больных множественной миеломой и лимфомой Ходжкина – у 6 (31,6%) и у 3 (13,04%) соответственно, что согласуется с данными литературы. Пневмония грибковой этиологии диагностирована у 5 пациентов (8,1%); в большей степени этому осложнению оказались подвержены больные неходжкинскими лимфомами (20%). Сепсис, вызванный грамотрицательными микроорганизмами, установлен у 1 больного (1,6%). При проведении немиелоаблативных режимов инфекционные осложнения наблюдались чаще (89,6%), чем при использовании миелоаблативных (10%).

Таким образом, проведенные исследования показали, что у реципиентов аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде имеются нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также факторов неспецифической резистентности. Функциональное восстановление иммунной системы в посттрансплантационном периоде происходит медленно и зачастую остается незавершенным. Период реконституции иммунной системы у больных, получивших высокодозную консолидацию с аутоТГСК, занимает более продолжительное время, чем у пациентов, которым аутоТГСК не проводилась.

Выраженность и продолжительность нарушений иммунного статуса зависят от проведенного режима кондиционирования и использованного для трансплантации источника гемопоэтического материала. Значительно лучшие результаты получены при аутоТГСК периферической крови по сравнению с клетками, полученными из костного мозга. У реципиентов аутоТГСК, не достигших полной ремиссии, уровень CD16+-клеток выше, а фагоцитарная активность нейтрофилов ниже, чем в группе больных в состоянии ремиссии, что может служить фактором прогноза возникновения рецидива ГБ. Нарушения иммунологической реактивности у реципиентов аутоТГСК сопровождаются высокой частотой инфекционных осложнений в течение первого года после окончания терапии.

Наибольшее число эпизодов инфекции отмечалось у больных неходжкинскими лимфомами. Среди пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями в отдаленный посттрансплантационный период наиболее распространены инфекции вирусной этиологии. Исходя из полученных результатов сделано заключение о необходимости иммунологического мониторинга в течение не менее 2-3 лет после трансплантации, особенно в первые 12 месяцев посттрансплантационного периода. С целью нормализации иммунного гомеостаза должны быть разработаны схемы иммунокоррегирующей терапии, проведение которых будет также способствовать уменьшению числа инфекционных осложнений, что в конечном итоге позволит улучшить качество жизни больных.

Проанализированы средние значения скрининговых показателей коагуляционного гемостаза у 60 больных гемобластозами (таблица 11). Возраст больных колебался от 23 до 51 года (медиана 34 года), из них мужчин было 24 (39,7%), женщин - 36 (60,3%). Больные были разделены на две группы. В 1 группу вошли 36 реципиентов аутоТГСК, во 2 группу - 24 больных гемобластозами, получивших высокодозную химиотерапию без аутоТГСК. Группу сравнения составили 30 первичных доноров, сопоставимых с больными по полу и возрасту.

Все пациенты на момент исследования находились в полной клиникогематологической ремиссии и не получали антикоагулянтов и дезагрегантов.

–  –  –

Наряду с этим, исследована функциональная активность тромбоцитов с различными индукторами агрегации (таблица 12). Выявлено достоверное снижение агрегации тромбоцитов при индукции АДФ (р0,005) и адреналином (р0,05) до начала ВХТ по сравнению со здоровыми лицами; уровень агрегации с коллагеном достоверно не отличался от показателей группы сравнения, а показатели ристомицин-индуцированной агрегации достоверно их превышали (р0,005). При дальнейшем мониторинге установлено, что в 1 группе АДФ индуцированная агрегация тромбоцитов была значительно ниже нормы через 6, 12 мес. после аутоТГСК, достигая уровня показателей до проведения ВХТ к 24 мес.

наблюдения. У реципиентов аутоГСК регистрировались агрегатограммы с наличием ранней глубокой дезагрегации. Во 2 группе уровень агрегации с АДФ был достоверно выше показателей 1 группы в течение всего периода наблюдения (р0,05). Аналогичные результаты получены при изучении адреналининдуцированной агрегации. Так, в 1 группе она была достоверно ниже через 6, 12, 24 мес. после окончания терапии, чем у здоровых лиц и больных 2 группы (р0,005). Кроме того, у всех реципиентов аутоТГСК отмечено угнетение вторичной волны агрегации, что свидетельствовало о подавлении фазы секреции.

Выявленные изменения агрегационной активности тромбоцитов могут быть связаны с дефицитом гранул хранения активных субстанций или с нарушением мембранного аппарата кровяных пластинок [1, 60]. Показатели коллагениндуцированной агрегации в 1 группе были достоверно ниже таковых до начала ВХТ, здоровых лиц (р0,0005) и больных из 2 группы (р0,0005) через 6, 12, 24 мес. Во 2 группе коллаген-индуцированная агрегация была снижена по сравнению с параметрами до ВХТ и доноров только в первые 6 мес. после окончания терапии и достигла нормы к 12 мес. наблюдения. Степень ристомициновой агрегации в 1 группе через 6, 12, 24 мес. была значительно меньше таковой у здоровых лиц (р0,0005), уровня агрегации до начала ВХТ (р0,0005) и у пациентов 2 группы (р0,0005), что может свидетельствовать о снижении активности тромбоцитарного фактора Виллебранда [1; 60]. Во 2 группе через 6 мес. показатель ристомицининдуцированной агрегации приближался к норме и достоверно превышал ее (р0,05) через 12 и 24 мес. после окончания терапии, не отличаясь при этом от значения до начала ВХТ. Наряду со снижением параметров агрегации, выявлялось и уменьшение среднего радиуса агрегатов.

–  –  –

В процессе динамического наблюдения за реципиентами аутоТГСК число пациентов, имеющих нарушения функциональной активности тромбоцитов, уменьшалось. Так, снижение агрегации тромбоцитов вплоть до ее угнетения при индукции с АДФ отмечено в 94,4% случаев через 6 мес., в 77% - через 12 мес., в 50% - через 24 мес. наблюдения. Адреналин-индуцированная агрегация была угнетена в 88,8%; 84,7%; 50,0% наблюдений соответственно, агрегация с коллагеном ниже нормы зафиксирована в 58,3% через 6 мес., в 50% - через 12 мес.

и достигла нормальных значений через 24 мес. наблюдения. Понижение ристомициновой агрегации установлено у 40% больных через 6 мес., у 25% - через 12 мес., через 24 мес. после аутоТГСК отклонения от нормы не выявлены ни в одном из случаев, что может свидетельствовать об обратимости установленных нарушений.

Учитывая разную интенсивность режимов ВХТ, сравнили функциональную активность тромбоцитов пациентов, получивших миелоаблативную и немиелоаблативную предтрансплантационную подготовку. Исследования показали, что реципиенты ГСК, получившие миелоаблативное кондиционирование, имели более выраженные нарушения агрегации тромбоцитов. Как видно на рис. 16, степень АДФ - индуцированной агрегации через 6, 12 и 24 месяцев наблюдения у пациентов после проведения миелоаблативных режимов была достоверно ниже, чем при использовании немиелоаблативных режимов (р0,05). Результаты оценки агрегации с адреналином аналогичны, но период ее восстановления занимал меньше времени (рис.17).

Рисунок 16. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов у реципиентов аутоТГСК в зависимости от режимов кондиционирования.

1-группа пациентов с миелоаблативным режимом кондиционирования 2- группа пациентов с немиелоаблативным режимом кондиционирования.

Рисунок 17. Адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов у реципиентов аутоТГСК в зависимости от режимов кондиционирования 1-группа пациентов с миелоаблативным режимом кондиционирования 2- группа пациентов с немиелоаблативным режимом кондиционирования.

На рис. 18 отражена степень коллаген-индуцированной агрегации. У пациентов после применения миелоаблативных режимов ее уровень был достоверно ниже, чем при использовании немиелоаблативных режимов через 6 месяцев (р=0,006) и не отличался от таковой в последующие месяцы наблюдения, достигнув показателей здоровых лиц.

Рисунок 18. Коллаген-индуцированная агрегация тромбоцитов у реципиентов аутоТГСК в зависимости от режимов кондиционирования 1-группа пациентов с миелоаблативным режимом кондиционирования 2- группа пациентов с немиелоаблативным режимом кондиционирования.

Агрегация с ристомицином в первые 6 мес. была достоверно ниже (р0,05) после более интенсивных режимов предтрансплантационной подготовки и оставалась без изменений на протяжении 12 месяцев наблюдения, не достигнув нормы к окончанию исследования (рис.19).

Рисунок 19- Ристомицин-индуцированная агрегация тромбоцитов у реципиентов аутоТГСК в зависимости от режимов кондиционирования 1-группа пациентов с миелоаблативным режимом кондиционирования 2- группа пациентов с немиелоаблативным режимом кондиционирования.

Таким образом, режим предтрансплантационной подготовки оказывает существенное влияние на степень снижения агрегации и скорость восстановления функциональной активности тромбоцитов, что, вероятно, обусловлено более глубоким повреждением микроокружения при проведении миелоаблативных режимов кондиционирования по сравнению с немиелоаблативными.

Наряду со стандартными методиками оценки коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, 20 реципиентам аутоТГСК в отдаленном периоде выполнено тромбоэластографическое исследование (ТЭГ). Метод ТЭГ позволяет более полно провести интегральную оценку состояния гемостаза и заключается в графическом представлении процессов тромбообразования и лизиса полученного тромба с количественной оценкой ряда показателей.

Проанализировали 4 основных показателя: интервалы r и k - расстояние от начала записи до расширения ветвей тромбоэластограммы на 1 мм и расстояние от расширения ветвей тромбоэластограммы на 1 мм до расширения их на 20 мм соответственно (аналоги стандартных коагуляционных тестов АЧТВ и тромбинового времени), угол, характеризующий степень прочности фибринового сгустка, и mA (максимальная амплитуда) — наибольшее расхождение ветвей тромбоэластограммы, отражающее плотность сгустка и зависящее от содержания фибриногена и тромбоцитов, показывают преимущественно функцию тромбоцитов. Показатели ТЭГ представлены в таблице 13.

Таблица 13 - Показатели тромбоэластограммы у реципиентов аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде

–  –  –

Коагуляционный индекс (Cl), являющийся расчетным параметром (Cl =r +0,0092k +0,166 МА -0,1241 -5,0220), характеризующим состояние системы гемостаза в общей совокупности, у реципиентов аутоТГСК колебался через 6 месяцев от - 2 до 2,2, через 12 мес. - от 0,1 до 2,6, через 24 мес. от -2,1 до 2,8 (N от -3 до 3), т.е у всех обследованных по уровню Cl констатирована нормокоагуляция.

Таким образом, скрининговые тесты коагуляционного гемостаза у реципиентов аутоТГСК указывают на состояние нормокоагуляции, анализ функции тромбоцитарного звена показал наличие обратимых нарушений функциональной активности тромбоцитов. Отсутствие однонаправленных сдвигов гемостаза при использовании ТЭГ, вероятно, связано с тем, что свертывающая система крови - самая лабильная система организма, для выявления изменений которой необходим комплексный подход, отражающий взаимодействие всех ее составляющих. Метод ТЭГ, позволяющий провести интегральную оценку состояния гемостаза у реципиентов аутоТГСК, может быть полезен при необходимости выполнения оперативных вмешательств у пациентов этой категории.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является одним из эффективных методов терапии больных с различными формами гемобластозов как у взрослых, так и у детей. Эффективность метода обусловлена интенсификацией режимов химиотерапии, направленных на преодоление лекарственной резистентности, что способствует значительному увеличению бессобытийной и общей выживаемости больных ГБ. Вместе с тем, в периоде длительной ремиссии у пациентов выявляются различные осложнения, обозначаемые в онкогематологической практике как поздние эффекты противоопухолевого лечения, клинико-морфологическая сущность которых определяется повреждением структуры и функции различных органов и систем.

Это существенно ухудшает качество жизни пациентов, которое в онкогематологии рассматривается как не менее значимый критерий эффективности лечения, чем традиционная общая и безрецидивная выживаемость. Своевременная диагностика и коррекция подобных осложнений является актуальной проблемой в системе реабилитации данного контингента пациентов.

Большой научно-практический интерес к изучению функциональных нарушений органов и систем реципиентов ГСК, обусловлен тем, что исследуемая популяция больных представлена преимущественно лицами молодого, трудоспособного возраста, не отягощенными «возрастной» патологией, и является перспективной по показателям выживаемости и продолжительности жизни.

Систематизированные сведения о частоте возникновения, степени выраженности, обратимости изменений, обусловленных отсроченной токсичностью ВХТ и ТГСК, отсутствуют, что требует углубленного исследования с целью разработки методов диагностики органной недостаточности и системы этапной реабилитации больных, определения степени риска летальности от причин, не связанных с основным заболеванием.

Объектом исследования стали 117 больных гемобластозами в состоянии клинико-гематологической ремиссии, в том числе 87 реципиентов аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в возрасте от 18 до 61 года (медиана 39 лет) и 30 пациентов, получивших ВХТ без аутоТГСК в динамике после окончания химиотерапии, 300 доноров крови и ее компонентов. Среди реципиентов аутоТГСК было 55 мужчин и 32 женщины. Распределение больных по нозологическим формам следующее: лимфома Ходжкина 2-4 стадии - 25 пациентов, острый лейкоз - 24, из них миелобластный- 20, лимфобластный - 4, неходжкинская лимфома 4 стадии - 12 человек, множественная миелома - 26.

Продолжительность ремиссии составила от 4 мес. до 15 лет (медиана 22 мес.).

Диагноз заболевания устанавливали на основании данных гемограммы, миелограммы, гистологических, цитохимических, иммунофенотипических, цитогенетических исследований в соответствии с критериями FAB и ВОЗ. Перед ТГСК пациенты получили от 6 до 14 курсов индукционной химиотерапии. На момент проведения аутоТГСК в состоянии полной ремиссии находилось 46 пациентов (52,9%), причем из них во второй полной ремиссии -18 человек (39,1%), в частичной ремиссии — 41 пациент (47,1%), из них 7 (17,1%) - в частичной ремиссии 2. Среди больных множественной миеломой 5 (26,3%) находились в очень хорошей частичной ремиссии. Индекс Карновского у реципиентов на момент аутоТГСК составлял не менее 70%. Противопоказаниями для проведения трансплантации ГСК считали: острый период заболевания, возраст старше 70 лет, общесоматический статус по шкале ECOG более 2 баллов, дыхательную недостаточность (ЧДД более 26-28/мин, артериальная гипоксемия 80 mm Hg), почечную недостаточность (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин), нарушения функции печени (уровень сывороточного билирубина более 1,5 норм, АлАТ и АсАТ более 3 норм, протромбиновый индекс менее 70%), HIV-инфекцию, неконтролируемые прочие инфекции, тяжелые психические нарушения (бред, выраженный депрессивный синдром и другие проявления продуктивной симптоматики), беременность и лактацию, физическую несостоятельность, требующую постоянного ухода, кахексию (уровень общего белка ниже 35г/л), декомпенсированный сахарный диабет (уровень гликемии выше 15 ммоль/л), угрожающие жизни кровотечения (легочные, желудочно-кишечные, маточные, кровоизлияние в головной мозг), сердечную недостаточность III-IV стадии.

Выбор режима кондиционирования зависел от стадии, этапа заболевания, возраста и общего соматического состояния реципиента. В качестве предтрансплантационной подготовки применяли как классические миелоаблативные и немиелоаблативные режимы высокодозной химиотерапии, так и их сочетания с моноклональными антителами и ингибиторами протеосом, что зависело от нозологической формы: мелфалан 200 мг/м (Mel)±бортезомиб 1мг/м2, кармустин 300 мг/м2 + этопозид 800 мг/м2 + цитозар 1600 мг/м2 + мелфалан 140 мг/м2(BEAM)± ритуксимаб 375 мг/м2, кармустин 300 мг/м2 + вепезид 1200 мг/м2 + циклофосфамид 6 г/м2 (CVB)± ритуксимаб 375 мг/м2, ифосфамид 16 г/м2 + карбоплатин 1800 мг/м2 + этопозид 1500 мг/м 2± ритуксимаб 375 мг/м2, бусульфан 16 мг/кг +циклофосфамид 120 мг/кг (Bu+Cph), бусульфан 16 мг/кг+ мелфалан 140 мг/м (Bu + Mel), тиотепа 60мг/кг + циклофосфамид 120 мг/кг (Thiotepa + Cph). Режимы кондиционирования сопровождались стандартной гидратацией организма больного с целью снижения токсического воздействия цитостатических агентов. Миелоаблативные режимы проведены 13 пациентам (14,9%), немиелоаблативные – 74 (85,1%). Источником ГСК служили: костный мозг в 17 (19,5%) случаях, периферическая кровь у 66 (75,9%) пациентов и сочетание ГСК КМ и ПК (в случаях, когда число заготовленных ГСК из ПК оказывалось менее 2x106/кг веса реципиента - у 4 (4,6%). В качестве криопротектора при низкотемпературном хранении аутологичных гемопоэтических клеток использовали раствор ДМСО в 5% конечной концентрации. Кондиционирование и посттрансплантационный период сопровождались медикаментозной профилактикой инфекционных и неинфекционных осложнений ТГСК в соответствии с утвержденными протоколами. Трехлетняя БВ для всех реципиентов аутоТГСК, независимо от нозологии составила 64%. Функциональное состояние органов и систем оценивали на основании клинико-лабораторного и инструментального обследования перед проведением ВХТ и через 6, 12 и 24 месяца после ее окончания. Указанные сроки в соответствии с общепринятыми в трансплантологии критериями считают поздней фазой посттрансплантационного периода.

В результате исследования установлено, что до начала высокодозного этапа химиотерапии у 47,1% пациентов отсутствовали какие-либо отклонения со стороны органов и систем, у 45,6% больных выявлена патология одной, а у 7,4%двух систем. В отдаленном периоде после проведения аутоТГСК обнаружено, что через 6 мес. после окончания терапии не имели отклонений лишь 7,1% пациентов (р0,0004), соответственно число лиц, у которых диагностирована патология, увеличилось до 92,9%, при этом достоверно возросло число больных с отклонениями в двух и более системах, достигнув 54,4% (р0,00001). Через 12 и 24 месяца количество больных, имеющих нарушения функционального состояния двух и более систем, достоверно превышало таковое до начала ВХТ, составляя 36,7% (р0,003) и 25% (р0,03) соответственно; число больных, не имеющих отклонений, возросло по сравнению с предыдущим этапом обследования до 63,3% и 75% соответственно (р0,01).

Как до начала проведения ВХТ, так и в отдаленный период структура осложнений противоопухолевой терапии у реципиентов аутоТГСК была представлена патологией гепатобилиарной, кардиореспираторной, мочевыделительной, иммунной систем и нарушениями тромбоцитарного гемостаза. При этом оказалось, что наибольшее количество отклонений со стороны всех вышеперечисленных систем зарегистрировано к 6 месяцам после трансплантации (p0,05), превалировали нарушения со стороны кардиореспираторной системы - у 89,5% (p=0,02) и системы тромбоцитарного гемостаза - у 93% пациентов (p0,005), реже выявлялись отклонения со стороны мочевыделительной - 42,1% и гепатобилиарной систем - 17,5%.

Высокая частота отклонений со стороны кардиореспираторной системы (45,6%) наблюдалась уже на дотрансплантационном этапе. Увеличение в 1,9 раза патологии кардиореспираторной системы через 6 месяцев произошло за счет пациентов, имеющих отклонения со стороны проводящей системы сердца (28,1%) и нарушения ритма (9,4%) (р0,05), достоверно увеличилось число больных с дилатацией полостей сердца (34,4%), гипертрофией миокарда (71,9%), диастолической дисфункцией левого желудочка (37,5%) и изменениями эндокардиальных структур(в том числе клапанных) - 59,4% (р0,05). Не исключено, что возможными причинами выявленных отклонений могли служить миокардиты как инфекционного, так и токсического (лекарственного) генеза, перенесенные пациентами в процессе противоопухолевой терапии. К 12 мес.

после трансплантации число реципиентов с отклонениями в кардиореспираторной системе снизилось до 65,3%, но достоверно продолжало превышать таковое в предтрансплантационный период (p0,001), эта тенденция сохранилась и к окончанию наблюдения. Изменения носили разнонаправленный характер, не снижая качество жизни пациентов и не являясь причиной развития сердечной недостаточности. Полученные данные свидетельствуют о субклиническим кардиотоксическом эффекте у реципиентов аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде. Вероятно, необходим дальнейший мониторинг выявленных изменений для определения их прогностической значимости.

Дисфункция респираторной системы в отдаленном периоде выявлена у 27,3% пациентов; показано, что комбинированная химиолучевая терапия индуцирует формирование фиброзных изменений в легких, что проявляется изменением ФВД преимущественно по рестриктивному типу; характер выявленных отклонений согласуется с данными других исследователей [6, 7, 28, 61]. Невысокая частота обнаружения подобных явлений при оценке респираторной системы, возможно, связана с небольшим периодом наблюдения, тогда как для формирования фиброзных изменений в легких необходим более длительный промежуток времени.

Скрининговые тесты коагуляционного гемостаза указывают на нормокоагуляцию у реципиентов в отдаленном периоде после аутоТГСК.

Выявлены нарушения функционального состояния тромбоцитарного звена.

Клинически значимый геморрагический синдром, не превышающий 2 степени тяжести, согласно классификации ВОЗ, наблюдался у 18 % пациентов и проявлялся в виде кровоточивости микроциркуляторного типа (петехии и синячковость на коже, эпизоды носовых кровотечений, микрогематурия).

Количество тромбоцитов в исследуемой крови колебалось от 90 до 230х10 9/л, 120

- 218х109/л, 150 – 300х109/л через 6, 12 и 24 мес. соответственно. На предтрансплантационном этапе изменения проявлялись повышенной агрегационной способностью тромбоцитов, а при динамическом наблюдении, напротив - снижением функциональной активности кровяных пластинок вплоть до ее глубокого угнетения. Установлено, что, несмотря на полное восстановление числа тромбоцитов, реципиенты аутологичных гемопоэтических стволовых клеток имеют признаки их функциональной неполноценности в отдаленный период наблюдения. Так, снижение агрегации тромбоцитов вплоть до ее полного угнетения при индукции с АДФ отмечено в 94,4% случаев через 6 мес., в 77% через 12 мес., в 50% - через 24 мес. наблюдения, степень адреналининдуцированной агрегации была снижена в 88,8%, 84,7%, 50% наблюдений соответственно, у реципиентов аутоТГСК отмечено отсутствие вторичной волны агрегации, что свидетельствовало о подавлении фазы секреции. Выявленные изменения агрегационной активности тромбоцитов могут быть связаны с дефицитом гранул хранения активных субстанций или с нарушением мембранного аппарата кровяных пластинок [1, 60]; агрегация с коллагеном ниже нормы зафиксирована в 58,3% через 6 мес., в 50% - через 12 мес.

и достигла нормальных значений через 24 мес. наблюдения; понижение ристомициновой агрегации установлено у 40% больных через 6 мес., у 25% - через 12 мес., что может свидетельствовать о снижении активности тромбоцитарного фактора Виллебранда [1, 60], через 24 мес. после аутоТГСК отклонения от нормы ристомицин-индуцированной агрегации не выявлены ни в одном из случаев, что говорит об обратимости установленных нарушений. Также установлено, что наиболее глубокие отклонения зафиксированы у реципиентов аутоТГСК, получивших миелоаблативные режимы кондиционирования (р0,05), что может быть обусловлено более глубоким повреждением микроокружения.

Представляется целесообразным проведение оценки состояния агрегационной активности тромбоцитов у реципиентов аутоТГСК в отдаленный период, несмотря на невысокий процент больных с клинически значимым геморрагическим синдромом, поскольку выявленные нарушения могут увеличивать риск кровотечений у пациентов этой категории при назначении дезагрегантов и антикоагулянтов.

Патология гепатобилиарной системы проявлялась синдромами цитолиза, холестаза и печеночно-клеточной недостаточности. При изучении частоты и степени тяжести синдромов поражения печени у реципиентов аутоТГСК в отдаленном периоде отмечено, что в первые 6 месяцев наблюдения количество больных с наличием синдромов цитолиза и холестаза достоверно увеличилось по сравнению с исходными данными ( = 4,4; р = 0,03 и = 3,6; р = 0,041 соответственно); среди пациентов, имеющих вышеуказанные отклонения, 80% составили лица с маркерами вирусных гепатитов В и С. Необходимо отметить, что число больных с признаками репликации вируса гепатита В осталось на прежнем уровне, а вируса гепатита С увеличилось незначительно. Это позволяет предположить, что рост частоты обнаружения вышеуказанных синдромов связан не столько с реактивацией вирусной инфекции, сколько с проявлениями гепатотоксичности, а также, вероятно, с иммуноопосредованным цитолизом на фоне восстановления иммунитета у реципиентов аутоТГСК. Синдром цитолиза в группе с маркерами возбудителей вирусных гепатитов встречался достоверно чаще, чем у реципиентов аутоТГСК без таковых: через 6 месяцев он выявлялся в 61,5% случаев (=18,7; р0,0001) и у 38,5% больных (=10,8; р=0,001) через 12 месяцев. Максимальные значения АЛТ и АСТ в обеих группах отмечались через 6 мес. после окончания терапии. Но, если у первых выраженность гиперферментемии, согласно шкале токсичности CTC – NCIС, соответствовала 1 степени и достигла нормальных величин к 12 мес. наблюдения, то у последних через 6 месяцев после аутоТГСК 4 степень цитолиза выявлена у 25%, третья- у 25%, вторая - у 37,5% и первая - у 12,5% пациентов. Через 12 месяцев гиперферментемия не превышала 2 степени, через 24 месяца уровни АлАТ и АсАТ соответствовали 1 степени цитолиза у 33,3% больных. Частота встречаемости синдрома холестаза через 6 месяцев после окончания химиотерапии у реципиентов с маркерами гепатитов также достоверно превышала таковую до ВХТ ( = 3,5; р = 0,04), составляя 14,3% против 53,8% случаев, через 12 месяцев изменения в этой группе выявлялись у 23,1% и через 24 месяца -у 22,8% больных(р 0,05). Достоверности по частоте встречаемости и выраженности синдрома печеночно-клеточной недостаточности у больных с маркерами гепатитов В и С и без таковых не выявлено.

Показано достоверное увеличение числа реципиентов аутоТГСК с отклонениями в общем анализе мочи, проявляющимися преимущественно нарушением концентрационной функции почек, кроме того, в отдаленном периоде зафиксировано снижение СКФ у пациентов, исходно имевших патологию мочевыделительной системы, а также получивших высокодозную химиотерапию, включающую препараты платины. Гетерогенность группы пациентов с нарушениями функционального состояния мочевыделительной системы требовала дифференцированного анализа в связи тем, что у 60 % патологические изменения были обусловлены специфическим поражением почек - миеломной нефропатией, у 33% индукционная терапия включала высокие дозы препаратов платины, обладающих нефротоксическим действием, а у 7 % имела место сопутствующая патология почек - хронический гломерулонефрит.

Через 6 мес. число больных с отклонениями возросло на треть, но за счет перераспределения пациентов количество лиц с миеломной нефропатией уменьшилось с 60% до 10%, число пациентов, не имеющих исходно патологию почек, увеличилось, что позволяет предположить токсический генез отклонений; в дальнейшем это соотношение больных сохранялось. Корреляции между частотой развития осложнений со стороны мочевыделительной системы в зависимости от проведенных режимов кондиционирования не выявлено.

Проведенные исследования системы иммунитета показали, что у реципиентов аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде имеется дисфункция как клеточного, так и гуморального звеньев, а также факторов неспецифической резистентности. Наблюдался выраженный дисбаланс субпопуляций Т-лимфоцитов, отражающий недостаточность Т-хелперного (регуляторного звена) Т-клеточной системы иммунитета, а также глубокая супрессия В- клеточного звена. Не исключено, что медленное восстановление количества CD4+ клеток может быть связано с их чувствительностью к апоптозу, а также обусловлено возрастной инволюцией тимуса - медиана возраста исследуемых больных составила 39 лет [1, 3, 4, 5]. Наиболее глубокие нарушения всех звеньев иммунной системы определялись в первые 12 мес. после окончания терапии. Период реконституции иммунной системы у больных, получивших высокодозную консолидацию с аутоТГСК, занимает более продолжительное время, чем у пациентов, которым аутоТГСК не проводилась. Нарушения иммунного статуса зависят от проведенного режима кондиционирования и использованного для трансплантации источника гемопоэтического материала. У реципиентов аутоТГСК, не достигших полной ремиссии, уровень CD16+-клеток выше, а фагоцитарная активность нейтрофилов ниже, чем в группе больных в состоянии ремиссии. Нарушения иммунологической реактивности у реципиентов аутоТГСК сопровождается высокой частотой инфекционных осложнений в течение первого года после окончания терапии. Наибольшее число эпизодов инфекции отмечалось у больных неходжкинскими лимфомами. Среди пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями в отдаленный посттрансплантационный период наиболее распространены инфекции вирусной этиологии. Особенности иммунологической реконституции у реципиентов аллоТГСК необходимо учитывать при планировании вакцинации и лечении интеркуррентных инфекций.

Полученные результаты демонстрируют необходимость постоянного мониторинга функционального состояния органов и систем у больных гемобластозами в различные сроки после аутоТГСК, а также являются основанием для разработки рекомендаций по улучшению качества медицинской помощи пациентам данного профиля в отдаленные сроки после трансплантации.

Реципиенты аутоТГСК, особенно имеющие маркеры вирусных гепатитов до трансплантации, в первые полгода посттранспланционного периода нуждаются в ежемесячном клинико-лабораторном контроле функционального состояния печени, далее не реже 1 раза в 6 мес. Необходимым компонентом программы наблюдения за пациентом является регулярный мониторинг кардиального статуса, включающий проведение электро- и эхокардиографии ежемесячно в течение первых 6 месяцев после трансплантации ГСК, далее раз в полгода. Целесообразно исследование функции внешнего дыхания не реже 1 раза в 6 месяцев, особенно у пациентов, получавших в составах режимов кондиционирования препараты индуцирующие фиброзные изменения легких, перенесших инфекции нижних дыхательных путей, преимущественно грибковой этиологии. Реципиенты аутоТГСК, имеющие патологию почек, обусловленную их специфическим поражением, сопутствующей патологией, получавшие нефротоксичные цитостатики (препараты платины и др.) и препараты сопроводительной терапии (антибактериальные, противогрибковые средства) в режимах предтрансплантационной подготовки, нуждаются в ежемесячном в течение 1 года, в последующем не реже 1 раза в 6 мес.

, контроле общего анализа мочи, показателей мочевины и креатинина; при выявлении изменений эта категория пациентов нуждается в расширенном обследовании для исключения хронической болезни почек. Иммунологический мониторинг необходимо проводить не менее 2 лет после трансплантации, с частотой не реже 1 раза в 3 мес. в первые 12 месяцев посттрансплантационного периода. При выборе источника ГСК для трансплантации необходимо учитывать, что при использовании ГСК периферической крови восстановление системы иммунной защиты реципиентов происходит в более ранние сроки, чем при использовании костного мозга. При реинфузии более 4х106/кг CD34+-клеток в первые 6 мес. после проведения трансплантации, число CD3+- и CD8+-лимфоцитов достоверно выше, чем у пациентов, получивших менее 4х106/ кг CD 34+-элементов (р0,05), а содержание B-лимфоцитов и IgM, напротив, значимо ниже нормы и аналогичных показателей у больных, которым трансплантировано менее 4х106/ кг CD34+-клеток (р0,05).

Учитывая повышенный риск возникновения инфекционных осложнений, преимущественно вирусного генеза, целесообразно проведение профилактики противовирусными препаратами в течение года после трансплантации, особенно у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Представляется целесообразным проведение оценки состояния агрегационной активности тромбоцитов у реципиентов аутоТГСК в отдаленный период, несмотря на невысокий процент больных с клинически значимым геморрагическим синдромом, поскольку выявленные нарушения могут увеличивать риск кровотечений у пациентов этой категории при назначении дезагрегантов и антикоагулянтов. При проведении миелоаблативных режимов кондиционирования необходимо учитывать, что они оказывают более существенное влияние на степень снижения агрегации и скорость восстановления функциональной активности тромбоцитов в отдаленном посттрансплантационном периоде.

ВЫВОДЫ

1. В отдаленном периоде после проведения аутоТГСК количество реципиентов, имеющих патологию висцеральных органов и систем, обеспечивающих гомеостаз, достоверно увеличивается с 52,9% до 92,9% (в 1,8 раза), при этом значимо возрастает число пациентов, имеющих отклонения в двух и более системах с 7,4% до 54,4% (в 7,4 раза), что свидетельствует о необходимости постоянного мониторинга функционального состояния органов и систем у этой категории больных в различные сроки после аутоТГСК.

2. Структура поздних эффектов противоопухолевой терапии у реципиентов аутоТГСК включает нарушения со стороны гепатобилиарной, кардиореспираторной, мочевыделительной, иммунной систем и тромбоцитарного гемостаза.

3. Наибольшее количество отклонений регистрируется к 6 месяцам после трансплантации; они затрагивают преимущественно кардиореспираторную систему - 89,5% больных и систему тромбоцитарного гемостаза - 93%, реже – мочевыделительную - 42,1% и гепатобилиарную системы - 17,5%, нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, зарегистрированные в течение 12 месяцев после аутоТГСК, являются клинически значимыми и сопровождаются инфекционными осложнениями преимущественно вирусного генеза.

4. Структура отклонений в кардиоваскулярной системе представлена нарушением проводящей системы сердца (28,1%) и ритма (9,4%); изменениями геометрии сердца: дилатацией полостей (34,4%), гипертрофией миокарда (71,9%) и эндокардиальных структур (в том числе клапанных) – 59,4% с наличием диастолической дисфункции левого желудочка (37,5%).

5. Наличие маркеров возбудителей вирусных гепатитов В и С перед аутоТГСК сопровождается высокой частотой развития нарушений функционального состояния гепатобилиарной системы в посттрансплантационном периоде.

6. У реципиентов аутоТГСК,исходно имевших сопутствующую патологию почек, а также получивших высокодозную химиотерапию, включающую препараты платины,в отдаленном посттрансплантационном периоде происходитуглубление отклоненийскрининговых лабораторных показателей, характеризующих состояние мочевыделительной системы.

Применение миелоаблативного режима предтрансплантационной 7.

подготовки оказывает более существенное влияние на степень снижения агрегации и скорость восстановления функциональной активности тромбоцитов, сопровождается глубокими нарушениями иммунной защиты, сроки восстановления которой зависят также от источника гемопоэтического материала и клеточности трансплантата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты обследования реципиентов аутоТГСК в отдаленные периоды после трансплантации свидетельствуют о необходимости постоянного мониторинга функционального состояния органов и систем у таких больных в различные сроки после аутоТГСК, а также являются основанием для разработки рекомендаций по улучшению качества медицинской помощи этим пациентам на всех этапах лечения.

2. Реципиенты аутоТГСК, имеющие маркеры вирусных гепатитов до трансплантации, в первые полгода посттранспланционного периода нуждаются в ежемесячном клинико-лабораторном контроле функционального состояния печени, далее не реже 1 раза в 6 мес.

3. Необходимым компонентом программы наблюдения за пациентом является регулярный мониторинг кардиального статуса, включающий проведение электро- и эхокардиографии ежемесячно в течение первых 6 месяцев после трансплантации ГСК, далее -раз в полгода. Целесообразно исследование функции внешнего дыхания не реже 1 раза в 6 месяцев, особенно у больных, получавших в составе режимов кондиционирования препараты, индуцирующие фиброзные изменения легких и перенесших инфекции нижних дыхательных путей.

4. Реципиенты аутоТГСК, имеющие сопутствующую патологию почек, получавшие нефротоксичные цитостатики (препараты платины и др.) и препараты сопроводительной терапии (антибактериальные, противогрибковые средства) в режимах предтрансплантационной подготовки, нуждаются в ежемесячном в течение 1 года, в последующем не реже 1 раза в полгода, контроле общеклинического анализа мочи, показателей мочевины и креатинина. При выявлении изменений эта категория пациентов нуждается в расширенном обследовании для исключения хронической болезни почек.

5. Иммунологический мониторинг рекомендуется проводить не менее 2 лет после трансплантации, в первые 12 месяцев посттрансплантационного периода ежеквартально, далее раз в полгода. При выборе источника ГСК для трансплантации необходимо учитывать, что при использовании ГСК периферической крови восстановление системы иммунной защиты реципиентов происходит в более ранние сроки, чем при использовании костного мозга.

Учитывая повышенный риск возникновения инфекционных осложнений, преимущественно вирусного генеза, целесообразно проведение профилактики противовирусными препаратами в течение года после трансплантации, особенно у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.

При проведении миелоаблативных режимов кондиционирования 6.

необходимо учитывать, что они оказывают более существенное влияние на степень снижения агрегации и скорость восстановления функциональной активности тромбоцитов, тяжесть иммунодефицита и сроки реконституции иммунитета.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

аутоТГСК – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток БРВ – безрецидивная выживаемость БСВ – бессобытийная выживаемость ВХТ – высокодозная химиотерапия ГБ – гемобластозы ГГТП – гаммаглутамилтранспептидаза ГСК – гемопоэтические стволовые клетки ГСК КМ – гемопоэтические стволовые клетки костного мозга ГСК ПК – гемопоэтические стволовые клетки периферической крови КМ – костный мозг КСФ-Г – колониестимулирующий фактор - гранулоцитарный ЛЖ – левый желудочек ЛП – левое предсердие ЛХ – лимфома Ходжкина ММ – множественная миелома МНО – международное нормализованное отношение МРК – миелоаблативный режим кондиционирования НМРК – немиелоаблативный режим кондиционирования НХЛ – неходжкинская лимфома ОВ – общая выживаемость ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз ОМЛ – острый миелобластный лейкоз ПР – полная ремиссия ПТП – посттрансплантационный период ПХТ – полихимиотерапия ПЦР - полимеразная цепная реакция СКФ – скорости клубочковой фильтрации ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ТКМ – трансплантация костного мозга ТОТ – тотальное облучение тела ФВД – функция внешнего дыхания ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка ХБП – хроническая болезнь почек ХМЛ – хронический миелолейкоз ХПН – хроническая почечная недостаточность ХТ – химиотерапия ЦМВ – инфекция – цитомегаловирусная инфекция

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, Н.А. Геморрагические диатезы и тромбофилии / Н.А Алексеев.

– СПб.: Издательство «Гиппократ», 2005. – 608 с.

2. Атаманов, В.А. Динамика изменений параметров гемостаза при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных острыми лейкозами: автореф. дис. канд. мед. наук– С-Пб., 2009. – 26 с.

3. Афанасьев, Б.В., Роль трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в терапии взрослых больных острыми лейкозами / Б.В. Афанасьев, Л.С.

Зубаровская // Онкогематология. – 2006. – № 1-2. – С.70-82.

4. Афанасьев, Б.В. Гематология / Б.В.Афанасьев, О.Я. Волкова, А.А Ганапиев. – СПб.: СпецЛит, 2008. – 543 с.



Pages:     | 1 | 2 || 4 |

Похожие работы:

«Владимирова Элина Джоновна ИНФОРМАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ЛЕСНОЙ КУНИЦЫ И НЕКОТОРЫХ ВИДОВ ХИЩНЫХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ СО СРЕДОЙ ОБИТАНИЯ (CARNIVORA: CANIDAE ET MUSTELIDAE) Том 1 03.02.08 – экология, 03.02.04 – зоология Диссертация на соискание...»

«Доронин Максим Игоревич ЭКСПРЕСС-МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО НЕКРОЗА ГЕМОПОЭТИЧЕСКОЙ ТКАНИ ЛОСОСЕВЫХ РЫБ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, Мудрак Наталья Станиславовна Владимир 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя инфекционного...»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«ГЕНС ГЕЛЕНА ПЕТРОВНА Роль молекулярно-биологических маркеров и многофункционального белка YB-1 в лечении и прогнозе больных раком молочной железы 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант:...»

«КЛЁНИНА АНАСТАСИЯ АЛЕКСАНДРОВНА УЖОВЫЕ ЗМЕИ (COLUBRIDAE) ВОЛЖСКОГО БАССЕЙНА: МОРФОЛОГИЯ, ПИТАНИЕ, РАЗМНОЖЕНИЕ Специальность 03.02.08 – экология (биология) (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат биологических наук, доцент Бакиев А.Г. Тольятти – 2015 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. К...»

«ПОДОЛЬНИКОВА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА ОСОБЕННОСТИ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО СТАТУСА МОЛОКА КОРОВ УРБАНИЗИРОВАННОЙ ТЕРРИТОРИИ (НА ПРИМЕРЕ ОМСКОЙ ОБЛАСТИ) Специальность: 03.02.08 – экология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Заслуженный работник высшей школы РФ доктор...»

«Хохлова Светлана Викторовна ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ 14.01.12-онкология ДИССЕРТАЦИЯ На соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор Горбунова В.А Москва 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ Введение Глава 1. Обзор литературы 1.1. Общая характеристика рака яичников 1.1.1. Молекулярно-биологические и...»

«АУЖАНОВА АСАРГУЛЬ ДЮСЕМБАЕВНА ОЦЕНКА ДЕЙСТВИЯ АБИОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ И БИОПРЕПАРАТА РИЗОАГРИН НА МИКРОБИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ПОЧВЫ, АДАПТИВНОСТЬ И ПРОДУКТИВНОСТЬ ЯРОВОЙ МЯГКОЙ ПШЕНИЦЫ 03.02.08 – Экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«Шапурко Валентина Николаевна РЕСУРСЫ И ЭКОЛОГИЧЕСКОЕ КАЧЕСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ (НА ПРИМЕРЕ БРЯНСКОЙ ОБЛАСТИ) Специальность 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«Храмцов Павел Викторович ИММУНОДИАГНОСТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ДЛЯ ОЦЕНКИ НАПРЯЖЕННОСТИ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА К КОКЛЮШУ, ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКУ 14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, Раев Михаил Борисович...»

«УДК Тадж: 5+59+634.9 САНГОВ РАДЖАБАЛИ ЭКОЛОГИЯ ГЛАВНЕЙШИХ ВРЕДНЫХ ЧЕШУЕКРЫЛЫХ (LEPIDOPTERA) ОРЕХОВОЙ ПЛОДОЖОРКИ (SARROTHRIPUS MUSCULANA ERSSCH) И ЯБЛОНЕВОЙ МОЛИ (HYPONOMENTA MALINELUSUS SELL) И РАЗРАБОТКА ЭКОЛОГИЗИРОВАННОЙ СИСТЕМЫ ЗАЩИТЫ ЛЕСОВ ТАДЖИКИСТАНА 06.01.07 – защита растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора сельскохозяйственных наук Научные консультанты: СУГОНЯЕВ Е.С. доктор биологических...»

«Шестакова Вера Владимировна МОРФО-АНАТОМИЧЕСКИЕ И ФИЗИОЛОГО-БИОХИМИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ СЕЛЕКЦИОННОЙ ОЦЕНКИ УСТОЙЧИВОСТИ ФОРМ РОДА CERASUS MILL. К КОККОМИКОЗУ Специальность: 06.01.05. – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«ЗАУЗОЛКОВА Наталья Андреевна АГАРИКОИДНЫЕ И ГАСТЕРОИДНЫЕ БАЗИДИОМИЦЕТЫ ЛЕСОСТЕПНЫХ СООБЩЕСТВ МИНУСИНСКИХ КОТЛОВИН 03.02.01 – «Ботаника» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель – кандидат биологических наук, И. А. Горбунова Абакан – 2015 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ... ГЛАВА 1....»

«КОЖАРСКАЯ ГАЛИНА ВАСИЛЬЕВНА КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор биологических наук, Любимова Н.В. доктор медицинских наук, Портной С.М. Москва, 2015 г....»

«ЕГОРОВА Ангелина Иннокентьевна МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У МУЖЧИН КОРЕННОЙ И НЕКОРЕННОЙ НАЦИОНАЛЬНОСТИ ЯКУТИИ В РАЗНЫЕ СЕЗОНЫ ГОДА 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Д.К....»

«ПОПОВ ВИКТОР СЕРГЕЕВИЧ ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ СРЕДСТВ И СПОСОБОВ ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ У СВИНЕЙ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор...»

«ДЕНИСЕНКО ВАДИМ СЕРГЕЕВИЧ ОПЕРЕЖАЮЩАЯ ФИЗИЧЕСКАЯ ПОДГОТОВКА СТУДЕНТОВ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ СФЕРЫ ФИЗИЧЕСКОЙ КУЛЬТУРЫ В КОНТЕКСТЕ ОБЕСПЕЧЕНИЯ НЕПРЕРЫВНОСТИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ 13.00.04 – Теория и методика физического воспитания, спортивной тренировки, оздоровительной и адаптивной физической культуры ДИССЕРТАЦИЯ на соискание...»

«ВУДС ЕКАТЕРИНА АНАТОЛЬЕВНА Фармакогенетические аспекты антиангиогенной терапии экссудативной формы возрастной макулярной дегенерации» 14.01.07 – Глазные болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук Будзинская Мария Викторовна кандидат биологических наук Погода Татьяна Викторовна Москва – 2015...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.