WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 || 3 | 4 |

«Отдаленные последствия высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных гемобластозами ...»

-- [ Страница 2 ] --

Имеются публикации об отсутствии зависимости времени реконституции Тлимфоцитов от источника ГСК, а также есть мнение об укорочении сроков восстановления после трансплантации ГСК ПК по сравнению с КМ. Вероятно, стволовые клетки периферической крови содержат большую пропорцию более дифференцируемых клеток – предшественников, чем КМ. CD3+ клетки могут составлять более чем 20 % аферезного материала, полученного после мобилизации G-CSF [89, 108]. Восстановление В-клеток по мнению одних авторов происходит относительно быстро и глубокого дефицита циркулирующих антител нет, так содержание IgМ и IgА обычно снижается, а уровень циркулирующих IgG остается в пределах нормы.

Это объясняется, вероятно, наличием популяции долгоживущих плазматических клеток, находящихся в тканях [89]. Другими исследователями отмечено, что сывороточные Ig М остаются низкими в течение первых 3 месяцев после ТКМ, в течение того же периода, пока остается сниженным уровень B-лимфоцитов, а уровень IgG не возвращается к нормальным значениям в течение 12 - 24 месяцев у большинства пациентов [89]. Наиболее часто регистрируется [Введите текст] снижение продукции специфических антител, нарушение пролиферации и дифференцировки В- лимфоцитов у больных лимфопролиферативными заболеваниями [108].

Отечественными исследователями проанализированы иммунологические параметры больных ОЛ до индукционной терапии, а также в различные периоды ремиссии заболевания. Т-клеточное звено до начала индукционной терапии в общей группе больных было существенно сужено, однако уже после достижения ремиссии количество Т-клеток приблизилось к норме и существенно не отличалось от таковой на разных сроках ремиссии. Также выявлено снижение Т-хелперного звена (CD4+) в период верификации диагноза. Обращает на себя внимание факт резкого угнетения гуморального иммунитета во всех периодах ремиссии заболевания (снижение уровня Влимфоцитов более чем в 5 раз при длительности ремиссии более 52 недель). До индукционной терапии количество В-лимфоцитов превышало норму в 3,7 раз.

Существенных отклонений от нормальных величин уровня иммуноглобулинов не найдено. При оценке состояния фагоцитоза у больных ОЛ были получены следующие данные: низкие значения спонтанного НСТ-теста, регистрировавшиеся до индукционной терапии, после достижения ремиссии находились в пределах нормы [61].

Особенности восстановления иммунной системы у реципиентов ГСК обусловливают высокий риск интеркуррентных инфекций, таких как пневмоцистная пневмония, инвазивные микозы, ЦМВ, грипп, простой и опоясывающий герпес [40, 89, 118, 119]. Таким образом, вопросы, связанные с иммунотоксичностью ВХТ, остаются во многом не решенными. Сведения о состоянии иммунологической реактивности больных в отдаленные сроки после ВХТ и аутоТГСК немногочисленны и разноречивы. Кроме того, отсутствует единое мнение о сроках реконституции иммунной системы, что не позволяет разработать адекватные иммунореабилитационные мероприятия. Это касается и поиска путей профилактики инфекционных осложнений, и разработки методов усиления контроля минимальной остаточной опухоли после окончания [Введите текст] химиотерапии.

1.2.5 Состояние системы гемостаза в отдаленном периоде клиникогематологической ремиссии у больных гемобластозами Информация о состоянии плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза в отдаленном периоде после ВХТ в доступной отечественной и зарубежной литературе представлена единичными сообщениями. Так, имеются сведения, что изменения системы гемостаза при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток связаны с активацией свертывающей системы крови и депрессией противосвертывающей системы с истощением ресурсов основных антикоагулянтов. Известно также о снижении уровня антитромбина III, протеина C, повышении активности фактора Виллебранда, ингибитора активатора плазминогена, растворимого фибрин- мономерного комплекса и уровня Д-димеров. Однако динамика показателей свертывания в ответ на проводимую терапию изучена недостаточно и остаются неясными сроки восстановления различных звеньев системы гемостаза [2]. Наименее изученным является состояние тромбоцитарного гемостаза в отдаленный период после ВХТ, включая тромбоцитопоэз. Общеизвестным фактом является то, что период аплазии костного мозга и периферической панцитопении после ТГСК имеет продолжительность от 10 до 25 дней [29]. Известно также, что восстановление гемопоэза происходит поэтапно и начинается с репопуляции клеток эритроидного ряда, затем - гранулоцитарного и, в последнюю очередь – мегакариоцитарного (количество тромбоцитов у реципиентов ГСК стабилизируется в среднем от 14 до 60 суток после трансплантации).

Качественная оценка состояния костномозгового кроветворения у больных острыми лейкозами после трансплантации, проведенная отечественными исследователями, позволила выявить ряд морфологических особенностей, в том [Введите текст] числе и отсроченную репарацию мегакариоцитов, число которых, как правило, оставалось сниженным и после 12 месяцев наблюдения. В трепанобиоптатах у всех пациентов в отдаленном посттрансплантационном периоде выявлялись диспластические изменения мегакариоцитов. Они проявлялись наличием отдельных мегалобластоидных форм, микрогенераций мегакариоцитов, клеток с гипосегментированным ядром и изменением его типичной локализации [13].

В связи с выявленными нарушениями костномозгового кроветворения, в частности мегакариоцитарного ростка, приобретает актуальность изучение функционального состояния тромбоцитов.

Таким образом, успешная реализация интенсивных программ противоопухолевой терапии, включая ТГСК, увеличила общую продолжительность жизни и безрецидивную выживаемость больных гемобластозами. Многократная эскалация доз цитостатических препаратов позволяет получить максимальный противоопухолевый эффект, но неизбежно вызывает ряд осложнений, способных значительно ухудшить показатели качества жизни пациентов, что в онкогематологической практике рассматривается как не менее значимый критерий результативности лечения, чем традиционная общая и безрецидивная выживаемость. Имеющиеся данные о наличии у больных гемобластозами в период ремиссии нарушений функций органов и систем свидетельствует о том, что полиорганная патология формируется как системный процесс на основе выраженных дистрофических изменений в органах, развития атрофии, фиброза, склероза тканей.

Актуальность оценки состояния жизненно важных органов в отдаленном периоде после аутоТГСК продиктована агрессивным воздействием цитостатических агентов, входящих в режимы предтрансплантационного кондиционирования. Внимание к этой проблеме обусловлено также и тем, что популяция реципиентов аутоТГСК в большой части представлена лицами молодого, трудоспособного возраста, не отягощенными «возрастной»

патологией. Систематизированные сведения о частоте возникновения, степени выраженности, обратимости изменений, обусловленных отсроченной [Введите текст] токсичностью ВХТ и ТГСК, отсутствуют и требуют углубленного исследования с целью разработки методов своевременной диагностики органной недостаточности и системы этапной реабилитации больных [17, 28].

–  –  –

ОМЛ 14 6 ОЛЛ 1 3 - ЛХ 4 5 НХЛ 3 3 ММ 6 1 19 Как видно из таблицы, на момент проведения аутоТГСК в состоянии полной ремиссии находилось 46 пациентов (52,9%), причем из них во второй полной ремиссии - 18 человек (39,1%). Частичная ремиссия отмечена у 41 больного (47,1%), из них у 7 (17,1%) - частичная ремиссия 2. Среди страдающих множественной миеломой пятеро (26,3%) находились в очень хорошей частичной ремиссии. Перед проведением режима кондиционирования оценивали соматический статус пациентов. Индекс Карновского у реципиентов на момент аутоТГСК составлял не менее 80%.

Противопоказаниями для проведения ТГСК периферической крови или костного мозга считали: острый период заболевания, возраст старше 70 лет, общесоматический статус по шкале ECOG более 2 баллов, дыхательную недостаточность (ЧДД более 26-28/мин, артериальная гипоксемия 80 mm Hg), почечную недостаточность (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин), нарушения функции печени (уровень сывороточного билирубина более 1,5 норм, АлАТ и АсАТ более 3 норм, протромбиновый индекс менее 70%), наличие HIV-инфекции или неконтролируемых прочих инфекций, тяжелые психические нарушения (бред, выраженный депрессивный синдром и другие проявления продуктивной симптоматики), беременность и лактацию, физическую несостоятельность, требующую постоянного ухода, кахексию (уровень общего белка ниже 35г/л), декомпенсированный сахарный диабет (уровень гликемии выше 15 ммоль/л), угрожающие жизни кровотечения (легочные, желудочно-кишечные, маточные, кровоизлияние в головной мозг), сердечную недостаточность III-IV стадии.

Выбор режима кондиционирования зависел от стадии, этапа заболевания, возраста и общего соматического состояния реципиента. В качестве Источником ГСК служили: костный мозг в 17 (19,5%) случаях, периферическая кровь в 66 (75,9%) и сочетание ГСК КМ и ПК (в случаях, когда число заготовленных ГСК из ПК оказывалось менее 2x106/кг веса реципиента в 4 (4,6%). Мобилизацию ГСК ПК у аутодонора проводили путем назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в монорежиме или в сочетании с различными химиотерапевтическими режимами, вызывающими выраженную, но кратковременную цитопению, которая селективно затрагивает дифференцированные клетки и стимулирует гемопоэз (циклофосфамид 4-7 г/м2 и др).

В качестве криопротектора для аутологичных гемопоэтических клеток использовали 5% раствор диметилсульфоксида (ДМСО). С целью предупреждения нежелательных реакций на введение ДМСО, обусловленных высвобождением брадикинина и гистамина, инфузию размороженных ГСК осуществляли после предварительной премедикации, включающей антигистаминные (тавегил 2 мл), гормональные (дексаметазон 4 мг) препараты и глюконат кальция 10 % - 5 мл. Для профилактики нарушений функции почек, обусловленных циркуляцией свободного гемоглобина, высвобождающегося в результате механического гемолиза эритроцитов в процессе оттаивания ГСК, пациенту назначалась адекватная гидратация.

Кондиционирование и посттрансплантационный период сопровождались медикаментозной профилактикой неинфекционных осложнений ТГСК, которая включала применение: фенобарбитала per os за двое суток до назначения бусульфана до минус 1 дня с целью предотвращения генерализованных судорог, гепарина 100 Ед/кг внутривенно капельно с первого дня ВХТ до [Введите текст] снижения уровня тромбоцитов ниже 50 х 109/л для уменьшения риска развития веноокклюзионной болезни, месны (уромитексана) 180% от дозы циклофосфамида на фоне гидратации 3 л/м2 с защелачиванием раствором натрия гидрокарбоната и лазикса каждые 6 часов для профилактики геморрагического цистита, дофамина в дозе 2-5 мкг/кг/мин для улучшения почечного кровотока на фоне ВХТ. Проводилась гастропротекция омепразолом или его аналогами, для предотвращенения рвоты вводились антиэметики - ондансетрон (гранисетрон), цитолитическая гиперурикемия профилактировалась назначением аллопуринола - 10 мг/кг/сут в 2 приема в таблетках с первого дня кондиционирования до минус 2 дня включительно.

Развитие глубокой лейкопении и тяжелых иммунодефицитных состояний после ТГСК приводят к появлению инфекционных осложнений различной этиологии, возникающих практически у всех пациентов на том или ином этапе посттрансплантационного периода. В связи с этим в процессе режима кондиционирования у реципиентов проводилась профилактика бактериальных (фторхинолоны), протозойных (триметоприм-сульфометоксазол), вирусных (ацикловир), грибковых (флюконазол) инфекций. При появлении лихорадки выше 38°С назначали внутривенно антибактериальные препараты I линии сочетание амикацина (15 мг/кг в сутки, с целью уменьшения нефротоксичности препарат вводили 1 раз в сутки в виде часовой инфузии) с цефепимом (по 2 г 2 раза в сутки). Модификацию антибактериальной терапии проводили в соответствии с результатами бактериологических исследований. Если последние оказывались неинформативными, при сохраняющейся лихорадке и высоком риске развития грамположительной резистентной инфекции к терапии добавляли ванкомицин, следующим этапом была отмена антибиотиков I линии и назначение карбапенемов (имипенема или меропенема), кроме того, решался вопрос о начале терапии противогрибковыми средствами, а также назначении Г-КСФ. В качестве эмпирической терапии применяли амфотерицин В, каспофунгин, вориконазол. Флюконазол использовался, если пациент не получал препарат ранее в качестве профилактики. Лечение вирусных инфекций [Введите текст] проводили путем введения ацикловира в/в в дозе 250 мг/м 3 раза в день. При ЦМВ-инфекции назначали ганцикловир в дозе 10 мг/кг/сут. Эффективность антибактериальной терапии оценивали по стойкому снижению температуры тела ниже 37,5°С, улучшению клинического состояния больного, регрессии очагов инфекции. Критериями отмены антимикробных препаратов служили:

отсутствие лихорадки в течение 5 дней, количество гранулоцитов в гемограмме выше 0,5 х109/л, невыявление очага инфекции, отрицательные результаты микробиологических исследований. При развитии выраженного мукозита на фоне агранулоцитоза больным проводилось полное парентеральное питание из расчета 30-35 ккал/кг веса.

2.2 Методы исследования Функциональное состояние органов и систем оценивали перед проведением ВХТ с аутоТГСК и после ее окончания каждые три месяца, в последствии, учитывая отсутствие достоверных отличий между исследуемыми параметрами через 3 и 6, 9 и 12, 18 и 24 месяца в исследование были включены 3 временных промежутка - 6, 12 и 24 мес.после окончания лечения. Указанные сроки в трансплантологии считают поздней фазой посттрансплантационного периода. На основании клинико-лабораторного и инструментального обследования изучали распространенность основных синдромов поражения печени: цитолиза, проявляющегося повышением АЛТ и АСТ с определением коэффициента Де Ритиса (соотношение АЛТ/АСТ) при выявлении отклонений вышеуказанных показателей от нормы; холестаза, характеризующегося повышением активности щелочной фосфатазы, гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), гипербилирубинемией за счет прямой фракции, гиперхолестеринемией; а также печеночно-клеточной недостаточности, выражающейся гипоальбуминемией, гипопротеинемией, Исследования выполнялись на биохимическом анализаторе Hitachi 902. Определение маркеров вирусов гепатита В и С, ЦМВ проводили методом ИФА с использованием коммерческих тест-систем производства ЗАО "Вектор-Бест" и [Введите текст] методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с применением наборов реагентов НПФ «Литех». Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства проводили на аппарате HitachieUBДля оценки состояния кардиореспираторной системы использовались доступные высокоинформативные методики. Нарушения процессов возбудимости, автоматизма, проводящей системы сердца, а также выявление очаговых и обменных поражений миокарда проводилось методом электрокардиографии (ЭКГ). При проведении эхокардиографического исследования определяли однородность миокарда, его сократительную способность, признаки нарушения диастолической функции, дилатацию полостей и гипертрофию сердечной мышцы. Для оценки состояния респираторной системы на спирографе Эльф-Ласпек исследовали функцию внешнего дыхания, проводили R-графию легких в прямой проекции, при наличии показаний выполняли компьютерную томографию. О функциональном состоянии мочевыделительной системы судили по показателям мочевины и креатинина, общему анализу мочи; скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле Кокрофта-Голта (Cockroft-Gault) СКФ (мл/мин) = (140- возраст х вес (кг) х 88) / креатинин (мкмоль/л) х 72 (для женщин - х 0,85), при выявлении снижения уровня удельного веса мочи проводили исследование мочи по Зимницкому. Состояние коагуляционного гемостаза оценивали на основании скрининговых тестов: определяли протромбиновый индекс (ПИ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), выраженное в индексе, концентрацию фибриногена с использованием стандартного набора реактивов на коагулометре Start-4, функциональную активность тромбоцитов определяли по методу G. Born с помощью агрегометра АР 2110 (“Solar”, РБ), с целью проведения полной интегральной оценки состояния гемостаза выполняли тромбоэластографию (ТЭГ) на анализаторе ТЭГ-5000 (“Haemoscope”).

Иммунологические исследования включали оценку гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, а также факторов неспецифической [Введите текст] защиты организма. С помощью проточного цитофлюориметра определяли субпопуляционный состав лимфоцитов крови. Содержание сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgА, IgМ) исследовали иммуноферментным методом.

Для изучения неспецифической резистентности проводили следующие исследования: методом проточной цитофлюорометрии определяли количество NK-клеток,функцию нейтрофилов оценивали по спонтанному НСТ-тесту и их фагоцитарной активности. Концентрацию сывороточных бета-лизинов и лизоцима измеряли ускоренным фотонефелометрическим методом, основанным на регистрации степени лизиса В.Subtilis при исследовании бетализинов и M.Lysodeicticus при определении лизоцима. Комплементарную активность сыворотки крови оценивали микрометодом по 100% гемолизу эритроцитов барана, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) – методом осаждения полиэтиленгликолем.

Комплексное обследование и проспективное наблюдение пациентов проводилось в условиях консультативной поликлиники и на базе гематологических отделений ФГБУН «Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России» (директор к.м.н. И.В.Парамонов), ряд исследований выполнялось в отделениях функциональной диагностики ЛПУ города Кирова. Учитывая однотипность выявленных изменений, все пациенты проанализированы в одной группе.

Группу сравнения составили 30 больных гемобластозами, обследованных в аналогичные периоды клинико-гематологической ремиссии после окончания программной химиотерапии без проведения аутоТГСК, и 300 доноров станции переливания крови института (главный врач В.К. Куноф).

2.3 Статистическая обработка результатов исследований Статистический анализ полученных данных выполняли на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel, BIOSTAT, STATISTICA. Определяли нормальность распределения признаков.

Применяли параметрические и непараметрические методы. Для описания [Введите текст] нормального распределения количественных признаков использовали среднее значение, стандартную ошибку среднего. Результаты представлены в виде М±m, где М – среднее значение, m – стандартная ошибка среднего. Для сравнения двух групп использовали критерий Стьюдента либо хи-квадрат.

Центральные тенденции и дисперсии признаков, не имеющих приближенно нормального распределения, описывали медианой и интерквартильным размахом (25-й и 75-й процентили). Результаты представлены в виде Ме (нижний квартиль – верхний квартиль), где Ме – медиана. Для сравнения двух независимых групп использовали критерий Манна-Уитни, для сравнения двух зависимых групп – критерий Вилкоксона. Определяли статистическую значимость различий показателей в группах (p). Различия считали статистически значимыми при p0,05. Для оценки эффективности метода ТГСК рассчитывали общую, безрецидивную выживаемость с использованием метода Каплан-Мейера (Kaplan and Meier), сравнение достоверности отличий кривых выживаемости проводили с использованием теста Гехана (Gehan test).

[Введите текст]

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ У

РЕЦИПИЕНТОВ АУТОЛОГИЧНЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ

СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В РАЗЛИЧНЫЕ СРОКИ

ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННОГО ПЕРИОДА

Для выявления структуры и частоты системных и органных осложнений программной химиотерапии проведено комплексное проспективное клиниколабораторное, инструментальное обследование 87 реципиентов аутоГСК в различные сроки посттрансплантационного периода. Об эффективности проведенной аутоТГСК судили по показателям безрецидивной выживаемости.

На рис.1 представлены показатели БВ для всех реципиентов аутоТГСК независимо от нозологии.

Рисунок 1. Показатели безрецидивной выживаемости реципиентов аутоТГСК (мес.

).

41 [Введите текст] Как видно из графика, представленного на рис.1, общая БВ превысила 37 месяцев, вероятность выживания составила 62%. Однако анализ результатов названных параметров у больных с разными нозологиями показал заметные различия. Кривые выживаемости при каждом заболевании представлены на рис.2.

Рисунок 2. Показатели безрецидивной выживаемости реципиентов аутоТГСК при различных нозологиях (мес.

).

Анализируя БВ при отдельных нозологиях, выявили, что наилучшие результаты получены у больных ЛХ и НХЛ. Так, период БВ после аутоТГСК с высокой вероятностью выживания (96%) при ЛХ оказался самым длительным – 22 месяца, к концу наблюдения количество длительно живущих пациентов составило 87%, при НХЛ 100% вероятность выживания отмечена в течение 18 месяцев, достигнув к 38 месяцам 60%. Менее эффективной аутоТГСК оказалась при ММ, процент вероятности выживания снижался, начиная с 4 месяцев и через 38 месяцев был на минимальном уровне (52%). У больных ОЛ понижение [Введите текст] этого показателя началось спустя 3 месяца после аутоТГСК, достигнув к 18 месяцам 52%, а к окончанию исследования 46%. Тем не менее, становится очевидной возможность исследования состояния органов и систем после высокоагрессивной терапии у этой группы больных.

3.1 Структура осложнений в разные сроки отдаленного посттрансплантационнного периода До начала высокодозного этапа химиотерапии у 32 (47,1%) пациентов отсутствовали какие-либо отклонения со стороны органов и систем, у 31 (45,6%) обследованных выявлена патология одной, а у 5 (7,4%) - двух систем (рис.3). В отдаленном периоде после проведения аутоТГСК установлено, что через 6 мес. после окончания терапии не имели отклонений лишь 4 (7,1%) пациента (р0,0004), соответственно число лиц, у которых диагностирована патология, увеличилось до 53 (92,9%), при этом достоверно возросло количество обследованных с отклонениями в двух и более системах, достигнув 31(54,4%) (р0,00001). Через 12 и 24 месяца число имеющих нарушения функционального состояния двух и более систем достоверно превышало таковое до начала ВХТ, составляя 18 (36,7%) (р 0,003) и 9 человек (25%) (р0,03) соответственно. Однако их количество соответственно в 1,7 и 3,4 раза снизилось в сравнении с таковым через 6 мес. Не имели отклонений в эти периоды по сравнению с предыдущим этапом обследования уже 39% и 33% пациентов соответственно (р0,01).

[Введите текст] Рисунок 3. Динамика развития осложнений у реципиентов аутоГСК в позднем посттрансплантационном периоде.

Установлено, что как до начала ВХТ, так и в отдаленный период структура осложнений была представлена патологией гепатобилиарной, кардиореспираторной, мочевыделительной, иммунной систем и нарушениями гемостаза. При этом наибольшее количество отклонений со стороны всех перечисленных систем зарегистрировано к 6 месяцам после трансплантации (p0,05). Среди них превалировали изменения функции кардиореспираторной системы (51 пациент -89,5%, p=0,02) и гемостаза (53 человека -93%, p0,005), реже выявлялись отклонения со стороны мочевыделительной - 24 (42,1%) и гепатобилиарной систем - 10 (17,5%). Необходимо отметить, что нарушения гемостаза коснулись только его тромбоцитарного звена. К 12 мес. после трансплантации число реципиентов с отклонениями функции кардиореспираторной системы и гемостаза снизилось в 1,6 и 1,4 раза соответственно, но достоверно продолжало превышать таковое в предтрансплантационный период (p0,001). Эта тенденция сохранилась и к окончанию наблюдения. Частота выявленных отклонений деятельности мочевыделительной системы уменьшилась к 12 месяцам до 34,7% и вновь возросла к 24 мес. наблюдения до 55,6%. Число пациентов с патологией гепатобилиарной системы снизилось в динамике до 12,2 % через 12 мес., а к 24 мес. не превышало такового до начала ВХТ. Отдельно необходимо отметить изменения в системе иммунитета. Установлено, что у 26 больных (41,9%) нарушения клеточного и гуморального звеньев сопровождались инфекционными осложнениями средней и тяжелой степени в период от 3 до 12 [Введите текст] мес. после аутоТГСК.

Структура и динамика выявления отклонений показателей гепатобилиарной, кардиореспираторной, мочевыделительной систем и гемостаза у реципиентов аутоГСК в посттрансплантационном периоде представлена на рис.4.

Рисунок 4. Структура поздних эффектов противоопухолевой терапии и частота их выявления у реципиентов аутологичных гемопоэтических стволовых клеток в разные сроки позднего посттрансплантационного периода.

Как видно на рис. 4, наибольшая частота осложнений со стороны гепатобилиарной системы наблюдалась через 6 мес. после аутоТГСК. Среди пациентов, имеющих патологию, в этот период 80% составили лица, имеющие маркеры возбудителей вирусных гепатитов В и С, у 20% до начала предтрансплантационной подготовки была выявлена патология желчевыводящих путей. Высокая частота отклонений со стороны кардиореспираторной системы (45,6%) наблюдалась уже на дотрансплантационном этапе, что обусловлено имеющейся у 32% пациентов сопутствующей патологией сердца и легких (гипертоническая болезнь, хронический бронхит, пневмосклероз, постлучевые изменения). В 13,6% случаев к моменту трансплантации уже имелась кардиомиопатия, вероятно, вследствие включения в протоколы индукционной терапии антрациклиновых антибиотиков в кумулятивной дозе более 300мг/м2 и высокодозного [Введите текст] циклофосфамида, обладающих кардиодепрессивным действием. Увеличение в 1,9 раза патологии кардиореспираторной системы через 6 месяцев произошло за счет роста количества пациентов, имеющих отклонения со стороны проводящей системы сердца (28,1%) и нарушения ритма (9,4%) (р0,05), достоверно увеличилось число больных с дилатацией полостей сердца (34,4%), гипертрофией миокарда (71,9%), диастолической дисфункцией левого желудочка (37,5%) и изменениями эндокардиальных структур(в том числе клапанных) - 59,4% (р 0,05). Не исключено, что возможными причинами выявленных изменений могли служить миокардиты как инфекционного, так и токсического (лекарственного) генеза, а у одного больного перенесенный в раннем посттрансплантационном периоде инфаркт миокарда. Дисфункция респираторной системы в отдаленном периоде была незначительна.

До ВХТ изменения тромбоцитарного звена гемостаза проявлялись повышенной агрегационной активностью тромбоцитов, после аутоТГСК отмечено снижение функциональной активности кровяных пластинок вплоть до ее полного угнетения. При этом наиболее глубокие отклонения зафиксированы у реципиентов аутоТГСК, получивших миелоаблативные режимы кондиционирования (р0,05), что может быть обусловлено более глубоким повреждением микроокружения.

Гетерогенность пациентов с нарушениями функционального состояния мочевыделительной системы требовала дифференцированного анализа в связи тем, что у 60 % из них патологические изменения были обусловлены специфическим поражением почек - миеломной нефропатией, у 33% индукционная терапия включала высокие дозы препаратов платины, обладающих нефротоксическим действием, а у 7 % имела место сопутствующая патология почек - хронический гломерулонефрит. Через 6 мес.

частота выявления отклонений возросла на треть, наряду с этим количество пациентов с миеломной нефропатией уменьшилось с 60% до 10%, а число больных, не имевших исходно патологию почек, увеличилось, что позволяет предположить токсический генез отклонений, в дальнейшем их соотношение [Введите текст] сохранялось. Корреляции между частотой развития осложнений со стороны мочевыделительной системы в зависимости от проведенных режимов кондиционирования не выявлено.

При исследовании состояния иммунитета установлено, что более глубокие нарушения всех звеньев иммунной системы определялись в первые 12 мес. после окончания терапии, что сопровождалось высокой частотой инфекционных осложнений. Учитывая различия режимов индукционной терапии, предшествующих аутоТГСК, и схем предтрансплантационного кондиционирования при разных нозологиях, проанализировали частоту возникновения осложнений у реципиентов аутоТГСК в двух группах: больных острыми лейкозами и лимфопролиферативными заболеваниями. Последняя включала пациентов с неходжкинскими и ходжкинскими лимфомами, а также множественной миеломой. Статистической разницы в частоте возникновения осложнений в этих группах не выявлено, соответственно 65,1% и 41,7% наблюдений (р0,05).

Таким образом, установлено, что реципиенты аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде имеют нарушения функционального состояния гепатобилиарной, кардиореспираторной, мочевыделительной, иммунной систем и гемостаза. При этом через 6, 12 и 24 месяца после окончания терапии количество больных с отклонениями в двух и более системах достоверно увеличивается по сравнению с дотрансплантационным этапом (р0,00001). Наибольшее число изменений зарегистрировано к 6 месяцам после трансплантации (p0,05), при этом превалируют нарушения показателей кардиореспираторной системы (89,5%) и гемостаза (93%) (p0,005), реже выявляется патология мочевыделительной (42,1%) и гепатобилиарной систем (17,5%). При исследовании состояния иммунитета более глубокие нарушения клеточного и гуморального звеньев определялись в первые 12 месяцев после аутоТГСК, причем у 41,9% больных в этот период наблюдались инфекционные осложнения средней и тяжелой степени.

47 [Введите текст]

3.2 Клинические особенности осложнений высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в разные сроки отдаленного посттрансплантационнного периода Изучена распространенность и выраженность симптомов и синдромов различных осложнений у реципиентов аутоТГСК в отдаленный посттрансплантационный период.

Клинико-функциональное состояние гепатобилиарной системы оценено у 68 реципиентов аутоТГСК (1 группа) и 30 пациентов, получивших только ВХТ (2 группа). Изучали распространенность основных синдромов поражения печени: цитолиза, холестаза, печеночно-клеточной недостаточности. Наряду с этим, в крови определяли маркеры вирусов гепатитов В и С, ЦМВ. Для оценки поражения печени использовали критерии гепатотоксичности шкалы Национального института изучения рака, США (NCI Common Toxicity Criteria, Version 2.0).

При обследовании реципиентов аутоТГСК до начала ВХТ маркеры HBV, HCV и ЦМВ выявлены у 14 (20,6%) больных, из них 9 имели хотя бы один серологический маркер вирусной инфекции. У 5 диагноз хронического вирусного гепатита В и/или С был уже установлен к моменту проведения аутоТГСК, в том числе коинфицирование гепатитами В и С наблюдалось у 3 (60%) пациентов.

В отдаленном посттрансплантационном периоде больные предъявляли многочисленные жалобы. Боли и тяжесть в правом подреберье отмечали 22 (38,6%), снижение аппетита - 8 (11,8%), горечь во рту - 4 (5,9%), тошноту - 5 (7,4%), слабость и повышенную утомляемость - 15 (22,1%), зуд кожи - 7 (10,3%) обследованных.

При изучении частоты и степени тяжести синдромов поражения печени у реципиентов аутоТГСК в отдаленном периоде отмечено, что в первые 6 месяцев наблюдения количество больных с наличием цитолиза и холестаза достоверно увеличилось по сравнению с исходными данными ( = 4,4, р = 0,03 и = 3,6, р = 0,041 соответственно). Среди пациентов, имеющих [Введите текст] вышеуказанные отклонения 80% составили лица, имеющие маркеры возбудителей вирусных гепатитов В и С. Необходимо отметить, что число обследованных с признаками репликации вируса гепатита В осталось на прежнем уровне, а вируса гепатита С - увеличилось незначительно. Это позволяет предположить, что рост частоты выявления названных синдромов связан не столько с реактивацией вирусной инфекции, сколько с проявлениями гепатотоксичности, а также, вероятно, с иммуноопосредованным цитолизом на фоне восстановления иммунитета у реципиентов аутоТГСК. У остальных пациентов (20%) на основании анамнестических данных и ультразвукового исследования установлен хронический калькулезный холецистит.

Исследования в динамике показали снижение частоты встречаемости указанных синдромов с течением времени (рисунок 5).

16

–  –  –

Рисунок 5. Частота выявления синдромов поражения печени у реципиентов аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде (%).

Реципиентов аутоТГСК исходно разделили на группы: А (с отсутствием маркеров вирусных гепатитов) и В (с наличием маркеров вирусных гепатитов).

Отмечено, что в группе А частота выявления синдрома цитолиза в отдаленном посттрансплантационном периоде не превышала 4,5%. При этом выраженность гиперферментемии, согласно шкале токсичности, соответствовала 1 степени.

Максимальные значения АЛТ и АСТ отмечались через 6 мес. после окончания терапии и составили 51±11,2 ед/л и 46,01±5,6 ед/л соответственно, достигая [Введите текст] нормальных величин к 12 мес. наблюдения. Уровни трансаминаз статистически не отличались от исходных данных и нормы.

Достоверно чаще, чем в группе А, синдром цитолиза встречалсяу реципиентов аутоТГСК группы В (рисунок 6).

В 30 А 10

–  –  –

Рисунок 6. Динамика выявления синдрома цитолиза у реципиентов аутоТГСК.

Через 6 месяцев он выявлялся в 61,5% случаев (=18,7; р0,0001) и в 38,5% (=10,8; р=0,001) через 12 месяцев. До начала ВХТ цитолиз отмечен в 21,4% наблюдений (=4,4; р0,05). Коэффициент Де Ритиса (АсАТ/АлАТ, N=1,33±0,42 или 0,91-1,75) находился в пределах от 0,4 до 0,75. Необходимо отметить, что если до ВХТ уровни АлАТ и АсАТ у больных группы В не превышали 1-2 ст. по шкале CTC-NCIС, то через 6 месяцев после аутоТГСК 3-4 степень цитолиза выявлена у половины пациентов. Через 12 месяцев выраженность гиперферментемии не превышала 2 степени, через 24 месяца уровни АлАТ и АсАТ соответствовали 1 степени цитолиза у трети больных.

Уровни трансаминаз у реципиентов группы В в динамике посттрансплантационного периода представлены в таблице 3.

–  –  –

Число реципиентов аутоТГСК, имеющих признаки синдрома холестаза, в группе А по сравнению с исходными данными не возросло и не превышало 4,5% за весь период наблюдения (рисунок 7).

Рисунок 7. Динамика выявления синдрома холестаза у реципиентов аутоТГСК.

В группе В до начала ВХТ холестаз выявляли в 14,3% случаев, через 6 месяцев после окончания химиотерапии отклонения наблюдали у 53,8% больных, что достоверно выше, чем до ВХТ ( = 3,5; р = 0,04). Количество пациентов с признаками холестаза значимо превышало таковое в группе реципиентов аутоТГСК, имевших маркеры вирусных гепатитов в течение всего периода наблюдения: так, через 12 месяцев изменения выявлялись у 23,1% и через 24 месяца - у 22,8% больных(р 0,05). Уровни билирубина в группе А в отдаленном периоде не отличались от исходных данных и нормы. В группе В показатели билирубинемии через 6 месяцев после окончания терапии значительно превысили таковые до ВХТ и в группе А. Они составили соответственно 23,7 [5,9; 35,8] ммоль/л против 9,4 [7,8; 22,4] и 11,8 [4,7; 21,5] ммоль/л (р0,05). Содержание ГГТП через 6 и 12 мес. после окончания терапии [Введите текст] в группах также достоверно отличалось (р0,05). Так, спустя 6 месяцев у реципиентов аутоТГСК групп А и В показатели ГГТП составили соответственно 32 [4; 107] ед/л и 105 [20;491] ед/л, а через 12 месяцев - 19,5 [12;

41] и 80,5 [20; 490] ед./л. Исходные значения щелочной фосфатазы превышали норму в обеих группах, через 6, 12 и 24 месяцев они оставались повышенными.

Статистически значимых отличий содержания общего холестерина до начала ВХТ и отдаленном периоде ни в одной из групп выявлено не было.

Лабораторные признаки печеночно-клеточной недостаточности перед аутоТГСК выявлены в 7,4% случаев. Уровни МНО в обеих группах не отличались от нормальных и варьировали в пределах 1-1,19. Гипопротеинемия с гипоальбуминемией отмечена у 5,6% пациентов группы А до начала ВХТ и сохранялась у 4,5% в первые 6 месяцев после окончания химиотерапии. В группе В процент больных с наличием гипоальбуминемии оставался примерно на одном уровне до аутоТГСК, через 6 и 24 месяца наблюдения соответственно 11,4, 15,4 и 11,1. Степень гипоальбуминемии статистически не отличалась от исходных показателей и между обеими группами.

У пациентов, не получивших аутоТГСК, частота выявления синдромов поражения печени статистически не отличалась от таковой у реципиентов аутоТГСК. Однако, через 6 месяцев после окончания химиотерапии у больных с наличием маркеров вирусных гепатитов активность ферментов печени была повышена в 10% случаев, что достоверно ниже, чем у реципиентов аутоТГСК р = 0,037). В то же время у последних достоверно чаще выявлялся синдром холестаза - 53,8 % против 5% (р0,05) (рисунок 8).

[Введите текст] Рисунок 8. Частота выявления синдромов поражения печени у реципиентов аутоТГСК и больных гемобластозами, получавших химиотерапию без трансплантации после проведения ВХТ (%).

При ультразвуковом исследовании гепатолиенальной системы в отдаленном периоде наблюдения процент реципиентов аутоТГСК, имеющих гепатомегалию, уменьшался со временем с 38,3 до 13,9, частота повышения эхогенности и эхоструктуры печени колебалась в пределах 31,6% (через 6 мес.) и 33,3% (24 мес. наблюдения) и существенно не увеличилась по сравнению с исходными данными (22,6%).

Таким образом, реципиенты аутоТГСК в отдаленном посттранспланционном периоде имели признаки нарушения функционального состояния печени, проявлявшиеся синдромами цитолиза, холестаза, печеночноклеточной недостаточности. Среди них преобладали больные с предшествующей патологией гепатобилиарной системы. У пациентов без сопутствующих печеночных расстройств проявления гепатотоксичности были минимальны, кратковременны и обратимы.

Состояние сердечно-сосудистой и респираторной систем оценивали клинически и с использованием инструментальных методов обследования, таких как ЭКГ, ЭХО-КС, спирография, рентгенологическое исследование органов грудной клетки (компьютерная томография).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что из 48 реципиентов ТГСК перед проведением высокодозной химиотерапии 18 человек (37,5%) имели те или иные отклонения, выявленные при ЭКГ-исследовании. Из них нарушения автоматизма установлены у 5 человек (27,8%), проводимости – у 2 (11,1%), признаки гипертрофии различных отделов сердца – у 6 (33,3%), различные метаболические нарушения, включающие нарушение процессов реполяризации, снижение вольтажа или диффузные изменения миокарда – у 5 (27,8%). На этом этапе не обнаружено ишемических, очаговых изменений и эктопических очагов возбуждения (рисунок 9).

[Введите текст] Рисунок 9- Структура изменений электрокардиограммы у больных до проведения высокодозной химиотерапии и аутоТГСК.

Через 6 месяцев после аутоТГСК количество больных, имеющих изменения в ЭКГ, достоверно увеличилось по сравнению с исходными данными и составило 68,75% (n=32) (=6,3; р=0,01), оставаясь к концу первого года наблюдения на уровне 62,9% (n=27) (=4,5; р=0,03), к концу второго года

– 62,5% (n=24) (=4,0; р=0,04). Несмотря на достоверный рост отклонений ЭКГ от нормы в отдаленный период наблюдения (6, 12 и 24 месяца), эти изменения носили разнонаправленный характер, не снижая качество жизни пациентов и не являясь причиной развития сердечной недостаточности. Структура и частота выявления изменений в ЭКГ при динамическом наблюдении за реципиентами ТГСК представлены на рисунке 10.

Рисунок 10. Структура и частота выявления изменений в ЭКГ у реципиентов аутоТГСК.

[Введите текст] Обращает на себя внимание увеличение числа реципиентов с патологией проводящей системы сердца в отдаленный период после аутоТГСК. Так, если на предтрансплантационном этапе изменения выявлялись у 4,2% пациентов, то через 6 мес. - у 28,1% (= 7,3; р =0,006), через 12 мес. - у 22,2% (=4,1;

р=0,04), через 24 мес. - у 20,8% обследованных (= 3,3; р=0,06). Помимо этого, через 6 мес. после ВХТ с аутоТГСК достоверно возросло количество пациентов с нарушением сердечного ритма. По сравнению с исходным статусом их число увеличилось в 3,5 раза (=7,1; р=0,008). Также в этот период при исследовании ЭКГ достоверно чаще регистрировались наджелудочковые экстрасистолии (9,38%) (р=0,012). К 12 мес. наблюдения частота выявления нарушений ритма была сопоставима с исходными данными. Достоверных отличий в выявлении патологических изменений в ЭКГ по сравнению с группой больных, не получивших аутоТГСК не выявлено.

Изменения геометрии сердца, объемов полостей и внутрисердечной гемодинамики до ВХТ были выявлены у 20,8% пациентов. При этом концентрическая гипертрофия левого желудочка (ЛЖ) определялась у 14,5% больных, дилатация левого предсердия (ЛП) у – 4,2%. Изменение эндокардиальных структур, включая клапанные нарушения, обнаружены в 8,4% наблюдений; регургитация на аортальном клапане – в 4,3%, изменения трансмитрального кровотока – в 4,3%, легочная гипертензия – в 6,3% случаев.

Фракция выброса ЛЖ (ФВЛЖ) оставалась в пределах нормы у всех обследованных, но признаки диастолической дисфункции ЛЖ констатированы у 14,5% пациентов. В отдаленном периоде отмечен рост патологических изменений ЭХО-КС (рисунок 11).

[Введите текст] 80,0%

–  –  –

10,0% 0,0% Рисунок 11. Динамика частоты выявления патологических изменений эхокардиоскопии у реципиентов аутоТГСК на разных этапах наблюдения.

По истечении 6 месяцев после аутоТГСК число пациентов, имеющих дилатацию ЛП, увеличилось до 34,4% (=10,8; р=0,001) в сравнении с исходными данными (до ВХТ), сохраняясь через 12 и 24 месяцев наблюдения (=5,8; р=0,015 и =5,08; р=0,02 соответственно). В этот же период до 71,9% возросла частота выявления гипертрофии миокарда ЛЖ (=24,5; р0,0001).

Несмотря на то, что к 12 месяцам после окончания терапии количество пациентов с признаками данной патологии снизилось до 48,1%, оно достоверно превышало таковое до ВХТ (=8,3; р=0,004). Следует отметить, что концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ встречалась в 2,5 раза чаще, чем эксцентрическая. При исследовании давления в легочной артерии установлено, что при умеренной выраженности частота выявления легочной гипертензии возросла с 6,3% (до ВХТ) до 37,5% к 24 месяцу наблюдения (=9,1; р=0,003).

Увеличение числа пациентов, имеющих признаки неоднородности миокарда отмечено только через 24 месяца после аутоТГСК (=7,1; р=0,007).

Достоверно увеличилась частота встречаемости изменений эндокардиальных структур. Несмотря на отсутствие в анамнезе пациентов данных, указывающих на наличие ревматических и системных заболеваний, к 6 [Введите текст] месяцам наблюдения частота клапанной патологии достигла 59,4% (=21,9;

р0,0001). Митральная регургитация обнаружена у 6,25% обследованных, измененный трансмитральный диастолический поток – у 31,3%. У 1 больного обнаружена гемодинамически значимая митральная регургитация, сопровождающаяся пролапсом митрального клапана и трикуспидальной регургитацией. Количество пациентов с указанными изменениями оставалось на том же уровне через 12 мес., снижаясь к 24 месяцу наблюдения.

В клинических рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), принятых в 2010 году, серьезное внимание уделено изменениям ЭХО-КС в процессе противоопухолевого лечения. Доказано, что диастолические показатели, установленные при этом исследовании, являются ранними признаками нарушения функции ЛЖ. Следует отметить, что ФВЛЖ, будучи одним из главных показателей оценки систолической дисфункции в онкологии, не считается чувствительным параметром ранних изменений функции миокарда. К 6 месяцам наблюдения после аутоТГСК отмечен рост признаков диастолической дисфункции ЛЖ - 37,5% случаев, что достоверно выше, чем до ВХТ (=4,4; р=0,04). Эта тенденция сохранялась и в течение последующего периода наблюдения. Увеличение частоты систолической дисфункции до 16,7% оказалось статистически недостоверным (р0,05) (рисунок 12).

Рисунок 12. Изменения сократительной способности миокарда у реципиентов аутоТГСК на разных этапах наблюдения.

При анализе возможных причин выявленных нарушений вентиляционной функции необходимо отметить, что пять пациентов имели медиастинальную форму лимфомы Ходжкина и до проведения трансплантации получили лучевую терапию на область средостения. Предтрансплантационная подготовка включала комбинацию цитостатических препаратов, индуцирующих формирование фиброзных изменений в легких. Наиболее выраженные рестриктивные нарушения были выявлены у больного Н., 40 лет, получившего режим кондиционирования с использованием мелфалана и бусульфана. Период миелотоксического агранулоцитоза осложнился аспергиллезом легких, что привело к развитию фиброзных изменений легочной ткани. На рисунках 13 и 14 представлена динамика изменений спирограмм этого пациента до проведения ВХТ и по истечении 12 месяцев после ауто ТГСК.

[Введите текст] Рисунок 13. Спирограмма больного Н.С.Г.,40 лет, до аутоТГСК Рисунок 14. Спирограмма через 12 месяцев после аутоТГСК.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о наличии субклинического кардиотоксического эффекта у реципиентов аутоГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде. Он проявляется угнетением проводящей системы сердца, появлением эктопических очагов возбуждения, изменениями геометрии сердца и его эндокардиальных структур, диастолической дисфункцией левого желудочка. Вероятно, для определения прогностической значимости названных отклонений необходимо проведение их дальнейшего мониторнинга. Комбинированная химиолучевая терапия в отдельных случаях индуцирует формирование фиброзных изменений в легких, что проявляется нарушением функции внешнего дыхания по рестриктивному При лабораторном исследовании мочи до начала ВХТ отклонения от нормальных значений отмечались у 15 реципиентов (30%) (рис. 15). Чаще всего выявляли снижение относительной плотности мочи - в 26% случаев, при этом нарушение концентрационной функции почек подтверждено данными углубленного обследования в 10% наблюдений, мочевой синдром определен в 12 % случаев. Спустя 6 месяцев после аутоТГСК отклонения от нормальных величин при исследовании общего анализа мочи (ОАМ) выявлены в 42,1% наблюдений, снижение относительной плотности мочи выявлено в 26,5%, гипоизостенурия по результатам пробы Зимницкого зафиксирована в 16,3% случаев, явления мочевого синдрома наблюдали у 4,1% пациентов в виде микрогематурии и у 10,2% - протеинурии. Через 12 месяцев 36,6% реципиентов [Введите текст] аутоТГСК имели отклонения от нормальных значений ОАМ, что выражалось снижением относительной плотности мочи у 29,3% обследованных, из них у 17,1% зафиксирована гипоизостенурия. Лейкоцитурия выявлена в 7,3%, микрогематурия - в 4,9%, протеинурия - в 9,8% случаев. Спустя 24 месяца число пациентов с отклонениями в ОАМ достигло 56,7%, что достоверно выше ( = 4,5; р=0,0339), чем до начала ВХТ. Наиболее часто по сравнению с исходными данными и предыдущими этапами наблюдения встречалось снижение относительной плотности мочи - у 53,3% реципиентов аутоТГСК ( =4,9, p=0,0263), мочевой синдром выявлен у 13,4%. У всех пациентов, имеющих отклонения, определены объективные причины формирования патологии почек - миеломная нефропатия, сопутствующий хронический гломерулонефрит, токсическая нефропатия в раннем посттрансплантационном периоде, обусловленная применением амфотерицина В в суммарной дозе более 1,5 г при лечении системных микозов. Частота встречаемости отклонений в ОАМ не отличалась у реципиентов аутоТГСК и больных без проведения трансплантации.

Рисунок 15. Динамика изменений общего анализа мочи у реципиентов аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде При ультразвуковом исследовании почек в отдаленном периоде наблюдения эхогенность, размеры паренхиматозного слоя и структура чашечно-лоханочной системы оставались без изменений по сравнению с [Введите текст] исходными данными.

Таким образом, проведенные исследования показали достоверное увеличение числа реципиентов аутоТГСК с наличием отклонений в ОАМ от 30% до 57,6%; кроме того, в отдаленном периоде зафиксировано замедление СКФ у пациентов, исходно имеющих патологию мочевыделительной системы, а также получивших высокодозную химиотерапию, включавшую препараты платины.

Комплексное обследование реципиентов аутоГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде выявило выраженные количественные и функциональные нарушения показателей иммунной системы, в сравнении с больными, получившими ВХТ без аутоТГСК. До начала ВХТ содержание Тлимфоцитов (CD3+) соответствовало нормальному (р=0,062). В то же время отмечался дисбаланс субпопуляций за счет снижения количества Т-хелперов (CD4+) (р=0,009), что отражалось на соотношении CD4+ иCD8+, которое было достоверно ниже, чем у здоровых лиц (р0,005). Количество CD19+лимфоцитов также оказалось в пределах нормальных значений. Наряду с этим, установлено снижение содержания иммуноглобулинов G, M, A (р0,005).

Среди факторов неспецифической резистентности лишь уровень фагоцитарной активности нейтрофилов (ФАН) до начала ВХТ был достоверно ниже, чем в группе сравнения (р0,005). Динамика показателей иммунитета у больных гемобластозами в отдаленный период после окончания терапии представлена в таблице 8.



Pages:     | 1 || 3 | 4 |

Похожие работы:

«Смешливая Наталья Владимировна ЭКОЛОГО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ СИГОВЫХ РЫБ ОБЬ-ИРТЫШСКОГО БАССЕЙНА 03.02.06 Ихтиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент Семенченко С.М. Тюмень – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«Степина Елена Владимировна ЭКОЛОГО-ФЛОРИСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕПНОЙ РАСТИТЕЛЬНОСТИ ЮГО-ЗАПАДНЫХ РАЙОНОВ САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«Киселева Ирина Анатольевна СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ ПРОДУКТ ДИЕТИЧЕСКОГО ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ПИТАНИЯ НА ОСНОВЕ КОКТЕЙЛЯ БАКТЕРИОФАГОВ: КОНСТРУИРОВАНИЕ, ТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА, ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ 03.01.06 – биотехнология (в том числе...»

«Петухов Илья Николаевич РОЛЬ МАССОВЫХ ВЕТРОВАЛОВ В ФОРМИРОВАНИИ ЛЕСНОГО ПОКРОВА В ПОДЗОНЕ ЮЖНОЙ ТАЙГИ (КОСТРОМСКАЯ ОБЛАСТЬ) Специальность: 03.02.08 экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор В.В. Шутов...»

«БЕСЕДИНА Екатерина Николаевна УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДА КЛОНАЛЬНОГО МИКРОРАЗМНОЖЕНИЯ ПОДВОЕВ ЯБЛОНИ IN VITRO Специальность 06.01.08 – плодоводство, виноградарство Диссертация на соискание учёной степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный руководитель – кандидат биологических наук Л.Л. Бунцевич Краснодар 201 Содержание...»

«Платонова Ирина Александровна ПОСТПИРОГЕННАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ НАДЗЕМНОЙ ФИТОМАССЫ В СОСНЯКАХ СЕЛЕНГИНСКОГО СРЕДНЕГОРЬЯ Специальность 06.03.02 – Лесоведение и лесоводство, лесоустройство и лесная таксация ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: д.б.н., с.н.с. Г.А. Иванова Красноярск – 2015...»

«Серёгин Сергей Викторович Оптимизация конструкций рекомбинантных ДНК для получения иммунобиологических препаратов 03.01.03 – молекулярная биология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант: доктор биологических наук Бажан Сергей Иванович...»

«СЕТДЕКОВ РИНАТ АБДУЛХАКОВИЧ РАЗРАБОТКА НОВЫХ СРЕДСТВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭШЕРИХИОЗОВ ТЕЛЯТ И ПОРОСЯТ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ Юсупов...»

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«ТУРТУЕВА ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА РАЗРАБОТКА СБОРА НЕЙРОПРОТЕКТИВНОГО И ЭКСТРАКТА СУХОГО НА ЕГО ОСНОВЕ 14.04.02 фармацевтическая химия, фармакогнозия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор НИКОЛАЕВА ГАЛИНА ГРИГОРЬЕВНА Улан-Удэ – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«СОЛОВЬЕВ Альберт Николаевич КЛИМАТОГЕННАЯ И АНТРОПОГЕННАЯ ДИНАМИКА БИОТЫ В МЕНЯЮЩИХСЯ ЭКОЛОГИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ ВОСТОКА РУССКОЙ РАВНИНЫ Специальность 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Киров Оглавление Введение Глава 1. Обзор состояния проблемы климатогенной...»

«СИНЕЛЬЩИКОВА Александра Юрьевна Ночная миграция дроздов рода Turdus в юго-восточной Прибалтике Специальность 03.02.04 – Зоология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор, главный научный сотрудник К.В. Большаков Санкт-Петербург Оглавление Введение... 3 Глава 1. Особенности миграции...»

«Горовой Александр Иванович БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА ДРЕВЕСНОЙ ЗЕЛЕНИ И ШИШЕК PINUS KORAIENSIS (ПОЛУЧЕНИЕ, СОСТАВ, ИСПОЛЬЗОВАНИЕ) 03.02.14 – биологические ресурсы Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Тагильцев Ю. Г. Хабаровск – 2015 СОДЕРЖАНИЕ стр Введение.. 4 Глава 1 Обзор...»

«Гуляева Анна Федоровна ТРАВЯНЫЕ МЕЛКОЛИСТВЕННЫЕ ЛЕСА КУЗНЕЦКОЙ КОТЛОВИНЫ: СИНТАКСОНОМИЯ, ЭКОЛОГИЯ, ГЕОГРАФИЯ 03.02.01 – «Ботаника» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель д.б.н., ст.н.с. Н.Н. Лащинский Новосибирск 2014 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ..4 Глава 1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ РАСТИТЕЛЬНОСТИ...»

«Кузнецов Василий Андреевич ПОЧВЫ И РАСТИТЕЛЬНОСТЬ ПАРКОВО-РЕКРЕАЦИОННЫХ ЛАНДШАФТОВ МОСКВЫ Специальность 03.02.13-почвоведение ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор, И.М. Рыжова Москва-2015 Содержание Введение Глава 1. Влияние рекреации на лесные экосистемы (Литературный обзор) 1.1.Состояние проблемы 1.2....»

«БОЛГОВА Светлана Борисовна РЫБНЫЕ КОЛЛАГЕНЫ: ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ Специальность: 05.18.07 Биотехнология пищевых продуктов и биологических активных веществ Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор технических наук, профессор Антипова...»

«Толмачева Алла Викторовна УДК 633.34:551.АГРОКЛИМАТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА УСЛОВИЙ ВОЗДЕЛЫВАНИЯ СОИ В УКРАИНЕ 11.00.09 – метеорология, климатология, агрометеорология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: Полевой Анатолий Николаевич, доктор географических наук, профессор Одесса – 2015 СОДЕРЖАНИЕ стр. ВВЕДЕНИЕ РАЗДЕЛ І. БИОЛОГИЧЕСКИЕ...»

«ПОПОВ ВИКТОР СЕРГЕЕВИЧ ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ СРЕДСТВ И СПОСОБОВ ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ У СВИНЕЙ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор...»

«Палаткин Илья Владимирович Подготовка студентов вуза к здоровьесберегающей деятельности 13.00.01 общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научные руководители: доктор биологических наук, профессор,...»

«Коротких Алина Сергеевна БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И СЕЛЕКЦИОННАЯ ОЦЕНКА ВИДОВ И СОРТОВ РОДА NARCISSUS L. В УСЛОВИЯХ ЮГО-ЗАПАДА ЦЧЗ (НА ПРИМЕРЕ БЕЛГОРОДСКОЙ ОБЛАСТИ) 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.