WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:   || 2 | 3 | 4 |

«Отдаленные последствия высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных гемобластозами ...»

-- [ Страница 1 ] --

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮЖДЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ

«КИРОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ

ГЕМАТОЛОГИИ И ПЕРЕЛИВАНИЯ КРОВИ

ФЕДЕРАЛЬНОГО МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОГО АГЕНТСТВА РОССИИ»

На правах рукописи

Минаева Наталья Викторовна

Отдаленные последствия высокодозной химиотерапии и аутологичной

трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных гемобластозами 14.01.21 – гематология и переливание крови

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель кандидат медицинских наук, доцент Т.П.Загоскина

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Сведенцов Е.П.

Киров – 2015 [Введите текст] Содержание ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ПОЗДНИХ

ЭФФЕКТАХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ

ГЕМОБЛАСТОЗАМИ В КЛИНИКО- ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ

РЕМИССИИ (обзор литературы)

1.1. Современная терапевтическая тактика и выживаемость больных гемобластозами

1.2. Поздние эффекты противоопухолевой терапии гемобластозов по органам и системам

1.2.1.Поздние гепатотоксические эффекты противоопухолевой терапии гемобластозов

1.2.2. Поздняя кардиореспираторная токсичность противоопухолевой терапии гемобластозов

1.2.3. Поздние проявления нефротоксичности при проведении противоопухолевой терапии гемобластозов

1.2.4. Состояние иммунной системы в отдаленный период клиникогематологической ремиссии у больных гемобластозами

1.2.5. Состояние системы гемостаза в отдаленном периоде клиникогематологической ремиссии у больных гемобластозами................

–  –  –

[Введите текст] посттрансплантационнного периода

3.2.Клинические особенности осложнений высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в разные сроки отдаленного посттрансплантационнного периода.............

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[Введите текст]

ВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы Успешная реализация интенсивных программ противоопухолевой терапии, включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), позволила увеличить общую продолжительность жизни и безрецидивную выживаемость (БВ) больных гемобластозами (ГБ). Высокодозная полихимиотерапия (ВХТ), применяемая в качестве режима кондиционирования, за счет многократной эскалации доз цитостатических препаратов приводит к эрадикации опухоли либо уменьшению массы злокачественных клеток до такого количества, которое может быть элиминировано иммунной системой. Это позволило значительно улучшить результаты лечения в тех случаях, когда стандартные дозы химиопрепаратов недостаточно эффективны. Вместе с тем, в периоде длительной ремиссии у пациентов выявляются различные осложнения, обозначаемые в онкогематологической практике как отдаленные последствия противоопухолевого лечения, клинико-морфологическая сущность которых определяется повреждением структуры и функции различных органов и систем.

Токсичность при аутологичных ТГСК обусловлена воздействием фармакологических препаратов, используемых в режиме кондиционирования, а также для профилактики и лечения осложнений. Она развивается вследствие прямого повреждающего действия самих химических агентов, продуктов распада клеток и белков. Это приводит как к ранним, так и поздним функциональным нарушениям различных органов и систем и может способствовать формированию полиорганной патологии, значительно снижая качество жизни больных в отдаленном периоде [32, 33].

При ряде нозологий роль и место аутоТГСК являются спорными, неоднозначными и до конца не определены, но внедрение в онкогематологическую практику новых цитостатиков и моноклональных антител открывает широкие перспективы для применения аутоТГСК при лечении онкогематологических и аутоиммунных заболеваний, что в свою [Введите текст] очередь ставит проблемы, связанные с побочными действиями этих препаратов и требует их углубленного изучения.

Проблема оценки токсического воздействия химических агентов, применяемых при аутоТГСК, является весьма актуальной, поскольку, наряду с такими вопросами как сравнение клинической эффективности стандартной ХТ и аутоТГСК, могут быть разработаны объективные прогностические критерии течения посттрансплантационного периода (ПТП), определена степень риска летальности от причин, не связанных с основным заболеванием. Анализ сочетанного взаимодействия факторов лечения, опухолевого процесса и реакции организма больного позволит избежать неоправданного риска при выполнении ТГСК у конкретного пациента и добиться желаемого успеха [29]. Все это обусловливает необходимость исследования функционального состояния органов и систем у реципиентов аутоТГСК в отдаленном периоде.

Степень разработанности темы исследования Известно, что частота поздних эффектов цитостатической терапии у детей, излеченных от опухолей, колеблется в пределах 58-69% в разных странах, при этом существенные отдаленные последствия, требующие вмешательства специалистов, наблюдаются у трети пациентов [21, 81]. По данным Dama E. [21, 76], в сравнении с общей популяцией риск фатальных исходов у пациентов данной категории выше в 9-11 раз, при этом 62,2% смертей связаны с рецидивами опухолевого процесса, а 22,4% являются следствием проведенного лечения [67, 68, 94, 95].Сообщения о поздних функциональных нарушениях у взрослых больных в разные периоды ремиссии немногочисленны и фрагментарны как в отечественной, так и зарубежной литературе. Результаты исследований гепатобилиарной, сердечно-сосудистой, гастроинтестинальной, мочевыделительной, эндокринной и иммунной систем больных ГБ в отдаленном периоде после проведения стандартной химиотерапии свидетельствуют о формировании у них полиорганной патологии [6, 7, 16, 17, 21, 28, 36, 37, 38, 39, 46, 61]. Отдельные сообщения в [Введите текст] зарубежной литературе, касающиеся отклонения от нормы показателей названных систем [66, 70, 88, 102, 109, 112, 126, 127] у реципиентов аутоТГСК, демонстрируют возрастающий интерес к этой проблеме. Группой экспертов European Group for Blood and Marrow Transplantation, Center for International Blood and Marrow Transplant Research and the American Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT) в 2006 году были разработаны и опубликованы рекомендации по наблюдению за реципиентами ГСК с целью своевременного выявления отдаленных последствий терапии, однако наибольшее внимание уделено осложнениям аллогенных трансплантаций [118, 119].

Цель исследования Охарактеризовать отдаленные последствия высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных гемобластозами и оптимизировать наблюдение за ними в посттрансплантационном периоде с учетом факторов, влияющих на сроки возникновения и выраженность осложнений.

Задачи исследования

1. Изучить структуру, частоту и характер отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

2. Определить факторы, влияющие на выраженность отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии у реципиентов ГСК.

3. Определить оптимальную частоту и периодичность проведения исследования функционального состояния органов и систем у больных гемобластозами после высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток.

[Введите текст] Научная новизна Проведена комплексная оценка состояния здоровья больных гемобластозами в отделенном посттрансплантационном периоде с учетом структуры, частоты и характера отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии и аутоТГСК Предложен оптимальный порядок исследования функционального состояния органов и систем у больных гемобластозами после высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, позволяющий своевременно диагностировать отклонения и провести коррекцию выявленных нарушений.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. На большом клиническом материале оценена взаимосвязь периода возникновения, выраженности и структуры отдаленных последствий различных режимов высокодозной химиотерапии и аутоТГСК с учетом функциональных нарушений, имевшихся у больных гемобластозами на момент диагностики заболевания.

2. Установлены факторы, влияющие на частоту и выраженность отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии у реципиентов аутоТГСК.

3. Оптимизирован порядок наблюдения за реципиентами аутоТГСК на различных этапах посттрансплантационного периода, что позволит своевременно диагностировать отклонения и провести коррекцию выявленных нарушений.

Методология и методы исследования В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный), частно-научные методы (лабораторный, клинический, инструментальный), методы математической статистики. Функциональное состояние органов и систем оценивали на основании клинико-лабораторного и инструментального обследования перед проведением ВХТ с аутоТГСК и через 6, 12 и 24 мес. после [Введите текст] окончания лечения. Комплексное обследование и проспективное наблюдение большей части пациентов проводилось в амбулаторно-поликлинических условиях. Учитывая однотипность выявленных изменений, все пациенты проанализированы в одной группе.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Реципиенты аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде имеют нарушения функционального состояния гепатобилиарной, кардиореспираторной, мочевыделительной, иммунной систем и тромбоцитарного гемостаза.

2.Через 6, 12 и 24 месяца после окончания терапии значимо чаще регистрируются отклонения в двух и более системах, чем на дотрансплантационном этапе.

3. Наибольшее число отклонений со стороны вышеперечисленных систем возникает через 6 месяцев после трансплантации. При этом превалируют нарушения со стороны кардиореспираторной системы (89,5%) и системы тромбоцитарного гемостаза (93%), реже выявляются отклонения со стороны мочевыделительной (42,1%) и гепатобилиарной систем (17,5%).

4.Более глубокие нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунной системы наблюдаются в первые 12 месяцев после аутоТГСК, что сопровождается инфекционными осложнениями средней и тяжелой степени у 41,9% больных.

5. Все реципиенты аутоТГСК нуждаются в активной диспансеризации в амбулаторно- поликлинических условиях в первое полугодие после проведения трансплантации ежемесячно, в последующем не реже, чем раз в 6 мес.с целью раннего выявления возможных осложнений и своевременной их коррекции.

–  –  –

[Введите текст] статистической обработки. Результаты исследования и основные положения диссертации обсуждены на гематологической школе «Лейкозы и лимфомы»

(Москва, ГНЦ РАМН, 2004 г.), конференции молодых ученых «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины (Епифановские чтения)» (г.Киров, 2008), на заседании Кировского научного областного общества гематологов и трансфузиологов (Киров, 2007, 2011), на VI межрегиональном совещании НОДГО, г. Москва 4 – 7 июня 2014 года.

Внедрение в практику Результаты диссертационной работы используются в учебном процессе курса гематологии и трансфузиологии кафедры факультетской хирургии № 2 ФДПО ГБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им.

академика Е.А.Вагнера» Минздрава России, внедрены в практику работы клиники ФГБУН КНИИГиПК ФМБА России Публикации По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них – 3 статьи в рецензируемых журналах.

Диссертация выполнена в ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови ФМБА России» (директор института – кандидат медицинских наук И.В. Парамонов).

[Введите текст]

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ПОЗДНИХ ЭФФЕКТАХ

ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ

ГЕМОБЛАСТОЗАМИ В КЛИНИКО- ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ

РЕМИССИИ (обзор литературы)

1.1 Современная терапевтическая тактика и выживаемость больных гемобластозами Современная противоопухолевая терапия гемобластозов позволила добиться значительного увеличения общей продолжительности жизни и бессобытийной выживаемости (БСВ) больных. Эффективность химиотерапии (ХТ) удается повысить путем одновременного применения нескольких цитостатиков, при этом дозировка и режимы введения препаратов определяются их фармакокинетическими характеристиками. Несмотря на различия в механизмах действия, общим для химиопрепаратов является конечная направленность на повреждение опухолевых клеток, которая реализуется путем прямого взаимодействия с ДНК или опосредовано через ферменты, ответственные за синтез и функцию ДНК злокачественных клеток.

При этом воздействию подвергаются и пролиферирующие клетки нормальных тканей.

Однако в ряде случаев проведение стандартной ХТ не приводит к длительному и полному противоопухолевому эффекту даже у больных, чувствительных к цитостатикам, что связано с первичной или приобретенной резистентностью. Концепция ТГСК строится на многократной эскалации доз цитостатических препаратов, входящих в состав режимов кондиционирования (предтрансплантационной высокодозной химиотерапии), действие которых направлено на максимальную эрадикацию опухолевого клона и создание кроветворного пространства для приживления трансплантата. Основным [Введите текст] методом, позволяющим преодолеть гематологическую токсичность высокодозной химиотерапии (ВХТ), является трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), заготовленных до начала интенсивной ХТ. Это приводит к сокращению периода аплазии кроветворения, снижению частоты инфекционных, геморрагических осложнений, а в конечном итоге - к уменьшению летальности больных.

На протяжении XX века спектр заболеваний, потенциально излечимых с помощью трансплантации, неуклонно расширялся [53,75,84,85,86,87].По данным European Group for Blood and MarrowTransplantation, в настоящее время ежегодно в Европе выполняется около 20 000 аутоТГСК, с 2003 по 2012 год количество подобных операций в России составило 2536, за 2010 год выполнено 446 трансплантаций. В настоящее время наиболее часто аутоТГСК используется при следующих заболеваниях системы крови: неходжкинские лимфомы (НХЛ), лимфома Ходжкина (ЛХ), множественная миелома (ММ), несколько реже при острых лейкозах (ОЛ). Кроме того, возможно проведение аутоТГСК при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) и хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ). Однако для этого требуется использование различных методов «очистки» трансплантата от примеси злокачественных клеток как in vivo, так и ex vivо (интенсивная химиотерапия, моноклональные тела, длительное культивирование). Высокая частота цитогенетических и молекулярнобиологических ремиссий при ХМЛ на фоне использования ингибиторов тирозинкиназы, а при ХЛЛ в результате комбинированной иммунохимиотерапии с применением аналогов пурина и моноклональных антиCD20, анти-CD52 антител, делает возможным выполнение аутоТГСК и у данной категории пациентов.

Преимущество аутоТГСК перед стандартной ХТ в первой ремиссии ОМЛ состоит в достоверном снижении ранних рецидивов и улучшении БСВ.

Выполнение аутоТГСК во второй и более поздних полных ремиссиях позволяет достигнуть долговременной БСВ в 20-50% случаев. Большинством трансплантационных центров аутоТГСК при ОМЛ рассматривается как этап [Введите текст] консолидации ремиссии заболевания и сокращения общей продолжительности лечения за счет отмены поддерживающих курсов. Кроме того, по данным European Group for Blood and MarrowTransplantation (EBMT), аутоТГСК остается одним из возможных методов лечения пациентов, не имеющих совместимого родственного донора, которым показана неродственная аллоТГСК. У названных больных аутоТГСК, выполненная в период иногда очень длительного поиска неродственного донора, может помочь сохранить ремиссию до проведения аллоТГСК, либо будет еще одним курсом консолидации ремиссии в случае, если такового найти не удастся [3, 31, 101, 123].

Особое внимание уделяют обоснованности выполнения аутоТГСК при ОЛЛ. Применение аутоТГСК взрослым больным возможно в ПР 1 и последующих, что связано с отсутствием удовлетворительных результатов при назначении стандартной ХТ и необходимостью поиска новых направлений лечения. По данным ЕВМТ, при проведении ауто-ТГСК 5-летняя ОВ и БРВ составляют в 1 ПР 42 и 36%, во 2 ПР – 24 и 21% соответственно [3, 132].

Большинством трансплантационных центров считается оправданным выполнение аутоТГСК при ОЛЛ в случае необходимости интенсификации лечения (при наличии факторов, свидетельствующих о неблагоприятном прогнозе течения заболевания) и отсутствии аллогенного донора ГСК [3].

АутоТГСК при неходжкинских лимфомах успешно выполняется в течение длительного периода времени. Эффективность этого вида терапии доказана у больных с химиочувствительными рецидивами НХЛ высокой степени злокачественности и при лечении первично неблагоприятных форм заболевания. Так, использование аутоТГСК при лимфомах зоны мантии в качестве терапии первой линии позволило увеличить частоту полных ремиссий с 47 до 94 % и 3-летнюю общую выживаемость с 51 до 81 % по сравнению с лечением без аутоТГСК. Продолжается накопление материала по использованию аутоТГСК в комбинации с моноклональными антителами, в том числе у пациентов с индолентными лимфомами [31, 41, 82, 93, 97, 98, 130, 131].

[Введите текст] Несмотря на существенные успехи в лечении ЛХ, 5–10% больных оказываются рефрактерными к терапии I линии, а в 10-30% случаев наблюдается рецидив заболевания. Эффективность стандартной химиотерапии у этой категории пациентов низка. По результатам британского многоцентрового рандомизированного исследования, проведение 1 курса ВХТ по схеме ВЕАМ (кармустин, этопозид, цитозар, алкеран) позволило добиться длительной БСВ у 53% больных с первично-резистентным течением или рецидивами ЛХ, в то время как проведение 3-4 курсов интенсивной стандартной терапии II линии по схеме mini-BEAM - лишь у 10%. Смертность, обусловленная токсичностью проведенного лечения, была сопоставима в обеих группах. По данным EBMT, в настоящее время аутоТГСК при лимфоме Ходжкина является стандартным методом лечения при рецидиве болезни и рефрактерности к химиотерапии первой линии [31].

Эффективность аутоТГСК при множественной миеломе доказана многими рандомизированными исследованиями. Использование высоких доз мелфалана (140 мг/м или 200 мг/м) с последующей аутоТГСК при ММ позволяет получить ПР у 24-75% первичных больных, при этом токсическая смертность не превышает 5%. Длительное наблюдение за больными показало, что аутоТГСК улучшает и отдаленные результаты. Так, 7-летняя общая выживаемость (ОВ) оказалась выше (43% против 25%) при высокодозной терапии, как и медиана выживаемости - 57 мес. против 44 соответственно.

Высокодозная терапия улучшила и БСВ [8, 15, 83, 91, 100].

Токсичность при ТГСК - явление ожидаемое и неизбежное. Частота развития и особенности токсического повреждения органов и систем зависят от фармакодинамических свойств химиопрепаратов, пролиферативной активности клеток и степени дифференцировки тканей. Выраженность токсических осложнений при ТГСК зависит от комбинаций и доз препаратов, а также от возраста больного, его соматической сохранности, фазы и стадии заболевания, длительности и объема предшествующей терапии [70, 113]. Снижение доз цитостатиков, применяемых в режимах кондиционирования, для уменьшения [Введите текст] токсичности нецелесообразно, так как следствием этого будет снижение противоопухолевого эффекта и увеличение вероятности посттрансплантационных рецидивов [4, 29, 33].

Поскольку аутоТГСК относится к высокоагрессивным методам терапии, при решении вопроса о проведении ТГСК наряду с такими критериями, как сравнение клинической эффективности при использовании стандартной ХТ и аутоТГСК, необходимо учитывать частоту возникновения осложнений. Это позволит избежать неоправданного риска при выполнении ТГСК у каждого конкретного пациента и добиться желаемого успеха [29].

В последнее время достигнуты значительные успехи в разработке сопроводительной терапии пациентов, получивших ТГСК. Благодаря интенсификации сопроводительной антибактериальной и противогрибковой терапии, использованию ростовых факторов, большинство больных переживают период нейтропении, следующий за режимом кондиционирования, а частота ранней летальности при аутоТГСК не превышает 2,5% [27, 70]. В то же время в структуре смертности в отдаленном периоде наблюдения у реципиентов аутоТГСК определенное место занимают поздние осложнения.

Анализ, проведенный группой американских ученых, показал, что самая высокая летальность зафиксирована в периоде от 2 до 5 лет после перенесенной ТГСК, что выше в 13 раз, чем среди здоровых лиц той же возрастной категории.

Наиболее частой причиной летальных исходов явился рецидив основного заболевания - 56% случаев, вторая по частоте причина - вторичные опухоли зафиксирована в 25% наблюдений, на третьем месте - смерть от сердечной токсичности 2,4%, причем среди умерших преобладали женщины, получившие ВХТ. Легочная токсичность стала причиной смертных случаев в 2% и наблюдалась чаще у мужчин, чем у женщин. Большинство умерших пациентов получали режимы кондиционирования, включающие кармустин, бусульфан, циклофосфан. Другие осложнения в структуре смертности составили 13,5% [67,68]. В связи с вышесказанным в последнее время уделяется особое внимание изучению поздних эффектов ВХТ с проведением аутоТГСК и [Введите текст] специфике реабилитационных мероприятий в период ремиссии ГБ.

До настоящего времени выявление ранней клинической симптоматики неблагоприятных эффектов противоопухолевой химиотерапии и прогнозирование времени их возникновения остается нерешенной проблемой.

Выделяют непосредственные, ближайшие, отсроченные и отдаленные осложнения ХТ. Непосредственные токсические эффекты возникают в течение нескольких минут, часов или первых суток после введения препаратов.

Ближайшие развиваются на этапе кумуляции определенной суммарной дозы препарата. Отсроченные клинически проявляются через 1-6 недель после окончания курса химиотерапии. Отдаленные (поздние) токсические осложнения клинически манифестируют не ранее 6-8 недель после окончания курса противоопухолевой терапии и в том числе через несколько лет латентного периода [12].

Определение истинной частоты и патогенеза поздних эффектов ХТ представляется сложной задачей по многим причинам: применение комплексных методов терапевтического воздействия и сложности в разграничении последствий различных его составляющих, длительный латентный период до клинических проявлений, субклинические формы поздних эффектов, многочисленные фоновые сопутствующие заболевания [17].

Тем не менее, вопросы своевременной диагностики, коррекции и профилактики токсических последствий применения химиопрепаратов являются одной из актуальных проблем современной фармакотерапии в онкогематологии.

Таким образом, аутоТГСК позволяет значительно улучшить результаты лечения гемобластозов. Вместе с тем, в периоде длительной ремиссии у пациентов выявляются различные осложнения, обозначаемые в онкогематологической практике как отдаленные последствия противоопухолевого лечения. Своевременная диагностика и коррекция отдаленных эффектов высокодозной химиотерапии (ВХТ) представляет большой научно-практический интерес и является актуальной проблемой в системе реабилитации этой категории пациентов, которые в большей части [Введите текст] представлены лицами молодого, трудоспособного возраста. Однако до настоящего времени не изучены выраженность висцеральных нарушений в посттрансплантационном периоде, частота развития отклонений функциональных параметров гемостаза и иммунитета, а также сроки их восстановления.

1.2.Поздние эффекты противоопухолевой терапии гемобластозов по органам и системам 1.2.1 Поздние гепатотоксические эффекты противоопухолевой терапии гемобластозов Средства противоопухолевой терапии занимают лидирующие позиции по частоте и тяжести вызываемых ими гепатотоксических реакций, поскольку печень является одним из основных звеньев биотрансформации цитостатиков.

Частота гепатотоксичности (ГТ) при проведении химиотерапии варьирует от 14,3 до 100% [20, 24, 25, 80, 106, 120]. Подобные колебания обусловлены различными механизмами действия цитостатических агентов, а также зависят от оценочных критериев и методов выявления ГТ [26].

Предрасполагающими факторами лекарственной ГТ являются:

генетически детерминированые индивидуальные особенности метаболизма, пожилой возраст, хроническое злоупотребление алкоголем, взаимодействие одновременно применяемых лекарств, доза и длительность приема препарата, предшествующая лекарственная терапия. Риск лекарственного поражения печени возрастает при наличии хронического диффузного заболевания этого органа любой этиологии [5, 69].

Ведущим механизмом лекарственно-индуцированного повреждения печени является дозозависимое прямое токсическое действие препарата и его метаболитов на гепатоциты, с последующим их некрозом, нарушением обмена билирубина, дилатацией синусоидов или веноокклюзией [55]. Основную роль в метаболизме лекарственных веществ играют печеночные монооксигеназы, одновременно осуществляющие активирующую и детоксикационную функции.

Важное место в развитии цитостатического поражения названного органа [Введите текст] занимает активация процессов свободного перекисного окисления липидов, снижение антиоксидантной защиты и повышение активности лизосомальных ферментов [26,80,106].

Разнообразные гепатотоксические реакции регистрируются при использовании алкилирующих агентов (бусульфан, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, мелфалан), антиметаболитов (фторурацил, меркаптопурин, метотрексат, гемцитабин), производных нитрозомочевины (кармустин, ломустин), противоопухолевых антибиотиков (доксорубицин, блеомицин, митомицин, дактиномицин, митоксантрон) и винкаалколоидов [21, 54, 79]. Известно, что при соблюдении режимов введения цитостатиков токсическое действие ограничивается повышением уровня трансаминаз, в отдельных случаях гипербилирубинемией. Необратимые изменения печени у больных с ранее неповрежденной ее структурой не наблюдаются. Известно также, что у пациентов с гемобластозами, инфицированных гепатотропными вирусами, чаще отмечалась тяжелая гепатотоксичность, более продолжительная по времени в сравнении с неинфицированными больными, у которых она наблюдалась в основном на первых этапах терапии.

Помимо токсического действия цитостатических препаратов, поражению печени способствуют: наличие синдрома эндотоксикоза, развивающегося в результате опухолевой интоксикации; присоединившиеся бактериальные и вирусные инфекции, требующие назначения гепатотоксичных антибактериальных, противогрибковых и противовирусных средств; лизис опухолевой ткани в ответ на введение противоопухолевых препаратов;

иммуносупрессия, недостаток определенных фармаконутриентов при полном парентеральном питании [24, 26, 69, 106].

Необходимо отдельно отметить роль вирусной инфекции в развитии патологических изменений печени. По данным Т.Ц. Гармаевой [9, 10], частота положительных тестов при выявлении специфических маркеров вирусов гепатитов В и С у больных с заболеваниями системы крови за время стационарного лечения увеличивается относительно инфицирования вирусом [Введите текст] гепатита В (ВГВ) в 3,5 раза, вирусом гепатита С (ВГС) - в 2,7 раза, коинфицирования – в 7 раз.

Несмотря на высокую инфицированность, вирусные гепатиты у гематологических больных в 75% случаев протекают в субклинической или клинически проявляющейся безжелтушной форме. Наряду с этим, серологические маркеры ВГВ и ВГС выявляются у ряда больных лишь спустя несколько месяцев или даже лет после окончания полихимиотерапии, что обусловлено низкой чувствительностью скринирующих методов обследования, а также глубокой иммуносупрессией в результате воздействия цитостатической терапии.

Актуальную проблему для гематологов и инфекционистов представляет и вирусная реактивация у инфицированных пациентов. Известно несколько факторов риска, ассоциированных с реактивацией ВГВ, в их числе повышение активности АЛТ и высокая вирусная нагрузка (более 3106копий/мл) до начала химиотерапии, а также продолжительность цитостатического воздействия [99].

Показано, что у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями риск реактивации ВГВ-инфекции в процессе специфической терапии приближается к 80%, усугубляя явления гепатотоксичности [9, 10, 56]. Необходимо отметить, что вопросы профилактики реактивации и лечения вирусных гепатитов у иммунокомпрометированных больных на этапах программной терапии остаются до конца нерешенными и требуют проведения дополнительных исследований [128].

Для оценки поражения печени разработано несколько скрининговых систем. С целью унификации в настоящее время используются критерии гепатотоксичности шкалы Национального института изучения рака, США (NCI Common Toxicity Criteria, Version 2.0).

Однако вопросы, касающиеся оценки функционального состояния печени в отдаленном периоде после окончания ВХТ, в литературе освещены мало. В настоящее время хорошо изучены непосредственные эффекты, наблюдаемые при использовании цитостатиков в стандартных дозах, а отдаленные последствия химиотерапии, в том числе высокодозной, представлены [Введите текст] единичными публикациями [28, 61, 71].

Наряду с этим, до настоящего времени нет четких критериев клинической, лабораторной и морфологической диагностики лекарственных поражений печени, отсутствует единая классификация, стандарты лечения.

Систематизированные данные о гепатотоксичности химиотерапии в литературе отсутствуют, наиболее полно освещены непосредственные токсические воздействия, наблюдаемые при использовании цитостатиков в стандартных дозах, интерес к отдаленным последствиям химиотерапии, в том числе высокодозной, появился в последнее десятилетие [28, 71, 107]. При этом данные о последствиях химиотерапевтического действия на печень неоднозначны. Так, одни авторы считают, что цитостатики чаще просто усугубляют дегенерацию уже пораженной ткани печени, а гепатотоксические осложнения быстро регрессируют. С другой стороны, имеется мнение, что последствия ПХТ наблюдаются в течение длительного времени и обусловлены паренхиматозным компонентом. В связи с этим представляется актуальным изучение функционального состояния печени у реципиентов аутоТГСК в отдаленном посттрансплантационном периоде.

Таким образом, в литературе имеется достаточное количество работ о гепатотоксических эффектах цитостатиков, применяемых в терапии опухолей системы крови. Однако необходимо выявить способы адекватной оценки факторов риска поздних проявлений ГТ, поскольку своевременно начатая коррекция позволит свести к минимуму выраженность отсроченных токсических реакций, значение которых возрастает по мере улучшения отдаленных результатов лечения больных гемобластозами.

1.2.2 Поздняя кардиореспираторная токсичность противоопухолевой терапии гемобластозов Известно, что ассоциированная с цитостатической терапией токсичность связана с быстропролиферирующими клеточными системами, а клетки миокарда имеют ограниченную способность к регенерации, тем не менее, [Введите текст] одной из наиболее актуальных является проблема ятрогенных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы [64, 129]. По данным исследователей из Стэнфордского университета (США), при высоких показателях выживаемости в отдаленные сроки до четверти больных ЛХ, не умерших от основного заболевания, погибают от приобретенной сердечно-сосудистой патологии.

Учитывая, что основными компонентами специфического лечения больных злокачественными лимфомами с поражением лимфатических узлов средостения являются полихимио- и лучевая терапия (ЛТ), высокие уровни кардиологической заболеваемости и смертности в данной группе больных многими авторами связываются с этими факторами [36, 37, 38, 39, 52, 62, 63].

Рядом исследователей доказана роль повреждения эндотелия в формировании широкого спектра осложнений цитостатической терапии, включая сердечнососудистые [43, 57].

Механизмы, лежащие в основе кардиотоксичности ВХТ, мало изучены.

Антрациклины (доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин) являются наиболее известной группой противоопухолевых препаратов, вызывающих как острую, так и/или позднюю кардиальную патологию [104, 112]. Основным патогенетическим эффектом считают повреждение кардиомиоцитов свободнорадикальными активными формами кислорода, образующимися в процессе метаболизма препаратов этой группы. Наряду с этим, встречаются сообщения об осложнениях при использовании других химиотерапевтических препаратов - ифосфамида, этопозида, цисплатина [18]. Так, например, последний вызывает развитие артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда даже через 10-20 лет после проведения химиотерапии. Кроме того, кардиальная патология наблюдалась и после проведения высокодозной ХТ циклофосфамидом, режимов предтрансплантационной подготовки, включающих мелфалан, флюдарабин.

Хроническая токсичность развивается в период от 1 месяца до 30 лет (пик 7 – 10 лет). Основными ее проявлениями считается нарушение сократительной способности миокарда. Имеются сообщения о влиянии на развитие [Введите текст] кардиотоксичности следующих факторов: кумулятивная доза (антрациклины, митомицин), общая доза, введенная за день или курс (циклофосфамид, ифосфамид, кармустин, фторурацил, цитарабин), скорость (антрациклины, фторурацил) и порядок введения цитостатиков (антрациклины), облучение средостения, возраст пациента на момент лечения, женский пол, конкурентное введение кардиотоксических препаратов, анамнестические или текущие кардиоваскулярные нарушения (ишемическая болезнь сердца, клинически не проявляющиеся гипертрофии левого желудочка или компенсированные рубцовые изменения миокарда, артериальная гипертензия), дисбаланс электролитов (гипокалиемия, гипомагнезиемия) [115, 133, 134]. Потенцировать кардиальную токсичность могут некомпенсированный гипотиреоз, гипертиреоз, ожирение, сахарный диабет, нарушение функции почек, пневмофиброз. Наряду с бессимптомными неспецифическими электрокардиографическими нарушениями, последствия токсического действия на сердечно-сосудистую систему могут проявляться клинически значимыми колебаниями артериального давления, аритмией, миокардитами, перикардитами, а также жизнеугрожающими состояниями, такими как тампонада сердца, ишемия и острый инфаркт миокарда, кардиогенный шок, застойная сердечная недостаточность, длительно текущая кардиомиопатия [117, 124, 129, 133, 134].

По данным О.Р. Ванжула (2008), у больных злокачественными лимфомами в отдаленные сроки (более 3 лет) после первичного химиолучевого лечения выявляются: стойкая тахикардия (88,9%), диастолическая дисфункция левого желудочка (43%), проявления коронарной недостаточности, в том числе острые инфаркты миокарда с зубцом «Q» (у 17% пациентов в возрасте от 22 до 49 лет), поражения клапанов сердца (39%) и перикардиты (53%) [7]. В работах Б.А. Минько и соавт. (2003), показано развитие значительных фиброзных изменений миокарда, эндокарда, перикарда и клапанов сердца у больных ЛХ после ПХТ и лучевой терапии. Выраженность фиброзных изменений нарастала параллельно с увеличением числа курсов ПХТ и дозы облучения [35, 36, 37, 38, [Введите текст] 39]. А.Н. Юмачиковым (2004) выявлено нарастание частоты распространенности изменений со стороны сердечно-сосудистой системы у больных ОЛ в отдаленном периоде ремиссии заболевания: в 3,5 раза, по сравнению с периодом до индукционной терапии увеличилась распространенность дилатации полостей сердца, в 2,6 раза -неоднородной эхогенности миокарда [61].

Легочная токсичность является результатом действия целого ряда противоопухолевых препаратов и радиотерапии. Применение блеомицина, соединений нитрозомочевины, особенно кармустина, алкилирующих агентов (бусульфана, мелфалана, циклофосфамида), а также антиметаболитов (цитозара и метатрексата) может индуцировать развитие респираторных нарушений [46, 74, 102]. Острые поражения, развивающиеся при лечении препаратами нитрозомочевины, бусульфаном и кармустином, проявляются в виде интерстициального пульмонита и фиброза. Сроки возникновения пневмонита различны- от нескольких недель при применении блеомицина и до 3 – 4 лет – циклофосфамида и бусульфана. В основе патогенеза легочных осложнений лежат некроз альвеолярных эндотелиальных клеток, стимуляция пролиферации фибробластов и увеличение коллагена с возникновением фиброза, нарушение проницаемости капилляров, инфильтрация лимфоцитами. Это ведет к формированию различных форм легочной токсичности. Отмечено нарушение функции внешнего дыхания (ФВД) у 64% в отдаленном периоде клиникогематологической ремиссии, в 42% случаев выявлены нарушения по рестриктивному типу, в 26% - по обструктивному, в 32% - по смешанному [28].

Имеются сведения о респираторной токсичности после ТГСК. Острые неинфекционные легочные осложнения в раннем периоде проявляются в виде интерстициальных пневмоний (ИП) и реже- в виде респираторного дистресссиндрома и диффузных альвеолярных кровоизлияний. Большинство ИП возникает в первые 3 мес. после ТГСК, поздние составляют 5 % случаев.

Незначительные рестриктивные нарушения вентиляционной функции легких встречаются у 20% реципиентов [46, 74, 102, 129]. Даже среди относительно [Введите текст] здоровых длительно живущих пациентов у 25% лиц встречается некоторое снижение растяжимости и нарушение диффузной емкости легких. Однако легочная функция восстанавливалась в течение последующих 3 – 4 лет наблюдения. У ряда реципиентов, получавших кармустин в составе режима кондиционирования, ИП развиваются через 3 – 4 мес. после ТГСК, проявляясь артериальной гипоксемией и легочной гипертензией, гистологические изменения соответствуют морфологическим критериям венооклюзионной болезни с разной степенью окклюзии легочных вен и венул [46]. Наряду с этим, не зарегистрировали существенного ухудшения легочной и сердечной функции в посттрансплантационом периоде при отсутствии в режимах кондиционирования лучевой терапии.

Таким образом, в настоящее время не существует единого мнения о функциональном состоянии кардиореспираторной системы в отдаленный период после ВХТ и ТГСК, не выделены группы риска по возникновению осложнений со стороны сердечно-сосудистой и респираторной систем среди реципиентов ТГСК, не разработана система мониторинга для этой категории пациентов.

1.2.3 Поздние проявления нефротоксичности при проведении противоопухолевой терапии гемобластозов По данным литературы, хроническая нефропатия выявляется у 30 – 60% пациентов, получавших противоопухолевую терапию. Индуцировать изменения в почках, помимо ПХТ, может лучевая терапия, а также нефротоксичные антибиотики, противовирусные и противогрибковые препараты, применяемые для лечения инфекционных осложнений [73, 77, 78, 92, 96]. Как правило, неполным бывает и восстановление функции почек после возникающей вследствие синдрома лизиса опухоли гиперурикемии и тубулярного некроза на фоне тяжелого сепсиса и геморрагического синдрома [21]. Факторами риска в развитии постцитостатической нефропатии являются кумулятивная доза химиопрепарата, режимы введения, сочетание нескольких [Введите текст] нефротоксичных препаратов, наличие сопутствующей патологии почек и опухолевой инфильтрации [50].

Наиболее часто тяжелое поражение почек вызывают цисплатин и ифосфамид, особенно в дозах, превышающих 240 - 720 мг/м2для цисплатина и 60-80 г/мдля ифосфамида.

По данным разных авторов, частота хронического повреждения клубочков при использовании ифосфамида колеблется от 1,4% до 30% [21, 50, 73, 74, 77]. Хроническое повреждение проксимальных канальцев диагностируется довольно часто, клиническая симптоматика его варьирует от субклинической глюкозурии у 90% больных до гипофосфатемического диатеза и проксимального тубулярного ацидоза. Ифосфамид нередко является причиной комбинированного повреждения клубочков и канальцев нефрона.

При использовании цисплатина в одинаковой степени страдают как клубочковая, так и канальцевая системы. Частота токсического поражения клубочков встречается от 20% в зависимости от режима введения цисплатина.

Последствиями хронической цисплатиновой нефропатии является развитие хронической почечной недостаточности (ХПН), гипомагниемии, приводящей к парестезиям, тремору, судорогам, известныслучаипоявления гемолитикоуремического синдрома. Клиническая симптоматика при поражении почек, обусловленном применением карбоплатины, подобна индуцированнойцисплатиной, но встречается значительно реже и менее выражена. Повреждения клубочков выявляются с частотой от 0% до 25% [21].

Клинические проявления нефротоксичности зависят от локализации повреждения. Например, поражение клубочков может приводить к ХПН и дистрофии почек. При токсическом повреждении проксимальных канальцев нарушается процесс реабсорбции электролитов (фосфаты), ионов магния, обширное вовлечение канальцев может приводить к развитию синдрома Фанкони, появлению гипофосфатемического диатеза и проксимального тубулярного ацидоза. Дисфункция дистальных канальцев сопровождается нарушением концентрации и закислением мочи, что проявляется развитием нефрогенного диабета и дистального тубулярного ацидоза. Кроме того, к [Введите текст] симптомам нарушений почечной функции относятся уменьшение продукции 1,25-дигидроксивитамина D3, гипертензия, анемия, нарушение роста и изменение метаболизма и выведения лекарственных препаратов [21].

При проведении ТГСК возникновение нефропатии может быть обусловлено, помимо использования в режимах кондиционирования потенциально нефротоксичных препаратов (карбоплатин, мелфалан) и (или) тотального облучения тела, ранними осложнениями посттрансплантационного периода, такими как септицемия и веноокклюзионная болезнь печени, вызывающими гемодинамические нарушения; применением нефротоксичных антибиотиков и противогрибковых средств в составе сопроводительной терапии [77, 78, 96]. Частота возникновения хронических заболеваний почек после ВХТ и аутоТГСК колеблется в широком диапозоне – от 5,2% до 79 %, что связано с различиями в подходах оценки токсичности, разным возрастом и диагнозом включенных в исследования больных, гетерогенностью режимов кондиционирования, обусловленной нозологией. Первые проявления подострой и хронической форм нефропатии определяются в период от 3 до 12 месяцев после трансплантации. Нет единого мнения о критериях поздней нефротоксичности, ряд исследователей указывает на повышение креатинина более чем в 1,5 раза верхней границы нормы, или повышение креатинина более 120 мкмоль/л, или снижение скорости клубочковой фильтрации более чем на 25 % по сравнению с показателями до трансплантации. Наиболее отчетливое снижение СКФ определяется преимущественно в течение 1 года после ТГСК. В дальнейшем темп ее снижения замедляется, оставаясь впоследствии на достигнутом уровне или медленно повышаясь [50].

В кооперированном исследовании учеными Финляндии, Швеции, Турции при обследовании 187 пациентов в отдаленном периоде после ТГСК (41% больных через год, 31% - через 3 года и 11% - через 7 лет) выявлено снижение клубочковой фильтрации и плазмотока. Одним из важнейших факторов, провоцирующих нарушения функции почек, считают включение в режимы предтрансплантационнй подготовки тотального облучения тела [ТОТ].

[Введите текст] Имеются сообщения о развитии хронической почечной недостаточности через 1 год и более после ТГСК у реципиентов пожилого возраста с ММ [70, 116, 118, 119]. Степень токсического поражения почек зависела от дозы препаратов, наличия сопутствующей патологии почек, клиренса креатинина до ТГСК, величины диуреза, изменения метаболизма цитостатиков в печени.

Таким образом, патология почек вследствие проведения специфической терапии может приводить к серьезному ухудшению состояния здоровья больного, что требует проведения дорогостоящего лечения, а в ряде случаев служит причиной летального исхода. В этой связи своевременная диагностика и адекватное лечение нефротоксичности при ВХТ с аутоТГСК приобретает особое значение.

1.2.4 Состояние иммунной системы в отдаленный период клиникогематологической ремиссии у больных гемобластозами Иммунологическая реконституция является определяющим фактором в развитии посттрансплантационных инфекционных осложнений и летальности, в конечном итоге определяя исход трансплантации и качество жизни пациентов. Частота и тяжесть инфекций различной этиологии (вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные), рецидив заболевания, вторичные опухоли обусловлены длительным персистирующим иммунодефицитом, т.е.

являются следствием неадекватной функциональной активности иммунокомпетентных клеток [27, 46].

Сведения о состоянии иммунологической реактивности больных в отдаленные сроки после ВХТ и аутоТГСК немногочисленны и разноречивы.

Кроме того, отсутствует единое мнение о сроках восстановления иммунной системы, что не позволяет разработать адекватные иммунореабилитационные мероприятия. В процессе динамического наблюдения за больными по окончании химиотерапии рядом исследователей выявлены грубые количественные и качественные дефекты в клеточном и гуморальных звеньях иммунитета [19, 22, 46, 51, 65]. Известно, что иммунные нарушения у [Введите текст] реципиентов ГСК имеют свои особенности в каждый временной промежуток посттрансплантационного периода. Если до приживления (менее 30 дней после ТГСК) на фоне глубокой нейтропении превалирует ослабление фагоцитоза, после приживления (30 – 100 дней после ТГСК) доминирует дефицит клеточного иммунитета, то в поздней фазе (более 100 дней после ТГСК) выявляются дефекты как клеточного, так и гуморального иммунитета [44, 46, 47]. Период восстановления популяций и субпопуляций лимфоцитов после прекращения химиотерапии варьирует, по данным разных авторов, от 3 - 6 мес.

до нескольких лет [65, 89, 114].

По мнению ряда исследователей, дефекты иммунной системы, вызванные применением ХТ у пациентов с ГБ, обычно купируются в сроки от 6 до 12 месяцев после окончания лечения. В исследованиях Е.В. Долгополовой (2004) показано, что у больных лимфомой Ходжкина в процессе полихимиотерапии происходит временное усугубление имеющихся нарушений Т- и В -звеньев иммунитета [16]. При этом показатели гуморального звена и факторов неспецифической резистентности восстанавливаются в течение первого года после терапии, а признаки недостаточности Т-клеточного звена иммунитета сохраняются на протяжении двух лет. Вместе с тем, имеются данные о поражениях иммунной системы со снижением показателей как В -, так и Тклеточного иммунитета, которые сохраняются в течение 5 и более лет [65, 89, 108, 114].

У больных, получавших ВХТ, отмечаются выраженные нарушения пролиферативной активности Т-лимфоцитов, продукции Т-клетками цитокинов, прежде всего интерлейкина-2. Одним из возможных механизмов формирования нарушений Т-клеточного звена иммунитета считается активационно-индуцированная гибель клеток путем апоптоза. В настоящее время установлено, что большинство цитостатиков, независимо от механизма действия, вызывают апоптоз Т-клеток, в большей степени CD4+ лимфоцитов.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что реализация апоптоза может осуществляться путем взаимодействия между моноцитами и Т-клетками. У [Введите текст] пациентов, получивших ВХТ, определяется повышенное число Fas-L+ моноцитов, а среди CD4+лимфоцитов 80-90% клеток экспрессируют Fasрецептор [27]. В качестве еще одного механизма развития Т-клеточных дисфункций обсуждается функциональная ареактивность Т-лимфоцитов [51] и активная супрессия их пролиферации моноцитами [58, 59].

Первыми (в течение 100 дней после трансплантации) восстанавливаются клетки врожденного иммунитета (гранулоциты, моноциты, макрофаги, NKклетки). Время реконституции CD4+ и CD8+ клеток после прекращения ХТ различно. Количество цитотоксических лимфоцитов в периферической крови обычно нормализуется в течение 3-6 месяцев. Популяция CD4+ Т-клеток восстанавливается значительно медленнее - у взрослых в течение 1-2 лет и более, что связано с инволюцией тимуса [46]. Единого мнения о скорости восстановления уровня СD 4+ Т-клеток у реципиентов костного мозга (КМ) и гемопоэтических стволовых клеток периферической крови (ГСК ПК) нет.



Pages:   || 2 | 3 | 4 |

Похожие работы:

«Шапурко Валентина Николаевна РЕСУРСЫ И ЭКОЛОГИЧЕСКОЕ КАЧЕСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ (НА ПРИМЕРЕ БРЯНСКОЙ ОБЛАСТИ) Специальность 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«БОЛГОВА Светлана Борисовна РЫБНЫЕ КОЛЛАГЕНЫ: ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ Специальность: 05.18.07 Биотехнология пищевых продуктов и биологических активных веществ Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор технических наук, профессор Антипова...»

«ОВСЯННИКОВ Алексей Юрьевич СЕЗОННАЯ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ ФОТОСИНТЕТИЧЕСКОГО АППАРАТА ХВОИ PICEA PUNGENS ENGL. И P. OBOVATA LEDEB. НА ТЕРРИТОРИИ БОТАНИЧЕСКОГО САДА УРО РАН (Г. ЕКАТЕРИНБУРГ) 03.02.08 «Экология (в биологии)» диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук...»

«Васильева Ольга Валерьевна Ангиогенные факторы в коже человека в возрастном аспекте 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Доктор медицинских наук профессор Гунин А.Г. Чебоксары – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1....»

«Будилова Елена Вениаминовна Эволюция жизненного цикла человека: анализ глобальных данных и моделирование 03.02.08 – Экология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант доктор биологических наук, профессор А.Т. Терехин Москва 2015 Посвящается моим родителям, детям и мужу с любовью. Содержание Введение.. 5 1. Теория эволюции жизненного цикла. 19...»

«ВУДС ЕКАТЕРИНА АНАТОЛЬЕВНА Фармакогенетические аспекты антиангиогенной терапии экссудативной формы возрастной макулярной дегенерации» 14.01.07 – Глазные болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук Будзинская Мария Викторовна кандидат биологических наук Погода Татьяна Викторовна Москва – 2015...»

«Владимирова Элина Джоновна ИНФОРМАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ ЛЕСНОЙ КУНИЦЫ И НЕКОТОРЫХ ВИДОВ ХИЩНЫХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ СО СРЕДОЙ ОБИТАНИЯ (CARNIVORA: CANIDAE ET MUSTELIDAE) Том 1 03.02.08 – экология, 03.02.04 – зоология Диссертация на соискание...»

«Мухаммед Тауфик Ахмед Каид ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНОТИПОВ С ХОРОШИМ КАЧЕСТВОМ КЛЕЙКОВИНЫ, ОТОБРАННЫХ ИЗ ГИБРИДНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ АЛЛОЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ ЯРОВОЙ ПШЕНИЦЫ МЯГКОЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДНК-МАРКЕРОВ Специальность 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«ГУЛЬ ШАХ ШАХ МАХМУД БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЦИТРУСОВОЙ МИНУРУЮЩЕЙ МОЛИ (Phyllocnistis citrella Stainton) В УСЛОВИЯХ ЮГО-ВОСТОЧНОГО АФГАНИСТАНА Специальность 06.01.07 – Защита растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор с.-х. наук, профессор КАХАРОВ К.Х. Душанбе, 2015 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ..4 ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ...»

«МИГИНА ЕЛЕНА ИВАНОВНА ФАРМАКОТОКСИКОЛОГИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОРМОВОЙ ДОБАВКИ ТРИЛАКТОСОРБ В МЯСНОМ ПЕРЕПЕЛОВОДСТВЕ 06.02.03 – ветеринарная фармакология с токсикологией Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Кощаев Андрей...»

«Щепитова Наталья Евгеньевна Биологические свойства фекальных изолятов энтерококков, выделенных от животных 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат...»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«ХОАНГ ЗИЕУ ЛИНЬ ЭКОЛОГИЗАЦИЯ ЗАЩИТЫ КАПУСТНЫХ КУЛЬТУР ОТ ОСНОВНЫХ ЧЕШУЕКРЫЛЫХ ВРЕДИТЕЛЕЙ В УСЛОВИЯХ МОСКОВСКОГО РЕГИОНА Специальность: 06.01.07 – защита растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Попова Татьяна Алексеевна, кандидат биологических наук, доцент...»

«СЫРКАШЕВА Анастасия Григорьевна СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПОВЫШЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОГРАММ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ПАЦИЕНТОК С ДИСМОРФИЗМАМИ ООЦИТОВ 14.01.01акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор...»

«СЕРГЕЕВА ЛЮДМИЛА ВАСИЛЬЕВНА ПРИМЕНЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАКВАСОК ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЯСНОГО СЫРЬЯ И УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА ПОЛУЧАЕМОЙ ПРОДУКЦИИ Специальность 03.01.06 – биотехнология ( в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Доктор биологических наук, профессор Кадималиев Д.А. САРАНСК 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.....»

«СЕТДЕКОВ РИНАТ АБДУЛХАКОВИЧ РАЗРАБОТКА НОВЫХ СРЕДСТВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭШЕРИХИОЗОВ ТЕЛЯТ И ПОРОСЯТ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ Юсупов...»

«Гилёв Андрей Николаевич ЛАТЕРАЛИЗАЦИЯ ФУНКЦИЙ ПЕРЕДНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У СУМЧАТЫХ (MAMMALIA: MARSUPIALIA) 03.02.04 – Зоология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат биологических наук, доцент Е. Б. Малашичев Санкт-Петербург – 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. ОБЗОР...»

«САФИНА ЛЕЙСЭН ФАРИТОВНА Анафилактический шок на ужаления перепончатокрылыми насекомыми (частота встречаемости, иммунодиагностика, прогнозирование) 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный...»

«ШИТОВ АЛЕКСАНДР ВИКТОРОВИЧ ВЛИЯНИЕ СЕЙСМИЧНОСТИ И СОПУТСТВУЮЩИХ ГЕОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ НА АБИОТИЧЕСКИЕ И БИОТИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ ЭКОСИСТЕМ (НА ПРИМЕРЕ ЧУЙСКОГО ЗЕМЛЕТРЯСЕНИЯ И ЕГО АФТЕРШОКОВ) 25.00.36 – Геоэкология (науки о Земле) Диссертация на соискание ученой степени доктора геолого-минералогических наук Горно-Алтайск 201...»

«ЯКОВЛЕВ Роман Викторович Древоточцы (Ьер1^р1ега, Cossidae) Старого Света 03.02.05 энтомология диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2014 Оглавление Оглавление Введение Глава 1. История изучения древоточцев (Lepidoptera, Cossidae) Старого Света 1.1. Периоды изучения древоточцев Старого Света 1.1.1. Начальный этап 1.1.2. Этап первых...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.