WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 ||

«ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО. ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗ ...»

-- [ Страница 2 ] --

Выживаемость больных НМКРЛ при наличии увеличения CEP17 была ниже по сравнению с опухолями, в которых отсутствовало увеличение CEP17 (25,6±8,9% и 42,3±3,8% соответственно), однако, имеется только тенденция к статистической достоверности (р=0,07). При анализе выживаемости больных НМКРЛ с четырьмя типами опухоли выявлено отсутствие отличий между типами N и AP (р=0,3; выживаемость соответственно 44,6±4,0% и 55,1±19,6%) и между типами A и P (р=0,7; выживаемость соответственно 9,2±8,8% и 9,5±7,0%). Наблюдалось статистически значимое снижение выживаемости больных с типами A и P, с одной стороны, по сравнению с типами N и AP, с другой стороны (рис. 3б). При гистогенетических типах НМКРЛ (Ак и Пк) отмечена сходная тенденция взаимосвязей. При однофакторном регрессионном анализе при НМКРЛ и Пк имела прогностическое значение положительная экспрессия белка Her2 (соответственно 2=5,8 и 2=4,2; р0,05); при Пк - амплификация гена Her2 (2=2,6; р0,05) и увеличение СЕР17 (2=6,2; р0,01).

Таким образом, при НМКРЛ наблюдалось повышение экспрессии белка Her2 и появление амплификации гена Her2 по сравнению с неизмененным эпителием альвеол и бронхов, что имеет практическое дифференциально-диагностическое значение. Имеется гендерная взаимосвязь с амплификацией гена Her2. Экспрессия белка Her2 и амплификация гена Her2 взаимосвязаны с показателем N и гистогенезом, а также с молекулярнобиологическими маркерами, взаимосвязанными с пролиферацией. Экспрессии белка Her2 и состояние гена Her2, СЕР17 взаимосвязаны с выживаемостью больных и прогнозом при НМКРЛ и Пк.

Анализ выживаемости и коэкспрессия молекулярно-биологических маркеров.

Найдена взаимосвязь показателя 5-летней выживаемости при НМКРЛ от взаимной коэкспрессии молекулярно-биологических маркеров.

При исследовании ИП и КВ Ag-ЯОР-белков наблюдалось последовательное уменьшение показателя 5-летней выживаемости в ряду типов -ИП Ag-ЯОР-белков/-КВ Ag-ЯОР-белков, -ИП Ag-ЯОР-белков/+КВ Ag-ЯОР-белков, +ИП Ag-ЯОР-белков/-КВ AgЯОР-белков и +ИП Ag-ЯОР-белков/+КВ Ag-ЯОР-белков - соответственно 53,2±6,0%, 38,5±10,0%, 38,7±9,1% и 20,7±5,2% (рис. 4а). Найдено статистически значимое отличие (р 0,05) выживаемости больных между типами: 1) -ИП Ag-ЯОР-белков/-КВ Ag-ЯОРбелков и +ИП Ag-ЯОР-белков/+KВ Ag-ЯОР-белков, 2) -ИП Ag-ЯОР-белков/-KВ Ag-ЯОРбелков и +ИП Ag-ЯОР-белков/-KВ Ag-ЯОР-белков, 3) -ИП Ag-ЯОР-белков/+KВ Ag-ЯОРбелков и +ИП Ag-ЯОР-белков/+ИП Ag-ЯОР-белков. Также не найдено статистически значимого отличия выживаемости больных с типами -ИП Ag-ЯОР-белков/+КВ Ag-ЯОРбелков и +ИП Ag-ЯОР-белков/-KВ Ag-ЯОР-белков. Исходя из полученных данных типы ИП Ag-ЯОР-белков/+КВ Ag-ЯОР-белков и +ИП Ag-ЯОР-белков/-KВ Ag-ЯОР-белков объединены в «промежуточный» тип, в котором ИП и КВ Ag-ЯОР-белков имели противоположные значения (-ИП Ag-ЯОР-белков /+КВ Ag-ЯОР-белков и +ИП Ag-ЯОРбелков /-КВ Ag-ЯОР-белков). Выживаемость больных с «промежуточным» типом НМКРЛ статистически значимо отличалась от опухолей с типом -ИП Ag-ЯОР-белков/-КВ AgЯОР-белков и типом +ИП Ag-ЯОР-белков/+КВ Ag-ЯОР-белков и имела промежуточное значение – 38,4±6,8% (рис. 4б).

Рисунок 4. Графики выживаемости по Каплану-Мейеру больных НМКРЛ в зависимости от количественных показателей ИП и КВ Ag-ЯОР-белков.

По оси абсцисс – время жизни (в днях), по оси ординат – доля выживших больных.

При исследовании ИП Ag-ЯОР-белков и ИМ Ki-67 наблюдалось последовательное уменьшение показателя 5-летней выживаемости в ряду типов -ИП Ag-ЯОР-белков/-ИМ Ki-67, -ИП Ag-ЯОР-белков/+ИМ Ki-67, +ИП Ag-ЯОР-белков/-ИМ Ki-67 и +ИП Ag-ЯОРбелков/+ИМ Ki-67 - соответственно 56,8±7,4%, 43,9±8,1%, 33,8±8,7% и 23,8±5,6%.

Найдено статистически значимое отличие (р 0,05) выживаемости больных между типами: 1) -ИП Ag-ЯОР-белков/-ИМ Ki-67 и +ИП Ag-ЯОР-белков/+KВ Ag-ЯОР-белков, 2)

-ИП Ag-ЯОР-белков/-ИМ Ki-67 и +ИП Ag-ЯОР-белков/-ИМ Ki-67, 3) -ИП Ag-ЯОРбелков/+ИМ Ki-67 и +ИП Ag-ЯОР-белков/+ИМ Ki-67. Также не найдено статистически значимого отличия выживаемости больных с типами -ИП Ag-ЯОР-белков/+ИМ Ki-67 и +ИП Ag-ЯОР-белков/-ИМ Ki-67. Исходя из полученных данных типы -ИП Ag-ЯОРбелков/+ИМ Ki-67 и +ИП Ag-ЯОР-белков/-ИМ Ki-67 объединены в «промежуточный»

тип, в котором ИП Ag-ЯОР-белков и ИМ Ki-67 в клетках опухоли имели противоположные значения (-ИП Ag-ЯОР-белков/+ИМ Ki-67 и +ИП Ag-ЯОР-белков/-ИМ Ki-67). Выживаемость больных с «промежуточным» типом НМКРЛ статистически значимо отличалась от опухолей с типом -ИП Ag-ЯОР-белков/-ИМ Ki-67 и типом +ИП Ag-ЯОР-белков/+ИМ Ki-67 и имела промежуточное значение – 41,0±5,9%.

При исследовании ИП Ag-ЯОР-белков и ИМ ТороII наблюдалось последовательное уменьшение показателя 5-летней выживаемости в ряду типов -ИП Ag-ЯОР-белков/-ИМ ТороII, -ИП Ag-ЯОР-белков/+ИМ ТороII, +ИП Ag-ЯОР-белков/-ИМ ТороII и +ИП AgЯОР-белков/+ИМ ТороII - соответственно 56,7±7,2%, 47,5±9,3%, 37,5±9,1% и 21,0±5,9%.

Найдено статистически значимое отличие (р 0,05) выживаемости больных между типами: 1) -ИП Ag-ЯОР-белков/-ИМ ТороII и +ИП Ag-ЯОР-белков/+ИМ ТороII, 2) -ИП Ag-ЯОР-белков/+ИМ ТороII и +ИП Ag-ЯОР-белков/+ИМ ТороII.

При исследовании КВ Ag-ЯОР-белков и ИМ Ki-67 наблюдалось последовательное уменьшение показателя 5-летней выживаемости в ряду типов -КВ Ag-ЯОР-белков/-ИМ Ki-67, -КВ Ag-ЯОР-белков/+ИМ Ki-67, +КВ Ag-ЯОР-белков/-ИМ Ki-67 и +КВ Ag-ЯОРбелков/+ИМ Ki-67 - соответственно 57,3±7,1%, 40,5±7,0%, 38,9±9,9% и 18,3±5,5%.

Найдено статистически значимое отличие (р 0,05) выживаемости больных между типами: 1) -КВ Ag-ЯОР-белков/-ИМ Ki-67 и +КВ Ag-ЯОР-белков/+ ИМ Ki-67, 2) +КВ AgЯОР-белков/- ИМ Ki-67 и +КВ Ag-ЯОР-белков/+ ИМ Ki-67, 3) -КВ Ag-ЯОР-белков/+ ИМ Ki-67 и +КВ Ag-ЯОР-белков/+ИМ Ki-67. Не найдено статистически значимого отличия выживаемости больных с типами -КВ Ag-ЯОР-белков/+ИМ Ki-67 и +КВ Ag-ЯОР-белков/ИМ Ki-67. Исходя из полученных данных типы -КВ Ag-ЯОР-белков/+ИМ Ki-67 и +КВ Ag-ЯОР-белков/- ИМ Ki-67 объединены в «промежуточный» тип, в котором КВ Ag-ЯОРбелков и ИМ Ki-67 в клетках опухоли имели противоположные значения (-КВ Ag-ЯОРбелков/+ИМ Ki-67 и +КВ Ag-ЯОР-белков/-ИМ Ki-67). Выживаемость больных с «промежуточным» типом НМКРЛ статистически значимо отличалась от опухолей с типом

-КВ Ag-ЯОР-белков/-ИМ Ki-67 и типом +КВ Ag-ЯОР-белков/+ИМ Ki-67 и имела промежуточное значение – 40,1±5,6%.

При исследовании КВ Ag-ЯОР-белков и ИМ ТороII наблюдалось последовательное уменьшение показателя 5-летней выживаемости в ряду типов -КВ Ag-ЯОР-белков/-ИМ ТороII, -КВ Ag-ЯОР-белков/+ИМ ТороII, +КВ Ag-ЯОР-белков/-ИМ ТороII и +КВ AgЯОР-белков/+ИМ ТороII - соответственно 58,4±7,2%, 45,7±7,9%, 39,1±9,0% и 15,7±6,3%.

Найдено статистически значимое отличие (р 0,05) выживаемости больных между типами: 1) -КВ Ag-ЯОР-белков/-ИМ ТороII и +КВ Ag-ЯОР-белков/+KВ Ag-ЯОР-белков, 2) +КВ Ag-ЯОР-белков/-ИМ ТороII и +КВ Ag-ЯОР-белков/+ИМ ТороII, 3) -КВ AgЯОР-белков/+ ИМ ТороII и +КВ Ag-ЯОР-белков/+ИМ ТороII.

При исследовании Ag-ЯОР-белков (MIB-1) и ИМ Ki-67 наблюдалось последовательное уменьшение показателя 5-летней выживаемости в ряду типов -Ag-ЯОР-белков (MIB-1)/ИМ Ki-67, -Ag-ЯОР-белков (MIB-1)/+ИМ Ki-67, +Ag-ЯОР-белков (MIB-1)/-ИМ Ki-67 и +Ag-ЯОР-белков (MIB-1)/+ИМ Ki-67 - соответственно 65,2±8,1%, 53,6±8,0%, 28,7±7,7% и 9,9±4,2%. Найдено статистически значимое отличие (р 0,01) выживаемости больных между типами: 1) -Ag-ЯОР-белки (MIB-1)/-ИМ Ki-67 и +Ag-ЯОР-белки (MIB-1)/+ ИМ KiAg-ЯОР-белки (MIB-1)/-ИМ Ki-67 и +Ag-ЯОР-белки (MIB-1)/+ИМ Ki-67, 3) -AgЯОР-белки (MIB-1)/-ИМ Ki-67 и +Ag-ЯОР-белки (MIB-1)/-ИМ Ki-67, 4) -Ag-ЯОР-белки (MIB-1)/+ИМ Ki-67 и +Ag-ЯОР-белки (MIB-1)/+ИМ Ki-67, 5) -Ag-ЯОР-белки (MIBИМ Ki-67 и +Ag-ЯОР-белки (MIB-1)/- ИМ Ki-67.

При исследовании Ag-ЯОР-белков (MIB-1) и ИМ ТороII наблюдалось последовательное уменьшение показателя 5-летней выживаемости в ряду типов -Ag-ЯОРбелков (MIB-1)/+ИМ ТороII, -Ag-ЯОР-белков (MIB-1)/-ИМ ТороII, +Ag-ЯОР-белков (MIB-1)/-ИМ ТороII и +Ag-ЯОР-белков (MIB-1)/+ИМ ТороII - соответственно 64,7±9,6%, 61,5±7,2%, 23,9±8,3% и 8,2±4,7%. Найдено статистически значимое отличие (р 0,001) выживаемости больных между типами: 1) -Ag-ЯОР-белки (MIB-1)/-ИМ ТороII и +Ag-ЯОР-белки (MIB-1)/+ИМ ТороII, 2) -Ag-ЯОР-белки (MIB-1)/-ИМ ТороII и +AgЯОР-белки (MIB-1)/-ИМ ТороII, 3) -Ag-ЯОР-белки (MIB-1)/+ИМ ТороII и +Ag-ЯОРбелки (MIB-1)/+ИМ ТороII, 4) -Ag-ЯОР-белки (MIB-1)/+ИМ ТороII и +Ag-ЯОР-белки (MIB-1)/- ИМ ТороII.

При исследовании ИМ Ki-67 и ИМ ТороII наблюдалось последовательное уменьшение показателя 5-летней выживаемости в ряду типов -ИМ Ki-67/-ИМ ТороII, +ИМ Ki-67/-ИМ ТороII, тип -ИМ Ki-67/+ИМ ТороII, тип +ИМ Ki-67/+ИМ ТороII соответственно 56,4±7,2%, 41,9±9,4%, 40,8±15,1% и 25,0±5,6%. Найдено статистически значимое отличие (р 0,05) в выживаемости больных между типами: 1) -ИМ Ki-67/-ИМ ТороII и +ИМ Ki-67/+ИМ ТороII, 2) -ИМ Ki-67/+ИМ ТороII и +ИМ Ki-67/+ИМ ТороII.

При исследовании p53, bcl-2 и bax наблюдалось последовательное уменьшение показателя 5-летней выживаемости в ряду иммунофенотипов опухоли: 1) -p53/+bcl-2, p53/-bcl-2, +p53/+bcl-2 и +p53/-bcl-2 - соответственно 70,1±12,5%, 38,9±5,1%, 32,6±12,7% и 30,3±5,6%; 2) -p53/-bax, -p53/+bax, +p53/-bax и +p53/+bax - соответственно 47,4±7,3%, 43,5±6,4%, 38,8±7,5% и 25,3±6,8%; 3) +bcl-2/-bax, +bcl-2/+bax, -bcl-2/-bax и -bcl-2/+bax соответственно 58,9±13,3%, 56,2±10,8%, 39,5±5,7% и 32,4±5,1%. При анализе парной коэкспрессии р53 и bcl-2 статистически значимые отличия выживаемости больных получены только для иммунофенотипа -p53/+bcl-2 (р 0,001). При анализе парной коэкспрессии р53 и bax больные с иммунофенотипом +p53/+bax имели наихудшую выживаемость - отличие достоверно по сравнению с иммунофенотипами -p53/-bax и p53/+bax (р 0,05). При анализе парной коэкспрессии bcl-2 и bax статистически значимые отличия (р 0,05) выживаемости больных найдены между типами 1) +bcl-2/-bax и -bcl-2/bax; 2) +bcl-2/-bax и -bcl-2/+bax; 3) +bcl-2/+bax и -bcl-2/+bax.

При исследовании ПМЦР-Г и ПМЦР-Л наблюдалось последовательное уменьшение показателя 5-летней выживаемости в ряду типов -ПМЦР-Г/-ПМЦР-Л, -ПМЦР-Г/+ПМЦРЛ, +ПМЦР-Г/-ПМЦР-Л и +ПМЦР-Г/+ПМЦР-Л – соответственно 59,7±7,5%, 38,9±7,7%, 35,8±7,3% и 25,7±6,0%. Однако, статистически значимые отличия выживаемости больных получены только для иммунофенотипа -ПМЦР-Г /-ПМЦР-Л (р 0,05).

Таким образом, продолжительность общей 5-летней выживаемости больных НМКРЛ взаимосвязана как с экспрессией отдельных молекулярно-биологических маркеров, так и с их взаимной коэкспрессией.

Многофакторный анализ и модели прогноза. Проведенный многофакторный регрессионный анализ по Коксу с включением широкого спектра клинических критериев, клинико-морфологических параметров и молекулярно-биологическим маркеров показал нижеследующие совокупности факторов прогноза.

При НМКРЛ неблагоприятными факторами 5-летней выживаемости являются (2=141,2; р0,001): площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках 10,47 мкм и более (=1,01, стандартная ошибка=0,28, р0,001), ПМЦР-Г 43 и более (=0,56, стандартная ошибка=0,20, р=0,006), КВ Ag-ЯОР-белков 30,5% и более (=0,57, стандартная ошибка=0,21, р=0,007), ИМ Ki-67 25% и более (=0,71, стандартная ошибка=0,28, р=0,009), показатель N1-3 (=0,86, стандартная ошибка=0,38, р=0,02), наибольший размер опухоли 3 см и более (=0,52, стандартная ошибка=0,26, р=0,04).

При Ак неблагоприятными факторами 5-летней выживаемости являются (2=80,7;

р0,001): показатель пролиферации 218,4 и более (=1,68, стандартная ошибка=0,68, р=0,01), ПМЦР-Г 47 и более (=0,71, стандартная ошибка=0,31, р=0,02), ИМ Ki-67 20% и более (=1,55, стандартная ошибка=0,69, р=0,02), ИМ ТороII 14% и более (=1,09, стандартная ошибка=0,50, р=0,03), площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках 10,56 мкм и более (=1,29, стандартная ошибка=0,65, р=0,046).

При Пк неблагоприятными факторами 5-летней выживаемости являются (2=118,6;

р0,001): ПМЦР-Г 40 и более (=1,60, стандартная ошибка=0,40, р0,001), ИМ ТороII 22% и более (=1,31, стандартная ошибка=0,50, р=0,008), площадь Ag-ЯОР-белков в MIBпозитивных клетках 10,67 мкм и более (=1,15, стандартная ошибка=0,45, р=0,009), ПМЦР-Л 4 и более (=0,85, стандартная ошибка=0,33, р=0,009), тип операции пневмонэктомия (=0,80, стандартная ошибка=0,32, р=0,01), КВ Ag-ЯОР-белков 31,2% и более (=0,87, стандартная ошибка=0,36, р=0,01).

Были разработаны три модели прогноза для НМКРЛ, Ак и Пк, на основании результатов проведенного многофакторного регрессионного анализа по Коксу. При формировании моделей проводили пошаговое включение в многофакторный регрессионный анализ независимых факторов прогноза, из всего множества клинических, клинико-морфологических и молекулярно-биологических параметров, полученных на предыдущем этапе - начиная от наиболее значимых и заканчивая менее значимыми.

Для индивидуального прогнозирования 5-летней выживаемости больных НМКРЛ расчет морфобиомолекулярного показателя следует производить по следующей формуле:

YНМКРЛ = 1,19*X1 + 0,91*X2 + 0,57*X3 + 0,56*X4 + 0,45*X5 + 0,43*X6, где YНМКРЛ – морфобиомолекулярный показатель при НМКРЛ, Х - значение фактора (в баллах): X1 – показатель N (0 баллов – показатель N0 и 2 балла – показатель N1-3), X2 – Ag-ЯОР-белки (MIB-1) (0 баллов – 10,47 мкм и 2 балла – 10,47 мкм), X3 – наибольший размер (0 баллов – 3см и 1 балл – 3см), X4 – ПМЦР-Г (0 баллов – 43 и 1 балл – 43), X5 – ИМ Ki-67 (0 баллов – 25% и 1 балл – 25%), X6 – КВ Ag-ЯОР-белков (0 баллов – 30,5% и 1 балл – 30,5%).

Значения медианы, нижнего и верхнего квартилей YНМКРЛ были определены как пороговые значения - соответственно 2,83, 1,01 и 4,65. Выделены четыре прогностические группы, соответственно пороговым значениям YНМКРЛ: 1 группа - с благоприятным прогнозом, YНМКРЛ 1,01; 2 группа - с относительно благоприятным прогнозом, YНМКРЛ 1,01 и 2,83; 3 группа - с относительно неблагоприятным прогнозом, YНМКРЛ 2,83 и 4,65; 4 группа - с неблагоприятным прогнозом, YНМКРЛ 4,65. Показатель 5-летней выживаемости больных НМКРЛ составил: 70,6±8,6% - с благоприятным прогнозом, 50,3±8,4% с относительно благоприятным прогнозом, 29,8±7,3% - с относительно неблагоприятным прогнозом, 0% - с неблагоприятным прогнозом (после операции больные умерли в течение 1000 дней). Между группами отличия показателей выживаемости были статистически значимыми (рис. 5).

Рисунок 5. График выживаемости по Каплану-Мейеру больных НМКРЛ в зависимости от значения морфобиомолекулярного показателя НМКРЛ (YНМКРЛ).

По оси абсцисс – время жизни (в днях), по оси ординат – доля выживших больных.

Для индивидуального прогнозирования 5-летней выживаемости больных Ак расчет морфобиомолекулярного показателя следует производить по следующей формуле:

YАк = 0,96*X1 + 0,89*X2 + 0,85*X3 + 0,73*X4 + 0,73*X5 + 0,70*X6, где YАк – морфобиомолекулярный показатель при Ак, Х - значение фактора (в баллах): X1

– показатель N (0 баллов – показатель N0 и 1 балл – показатель N1-3), X2 – ИМ Ki-67 (0 баллов – 20% и 1 балл – 20%), X3 – наибольший размер (0 баллов – 3см и 1 балл – 3см), X4 – Ag-ЯОР-белки (MIB-1) (0 баллов – 10,56 мкм и 1 балл – 10,56 мкм), X5 – ПМЦР-Г (0 баллов – 47 и 1 балл – 47), X6 – показатель пролиферации (0 баллов – 218,4 и 1 балл – 218,4).

Значения медианы, нижнего и верхнего квартилей YАк были определены как пороговые значения - соответственно 2,32, 1,58 и 3,90. Выделены четыре прогностические группы, соответственно пороговым значениям YАк: 1 группа - с благоприятным прогнозом, YАк 1,58; 2 группа - с относительно благоприятным прогнозом, YАк 1,58 и 2,32; 3 группа - с относительно неблагоприятным прогнозом, YАк 2,32 и 3,90; 4 группа - с неблагоприятным прогнозом, YАк 3,90. Показатель 5-летней выживаемости больных Ак составил: 61,6±18,1% - с благоприятным прогнозом, 37,5±12,5% - с относительно благоприятным прогнозом, 13,5±8,3% - с относительно неблагоприятным прогнозом, 0% - с неблагоприятным прогнозом (после операции больные умерли в течение 1000 дней). Между группами отличия показателей выживаемости были статистически значимыми (р 0,05).

Для индивидуального прогнозирования 5-летней выживаемости больных Пк расчет морфобиомолекулярного показателя следует производить по следующей формуле:

YПк = 1,29*X1 + 1,20*X2 + 1,05*X3 + 1,02*X4 + 0,94*X5 + 0,80*X6, где YПк – морфобиомолекулярный показатель при Пк, Х - значение фактора (в баллах): X1

– ИМ ТороII (0 баллов – 22% и 1 балл – 22%), X2 – Ag-ЯОР-белки (MIB-1) (0 баллов – 10,67 мкм и 1 балл – 10,67 мкм), X3 – показатель N (0 баллов – показатель N0 и 1 балл

– показатель N1-3), X4 – ПМЦР-Г (0 баллов – 40 и 1 балл – 40), X6 – КВ Ag-ЯОР-белков (0 баллов – 31,2% и 1 балл – 31,2%), X6 – ПМЦР-Л (0 баллов – 4 и 1 балл – 4).

Значения медианы, нижнего и верхнего квартилей YПк были определены как пороговые значения - соответственно 3,25, 2,09 и 4,34. Выделены четыре прогностические группы, соответственно пороговым значениям YПк: 1 группа - с благоприятным прогнозом, YПк 2,09; 2 группа - с относительно благоприятным прогнозом, YПк 2,09 и 3,25; 3 группа - с относительно неблагоприятным прогнозом, YПк 3,25 и 4,34; 4 группа - с неблагоприятным прогнозом, YПк 4,34. Показатель 5-летней выживаемости больных Пк составил: 84,0±10,3% - с благоприятным прогнозом, 53,0±11,5% - с относительно благоприятным прогнозом, 30,2±12,8% - с относительно неблагоприятным прогнозом, 0% - с неблагоприятным прогнозом (после операции больные умерли в течение 1000 дней).

Между группами отличия показателей выживаемости были статистически значимыми (р 0,05).

При однофакторном регрессионном анализе морфобиомолекулярный показатель имел влияние на выживаемость больных НМКРЛ (2=80,1, =0,46, стандартная ошибка 0,05, р0,001), Ак (2=36,2, =0,65, стандартная ошибка 0,11, р0,001) и Пк (2=57,1, =0,76, стандартная ошибка 0,01, р0,001), превосходя по значимости клинические, клиникоморфологические и молекулярно-биологические факторы.

Таким образом, многофакторный анализ с включением всего 6 клиникоморфологических и молекулярно-биологических параметров в оценке индивидуального прогноза показал высокую статистическую значимость и может стать основой моделирования индивидуального прогноза в комбинированной морфобиомолекулярной модели выживаемости у больных НМКРЛ, Ак и Пк.

ВЫВОДЫ

1. Между неизмененным легким и НМКРЛ были отличия в экспрессии молекулярнобиологических маркеров (р0,001): ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, ИМ Ki-67, ИМ ТороII, площади Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателе пролиферации, экспрессии р53, bcl-2 и bax, ПМЦР-Г, ПМЦР-Л, экспрессии белка Her2 и амплификации гена Her2.

2. При НМКРЛ отмечались гендерные отличия в экспрессии молекулярно-биологических маркеров. При мужском поле по сравнению с женским отмечались большие значения ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, показателя пролиферации, ИМ Ki-67, ИМ ТороII, а также меньшая частота положительной экспрессии bax и амплификации гена Her2.

3. Показатель Т НМКРЛ достоверно коррелировал с ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, площадью Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателем пролиферации (r=0,29-0,46;

р0,001). При показателе Т2-3 по сравнению с Т1 статистически значимо возрастали ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках и показатель пролиферации.

4. Показатель N НМКРЛ был взаимосвязан с ИП Ag-ЯОР-белков, площадью Ag-ЯОРбелков в MIB-1 позитивных клетках, показателем пролиферации, экспрессией bcl-2, экспрессией белка Her2 и состоянием СЕР17 (r=0,14-0,39; р0,05). При показателе N1по сравнению с показателем N0 отмечались большие количественные значения ИП Ag-ЯОР-белков, площади Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателя пролиферации, а также большая частота отрицательной экспрессии bcl-2, положительной экспрессии белка Her2 и увеличение СЕР17.

5. Стадия НМКРЛ была взаимосвязана с ИП Ag-ЯОР-белков, площадью Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателем пролиферации и экспрессией bcl-2 (r=0,18р0,01). При стадии I-II по сравнению со стадией I отмечались большие количественные значения ИП Ag-ЯОР-белков, площади Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателя пролиферации, а также большая частота отрицательной экспрессии bcl-2.

6. Гистогенетический тип НМКРЛ был взаимосвязан с ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, показателем пролиферации, ИМ Ki-67, ИМ ТороII, экспрессией р53, bcl-2, bax, ПМЦР-Г, экспрессией белка Her2 и амплификация гена Her2 (r=0,15-0,38; р0,05). При Пк по сравнению с Ак отмечались большие количественные значения ИП и КВ Ag-ЯОРбелков, показателя пролиферации, ИМ Ki-67, ИМ ТороII, а также большая частота положительной экспрессии р53, bcl-2 и меньшая частота положительной экспрессии bax, положительной экспрессии белка Her2 и амплификации гена Her2.

7. Наибольший размер и степень гистологической дифференцировки НМКРЛ были взаимосвязаны с ИП и КВ Ag-ЯОР-белков, площадью Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателем пролиферации, ИМ Ki-67, ИМ ТороII (r=0,21-0,45; р0,01). При наибольшем размере опухоли более 3 см по сравнению с опухолью менее 3 см, а также при умеренной и низкой дифференцировке по сравнению с высокодифференцированной опухолью отмечались большие количественные значения ИП и КВ Ag-ЯОРбелков, площади Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показателя пролиферации, ИМ Ki-67, ИМ ТороII.

8. При НМКРЛ разнонаправленные характеристики пролиферации - ИП и КВ Ag-ЯОРбелков, площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показатель пролиферации, ИМ Ki-67, ИМ ТороII - являются взаимосвязанными, отражая единый процесс повышения пролиферативного уровня. Также имелись взаимосвязи отдельных характеристик пролиферации с экспрессией р53, bcl-2, bax, белка Her2 и состоянием гена Her2.

9. Общая 5-летняя выживаемость больных НМКРЛ составила 41,3±3,5%. Показатель 5летней выживаемости при НМКРЛ, Ак и Пк был статистически значимо взаимосвязан с рядом клинико-морфологических и молекулярно-биологических параметров опухоли: типом операции (р0,01), показателем Т (р0,05), наибольшим размером (р0,001), показателем N (р0,001), стадией заболевания (р0,05), гистогенезом (р0,05), дифференцировкой (р0,001), ИП Ag-ЯОР-белков (р0,001), КВ Ag-ЯОР-белков (р0,001), площадью Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках (р0,001), показателем пролиферации (р0,001), ИМ Ki-67 (р0,01), ИМ ТороII (р0,01), экспрессией р53 (р0,05), bcl-2 (р0,05), ПМЦР-Г (р0,05), ПМЦР-Л (р0,05), экспрессией белка Her2 (р0,05), амплификацией гена Her2 (р0,05), увеличением СЕР17 (р0,05).

10. Показатель 5-летней выживаемости больных НМКРЛ был взаимосвязан с коэкспрессией молекулярно-биологических маркеров - Ag-ЯОР-белков, маркеров пролиферативной активности (Ki-67, топоизомераза II) и Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках; в меньшей степени с коэкспрессией маркеров апоптоза (p53, bcl-2 и bax) и ангиогенеза (ПМЦР-Г, ПМЦР-Л).

11. Неблагоприятными факторами 5-летней выживаемости по данным многофакторного регрессионного анализа являются: при НМКРЛ - площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках 10,47 мкм и более (=1,01, р0,001), ПМЦР-Г 43 и более (=0,56, р=0,006), КВ Ag-ЯОР-белков 30,5 и более (=0,57, р=0,007), ИМ Ki-67 25% и более (=0,71, р=0,009), показатель N1-3 (=0,86, р=0,02), наибольший размер опухоли 3 см и более (=0,52, р=0,04); при Ак - показатель пролиферации 218,4 и более (=1,68, р=0,01), ПМЦР-Г 47 и более (=0,71, р=0,02), ИМ Ki-67 20% и более (=1,55, р=0,02), ИМ ТороII 14% и более (=1,09, р=0,03), площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках 10,56 мкм и более (=1,29, р=0,046); при Пк - ПМЦР-Г 40 и более (=1,60, р0,001), ИМ ТороII 22% и более (=1,31, р=0,008), площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках 10,67 мкм и более (=1,15, р=0,009), ПМЦР-Л 4 и более (=0,85, р=0,009), тип операции пневмонэктомия (=0,80, р=0,01), КВ Ag-ЯОР-белков 31,2 и более (=0,87, р=0,01).

12. При однофакторном регрессионном анализе морфобиомолекулярный показатель был прямо взаимосвязан с выживаемостью больных НМКРЛ (2=80,1, =0,46, стандартная ошибка 0,05, р0,001), Ак (2=36,2, =0,65, стандартная ошибка 0,11, р0,001) и Пк (2=57,1, =0,76, стандартная ошибка 0,01, р0,001). На основании оценки морфобиомолекулярного показателя 5-летняя выживаемость больных составила: при НМКРЛ 70,6±8,6% - с благоприятным прогнозом, 50,3±8,4% - с относительно благоприятным прогнозом, 29,8±7,3% - с относительно неблагоприятным прогнозом, 0% - с неблагоприятным прогнозом; при Ак 61,6±18,1% - с благоприятным прогнозом, 37,5±12,5% с относительно благоприятным прогнозом, 13,5±8,3% - с относительно неблагоприятным прогнозом, 0% - с неблагоприятным прогнозом; при Пк 84,0±10,3% - с благоприятным прогнозом, 53,0±11,5% - с относительно благоприятным прогнозом, 30,2±12,8%

- с относительно неблагоприятным прогнозом, 0% - с неблагоприятным прогнозом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При исследовании операционно-биопсийного материала с дифференциальнодиагностической целью между неизмененным легким и НМКРЛ необходимо исследовать следующие молекулярно-биологические маркеры: ИП Ag-ЯОР-белков, КВ AgЯОР-белков, ИМ Ki-67, ИМ ТороII, площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показатель пролиферации, экспрессию р53, bcl-2, bax, ПМЦР-Г, ПМЦР-Л, экспрессию белка Her2, амплификацию гена Her2.

2. Для оптимизации индивидуального послеоперационного прогноза и при динамическом наблюдении за больными НМКРЛ, Ак и Пк, помимо традиционных клинических данных и клинико-морфологических параметров, в группу интенсивного диспансерного наблюдения необходимо включать больных с неблагоприятными молекулярнобиологическими факторами прогноза: ИП Ag-ЯОР-белков (при НМКРЛ 6,52, при Ак 6,05, при Пк 6,96), КВ Ag-ЯОР-белков (при НМКРЛ 30,5%, при Ак 29,8%, при Пк 31,2%), площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках (при НМКРЛ 10,47 мкм, при Ак 10,56 мкм, при Пк 10,67 мкм), показатель пролиферации (при НМКРЛ 304,2, при Ак 218,4, при Пк 343,3), ИМ Ki-67 (при НМКРЛ 25%, при Ак 20%, при Пк 30%), ИМ ТороII (при НМКРЛ 19%, при Ак 14%, при Пк 22%), положительной экспрессией р53, отрицательной экспрессией bcl-2, ПМЦР-Г (при НМКРЛ 43, при Ак 47, при Пк 40), ПМЦР-Л (при НМКРЛ и Пк 4), положительной экспрессией белка Her2, амплификацией гена Her2, увеличением СЕР17.

3. Для индивидуального прогнозирования 5-летней выживаемости больных НМКРЛ необходимо учитывать следующие факторы: показатель N, площадь Ag-ЯОР-белков в

MIB-1 позитивных клетках, наибольший размер опухоли, ПМЦР-Г, ИМ Ki-67, КВ AgЯОР-белков. Расчет следует производить по следующей формуле:

YНМКРЛ = 1,19*X1 + 0,91*X2 + 0,57*X3 + 0,56*X4 + 0,45*X5 + 0,43*X6, где YНМКРЛ – морфобиомолекулярный показатель при НМКРЛ, Х - значение фактора (в баллах): X1 – показатель N (0 баллов – показатель N0 и 2 балла – показатель N1-3), X2 – площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках (0 баллов – 10,47 мкм и 2 балла – 10,47 мкм), X3 – наибольший размер (0 баллов – 3см и 1 балл – 3см), X4 – ПМЦР-Г (0 баллов – 43 и 1 балл – 43), X5 – ИМ Ki-67 (0 баллов – 25% и 1 балл – 25%), X6 – КВ Ag-ЯОР-белков (0 баллов – 30,5% и 1 балл – 30,5%).

4. Для индивидуального прогнозирования 5-летней выживаемости больных Ак необходимо учитывать следующие факторы: показатель N, ИМ Ki-67, наибольший размер опухоли, площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, ПМЦР-Г, показатель пролиферации. Расчет следует производить по следующей формуле:

YАк = 0,96*X1 + 0,89*X2 + 0,85*X3 + 0,73*X4 + 0,73*X5 + 0,70*X6, где YАк – морфобиомолекулярный показатель при Ак, Х - значение фактора (в баллах): X1 – показатель N (0 баллов – показатель N0 и 1 балл – показатель N1-3), X2 – ИМ Ki-67 (0 баллов – 20% и 1 балл – 20%), X3 – наибольший размер (0 баллов – 3см и 1 балл – 3см), X4 – площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках (0 баллов – 10,56 мкм и 1 балл – 10,56 мкм), X5 – ПМЦР-Г (0 баллов – 47 и 1 балл – 47), X6 – показатель пролиферации (0 баллов – 218,4 и 1 балл – 218,4).

5. Для индивидуального прогнозирования 5-летней выживаемости больных Пк необходимо учитывать следующие факторы: ИМ ТороII, площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках, показатель N, ПМЦР-Г, КВ Ag-ЯОР-белков, ПМЦР-Л. Расчет следует производить по следующей формуле:

YПк = 1,29*X1 + 1,20*X2 + 1,05*X3 + 1,02*X4 + 0,94*X5 + 0,80*X6, где YПк – морфобиомолекулярный показатель при Пк, Х - значение фактора (в баллах): X1 – ИМ ТороII (0 баллов – 22% и 1 балл – 22%), X2 – площадь Ag-ЯОРбелков в MIB-1 позитивных клетках (0 баллов – 10,67 мкм и 1 балл – 10,67 мкм), X3 – показатель N (0 баллов – показатель N0 и 1 балл – показатель N1-3), X4 – ПМЦР-Г (0 баллов – 40 и 1 балл – 40), X6 – КВ Ag-ЯОР-белков (0 баллов – 31,2% и 1 балл – 31,2%), X6 – ПМЦР-Л (0 баллов – 4 и 1 балл – 4).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кобяков Д.С., Лазарев А.Ф., Авдалян А.М., Бычкова Е.Ю., Климачев В.В. Пролиферативная активность и степень дифференцировки немелкоклеточного рака легкого // Сибирский онкологический журнал. – 2009. – Приложение № 2. – С. 98-99.

2. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Авдалян А.М., Бычкова Е.Ю., Климачев В.В. Иммунофенотип р53/bcl-2 и пролиферативная активность рака легкого // Сибирский онкологический журнал. – 2009. – Приложение № 2. – С. 116-117.

3. Кобяков Д.С., Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бычкова Е.Ю. Особенности пролиферативной активности рака легкого и лимфогенное метастазирование // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул. - 2009. – С. 91-92.

4. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бычкова Е.Ю. Размер опухоли и особенности экспрессии р53 и bcl-2 в раке легкого // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул. - 2009. – С. 96.

5. Бобров И.П., Авдалян А.М., Климачев В.В., Лазарев А.Ф., Гервальд В.Я., Долгатов А.Ю., Самуйленкова О.В., Ковригин М.В., Кобяков Д.С. Модификация гистохимического метода выявления ядрышковых организаторов на гистологических срезах // Архив патологии. - 2010. - № 3.-С.35-37.

6. Кобяков Д.С., Бобров И.П., Авдалян А.М., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Аргирофильные белки районов ядрышковых организаторов в аденомах с различной степенью дисплазии и аденокарциноме толстой кишки // Архив патологии. – 2010. - № 4. – С.

16-20.

7. Бычкова Е.Ю., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Круглова Н.М., Лазарев А.Ф. Взаимосвязь между аргирофильными белками районов ядрышковых организаторов и стадией (по TNM системе) в плоскоклеточном раке легкого // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул. - 2013. – С. 46-47.

8. Бычкова Е.Ю., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Круглова Н.М., Лазарев А.Ф. Взаимосвязь между аргирофильными белками районов ядрышковых организаторов и стадией (по TNM системе) в плоскоклеточном раке легкого // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул. - 2013. – С. 47-48.

9. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лазарев А.Ф. Клинико-морфологические параллели количества аргирофильных белков районов ядрышковых организаторов при аденокарциноме легкого // Российский онкологический журнал. – 2013. -№ 1. – С. 28-32.

10. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лазарев А.Ф., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь между аргирофильными белками районов ядрышковых организаторов и стадией плоскоклеточного рака легкого // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. – Т. 156, № 7. - С.

93-97.

11. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лазарев А.Ф. Аргирофильные белки районов ядрышковых организаторов и клиникоморфологические параллели при аденокарциноме легкого // Вопросы онкологии. – 2013. – Приложение к № 3. – С. 80-81.

12. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67 с клиникоморфологическими параметрами и выживаемостью при аденокарциноме легкого // Вопросы онкологии. – 2013. – Приложение к № 3. – С. 90-91.

13. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Лазарев А.Ф. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67 с клиникоморфологическими параметрами и выживаемостью при аденокарциноме легкого // Российский онкологический журнал. – 2013. -№ 3. – С. 21-27.

14. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Лазарев А.Ф., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67 с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при плоскоклеточном раке легкого // Клеточные технологии в биологии и медицине. – 2014. - № 2. – С. 97-102.

15. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лазарев А.Ф. Аргирофильные белки районов ядрышковых организаторов и клиникофорфологические параллели при аденокарциноме легкого // Сибирский онкологический журнал. – 2013. – Приложение № 2. – С. 36-37.

16. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю. Взаимосвязь между аргирофильными белками районов ядрышковых организаторов и стадией (по TNM системе) в плоскоклеточном раке легкого // Сибирский онкологический журнал. – 2013. – Приложение № 2. – С. 46-47.

17. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Лазарев А.Ф. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67 с клиникоморфологическими параметрами и выживаемостью при аденокарциноме легкого // Сибирский онкологический журнал. – 2013. - № 5. – С. 5-11.

18. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лазарев А.Ф. Взаимосвязь между аргирофильными белками районов ядрышковых организаторов и стадией (по TNM системе) в плоскоклеточном раке легкого // Материалы всероссийской конференции с международным участием «Современные подходы в клинико-морфологической диагностике и лечении заболеваний человека» памяти О.К.Хмельницкого. – Санкт-Петербург. - 2013. – С. 169-171.

19. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67 с выживаемостью при аденокарциноме легкого // Материалы всероссийской конференции с международным участием «Современные подходы в клинико-морфологической диагностике и лечении заболеваний человека» памяти О.К.Хмельницкого. – СанктПетербург. - 2013. – С. 198-199.

20. Кобяков Д.С., Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь экспрессии белка и амплификации гена HER2/NEU с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при немелкоклеточном раке легкого (исследование методами иммуногистохимии и гибридизации in situ) // Материалы всероссийской конференции, посвященной 155летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М.

Кирова «Актуальные вопросы патологической анатомии в мирное и военное время». Санкт-Петербург. - 2014. – С. 115-117.

21. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Исследование уровня экспрессии топоизомеразы II во взаимосвязи с клинико-морфологическими параметрами и пролиферацией (по выявлению аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67) при аденокарциноме легкого // Материалы всероссийской конференции, посвященной 155-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова «Актуальные вопросы патологической анатомии в мирное и военное время». - Санкт-Петербург. - 2014. – С. 128-130.

22. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Лазарев А.Ф., Лушнико-ва Е.Л., Непомнящих Л.М. Исследование уровня экспрессии топоизомеразы IIа во взаимосвязи с клинико-морфологическими параметрами и пролиферацией (по выявлению аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67) при аденокарциноме легкого // Вопросы онкологии. – 2014. - № 2.-С. 63-68.

23. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Лазарев А.Ф. Исследование активности топоизомеразы IIа во взаимосвязи с клинико-морфологическими пара-метрами и пролиферацией (по выявлению аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67) при плоскоклеточном раке легкого // Российский онкологический журнал. – 2014. -№ 2. – С. 22-27.

24. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лазарев А.Ф. Her-2/neu, топоизомераза II, p53 и клинико-морфологические параллели при немелкоклеточном раке легкого.// Материалы конференции по фундаментальной онкологии «Петровские чтения». - Санкт-Петербург. - 2014. - С. 47.

25. Кобяков Д.С., Авдалян А.М., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лазарев А.Ф., Лушнико-ва Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь экспрессии белка и амплификации гена HER2/NEU с клинико-морфологическими параметрами немелкоклеточного рака легкого // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2014. – Т. 157, № 6. - С.761-766.

26. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Авдалян А.М., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов в Ki-67 позитивных клетках с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при аденокарциноме легкого // Клеточные технологии в биологии и медицине. – 2014. - № 3. – С. 169-173.

27. Авдалян А.М., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Круглова Н.М., Лазарев А.Ф., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Исследование пролиферации (по выявлению аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Kiпри плосколкеточном раке легкого // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул. - 2014. – С. 44.

28. Бычкова Е.Ю., Кобяков Д.С., Авдалян А.М., Бобров И.П., Лазарев А.Ф., Лазарев С.А., Круглова Н.М., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Морфофункциональная активность клеток (по количеству аргирофильных белков области ядрышковых организаторов) как важный параметр прогноза при немелкоклеточном раке легкого // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул. - 2014. – С. 53-54.

29. Кобяков Д.С., Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь экспрессии белка и амплификации гена HER2/NEU с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при немелкоклеточном раке легкого (исследование методами иммуногистохимии и гибридизации in situ) // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул. - 2014. – С. 72-73.

30. Круглова Н.М., Кобяков Д.С., Авдалян А.М., Лазарев А.Ф., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь маркеров апоптоза (p53, bcl-2, bax) с клиникоморфологическими параметрами и выживаемостью при немелкоклеточном раке легкого // Материалы российской научно-практической конференции с международным участием. – Барнаул. - 2014. – С. 74-75.

31. Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Бычкова Е.Ю., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М.Исследование активности топоизомеразы II во взаимосвязи с клинико-морфологическими параметрами и пролиферативной активностью при плоскоклеточном раке легкого. // Материалы российской научнопрактической конференции с международным участием. – Барнаул. - 2014. – С. 78.

32. Кобяков Д.С., Климачев В.В., Авдалян А.М., Бобров И.П., Лазарев А.Ф. Клиникоморфологическая значимость определения уровня экспрессии фермента гиразы топоизомеразы IIа при аденокарциноме легкого // Проблемы клинической медицины. – 2013. - № 2.-С. 29-34.

33. Кобяков Д.С., Лазарев А.Ф., Авдалян А.М. Взаимосвязь экспрессии белка и амплификации гена HER2/NEU с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при немелкоклеточном раке легкого (исследование методами иммуногистохимии и гибридизации in situ). Материалы VIII съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии // Евразийский онкологический журнал. - 2014. - №3. - С. 360-361.

34. Кобяков Д.С., Лазарев А.Ф., Авдалян А.М., Бычкова Е.Ю. Исследование уровня экспрессии топоизомеразы II во взаимосвязи с клинико-морфологическими параметрами и пролиферацией (по выявлению аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67) при аденокарциноме легкого. Материалы VIII съезда онкологов и радиологов СНГ и Евразии // Евразийский онкологический журнал. - 2014. С. 361.

35. Кобяков Д.С., Бычкова Е.Ю., Авдалян А.М., Бобров И.П., Лазарев А.Ф., Лазарев С.А., Круглова Н.М., Лушникова Е.Л., Непомнящих А.М. Взаимосвязь аргирофильных белков ядрышкообразующих районов с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при немелкоклеточном раке легкого // Онкология. - 2014.-№ 4.-С.19Лазарев А.Ф., Кобяков Д.С., Авдалян А.М., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Климачевский А.А. Исследование аргирофильных белков ядрышкообразующих районов и антигена Ki-67 при немелкоклеточном раке легкого // Фундаментальные исследования. – 2014. - № 10.-С. 523-529.

37. Кобяков Д.С., Авдалян А.М., Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Бобров И.П. Взаимосвязь клинико-морфологических параметров и выживаемости при аденокарциноме легкого с активностью ядрышковых организаторов в MIB-1 позитивных клетках. Материалы конференции XVIII Российский онкологический конгресс с международным участием // Злокачественные опухоли. - Москва. –2014. - № 3. – С. 57-59.

38. Кобяков Д.С., Лазарев А.Ф., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь маркеров апоптоза (p53, bcl-2, bax) с клинико-морфологическими параметрами и выживаемостью при немелкоклеточном раке легкого // Сибирский онкологический журнал.

– 2014. -№ 5. – С. 10-16.

39. Кобяков Д.С., Авдалян А.М., Лазарев А.Ф., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Взаимосвязь клинико-морфологических параметров и выживаемости при немелкоклеточном раке легкого с экспрессией белка и амплификацией гена HER2/NEU // Российский онкологический журнал. – 2014. -№ 5. – С. 31-36.

40. Кобяков Д.С., Авдалян А.М., Климачев В.В., Лазарев А.Ф., Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М. Немелкоклеточный рак легкого: статус онкогена HER2/NEU (иммуногистохимический анализ и гибридизация in situ) // Архив патологии. – 2015. – Т. 77, № 2. (принята в печать)

41. Kobyakov DS, Klimachev VV, Avdalyan AM, Bobrov IP, Bychkova EY, Lazarev AF, Lushnikova EL, Nepomnyashchikh LM. Relationship between the argyrophilic proteins of the nucleolar organizer region and stage of squamous-cell carcinoma of the lung // Bull Exp Biol Med. – 2013. - Vol. 156. №1. – Р. 81-85.

42. Kobyakov D., Klimachev V., Avdalyan A., Bobrov I., Bychkova E., Kruglova N., Lazarev A., Lushnikova E., Nepomnyashchikh L. Association between Argyrophilic Proteins of Nucleolar Organizer Regions, Clinicomorphological Parameters, and Survival in Non-SmallCell Lung Cancer // Lung Cancer International. – 2014. Article ID 891917, 7 pages.

43. Kobyakov DS, Klimachev VV, Avdalyan AM, Bobrov IP, Bychkova EY, Kruglova NM, Lazarev AF, Lushnikova EL, Nepomnyashchikh LM. Argyrophilic proteins of nucleolar organizer regions and proliferative activity of cells in squamous cell carcinoma of the lung // Bull Exp Biol Med. – 2014. - Vol. 157, № 5. – Р. 677-682.

44. Kobyakov D.S., Bychkova E.Yu., Avdalyan A.M., Bobrov I.P., Lazarev A.F., Lazarev S.A., Kruglova N.M., Lushnikova E.L., Nepomnyaschikh L.M. Interrelation of Argyrophilic Proteins of Nucleolar Organizer Regions and Ki-67 with Clinical and Morphological Parameters and Survival in Patients with Non-small Cell Lung Cancer // British Journal of Medicine & Medical Research. - 2014. - Vol. 4, № 22. - Р. 3941-3953.

45. Kobyakov DS, Avdalyan AM, Bobrov IP, Bychkova EY, Lazarev AF, Lushnikova EL, Nepomnyashchikh LM. Correlation of HER-2/Neu Protein Expression and HER2 Gene Amplification with Clinical Morphological Parameters of Nonsmall Cell Lung Cancer // Bull Exp Biol Med. – 2014. - Vol. 157, № 6. – Р. 789-793.

46. Lazarev AF, Kobyakov DS, Avdalyan AM, Lushnikova EL, Nepomnyashchikh LM. Relationship of argyrophilic proteins of nucleolal organizer regions in Ki-67(+) cells with clinical and morphological parameters in lung adenocarcinoma // Bull Exp Biol Med. – 2014. Vol. 158, № 1. - 145-149.

47. Kobyakov D.S., Avdalyan A.M., Lazarev A.F., Lushnikova E.L., Nepomnyashchikh L.M.

Argyrophilic nucleolar organizer region in MIB-1 positive cells in non-small cell lung cancer: clinicopathological significance and survival // Cancer Biology & Medicine. – 2014. – Vol. 11. – P. 264-269.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НМКРЛ – немелкоклеточный рак легкого Ак – аденокарцинома легкого Пк – плоскоклеточный рак легкого ПМЦР-Г – плотность микроциркуляторного русла кровеносных сосудов ПМЦР-Л - плотность микроциркуляторного русла лимфатических сосудов ПП – показатель пролиферации ИМ – индекс метки ИП – индекс площади КВ – коэффициент вариации Ag-ЯОР-белки – аргирофильные белки ядрышкообразующих районов Ag-ЯОР-белки (MIB-1) - площадь Ag-ЯОР-белков в MIB-1 позитивных клетках SISH (silver in situ hybridization) – метод хромогенной гибридизации in situ фирмы Ventana ТороII – белок топоизомераза II «-» - небольшая или отрицательная экспрессия маркера - меньше порогового значения для соответствующего маркера «+» - большая или положительная экспрессия маркера – больше порогового значения для соответствующего маркера М ± с.о. – среднее ± стандартное отклонение Ме (и.и.) - медиана (интерквартильный интервал)



Pages:     | 1 ||

Похожие работы:

«Костюнин Александр Евгеньевич ФАУНА И ЭКОЛОГИЯ ПИЛИЛЬЩИКОВ И РОГОХВОСТОВ (HYMENOPTERA, SYMPHYTA) ЮГО-ВОСТОКА ЗАПАДНОЙ СИБИРИ 03.02.05 – энтомология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук Новосибирск – 2015 Работа выполнена в лаборатории филогении и фауногенеза ФГБУН Института систематики и экологии животных СО РАН Легалов Андрей Александрович Научный руководитель: доктор биологических наук Никитский Николай Борисович...»

«ПРОТОДЬЯКОНОВА ГАЛИНА ПЕТРОВНА ЭПИЗООТОЛОГИЧЕСКИЕ И ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТУБЕРКУЛЕЗА В ЯКУТИИ, УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Новосибирск 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего...»

«ГАЛИНИЧЕВ АНДРЕЙ ВАСИЛЬЕВИЧ ЦИКАДОВЫЕ (HEMIPTERA, CICADINA) УРАЛА: СОСТАВ ФАУНЫ, ЭКОЛОГИЯ И ХОРОЛОГИЯ 03.02.08 – экология (биологические науки) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Нижний Новгород Работа выполнена на кафедре зоологии федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского» Научный руководитель: доктор биологических...»

«Чичерина Екатерина Александровна БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВИРУЛЕНТНЫХ ШТАММОВ ВИРУСА БОЛЕЗНИ МАРЕКА 06.02.02. «Ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Владимир 2015 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Федеральный центр охраны здоровья животных» (г. Владимир) Ирза Виктор Николаевич, доктор ветеринарных...»

«Гафаров Рамиз Рафикович Совершенствование лабораторной диагностики краснухи в условиях проведения массовой вакцинопрофилактики 03.02.02 Вирусология 14.03.10 Клиническая лабораторная диагностика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва-2014 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» Российской академии медицинских наук Научные...»

«Шуман Леонид Александрович ГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ И РЕПРОДУКЦИОННЫЙ ПОТЕНЦИАЛ У РЫБ В ВОДОЕМАХ ОБЬ-ИРТЫШСКОГО БАССЕЙНА С РАЗЛИЧНОЙ АНТРОПОГЕННОЙ НАГРУЗКОЙ 03.02.06 – ихтиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва, 2015 Работа выполнена в Центре экологических исследований и реконструкции биосистем Института Биологии Тюменского государственного университета Научный руководитель: доктор биологических наук, доцент Селюков...»

«ИЛЬГИСОНИС Екатерина Викторовна ПРОТЕОТИПИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ ДЛЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО МАСССПЕКТРОМЕТРИЧЕСКОГО АНАЛИЗА БЕЛКОВ, КОДИРУЕМЫХ ГЕНАМИ ХРОМОСОМЫ 18 ЧЕЛОВЕКА 03.01.09 – математическая биология, биоинформатика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва – 2015 г. Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича». доктор...»

«Мечов Максим Павлович КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РЕПАРАТИВНОГО ОСТЕОГЕНЕЗА ПРИ ИМПЛАНТАЦИИ ФИКСАТОРОВ С ПОКРЫТИЕМ НА ОСНОВЕ МЕТАЛЛОВ IV ГРУППЫ 06.02.04 – ветеринарная хирургия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Москва – 2015 Работа выполнена на кафедре ветеринарной хирургии ФГБОУ ВПО «Казанская государственная академия ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана» Научный руководитель Шакирова Фаина Владимировна доктор...»

«Курбонов Косим Муродович СОВРЕМЕННЫЕ ЭПИЗООТОЛОГО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И НАДЗОР ЗА БРУЦЕЛЛЕЗОМ В РЕСПУБЛИКЕ ТАДЖИКИСТАН 14.02.02 – эпидемиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2015 Работа выполнена в Таджикском научно-исследовательском институте профилактической медицины Министерства здравоохранения и социальной защиты населения Республики Таджикистан Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор...»

«Сафина Лейсэн Фаритовна Анафилактический шок на ужаления перепончатокрылыми насекомыми (частота встречаемости, иммунодиагностика и прогнозирование) 14.03.09. – клиническая иммунология, аллергология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2016 Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав...»

«ВОЛОВА НАТАЛЬЯ ЛЬВОВНА ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКИХ И СРЕДОСТЕНИЯ 14.01.12онкология 14.01.13лучевая диагностика и лучевая терапия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 201 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина» (директор – академик РАН, профессор Давыдов М.И.) Научные руководители: доктор медицинских наук...»

«ГАФАРОВА МАРИНА ЭДУАРДОВНА Гемостатические и гемореологические факторы при тромболитической терапии острого ишемического инсульта 14.01.11 – нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научный центр неврологии»Научный руководитель: кандидат медицинских наук Домашенко Максим Алексеевич Научный консультант: доктор биологических наук...»

«ФЕДИН АНДРЕЙ ВИКТОРОВИЧ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ РИНОСИНУСИТОВ 14.03.09. – аллергология и иммунология 14.01.03. – болезни уха, горла и носа АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Пенза – 2015 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения...»

«КРЮЧКОВА ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНА НАУЧНО-МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ К ИЗУЧЕНИЮ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ПОТЕНЦИАЛА РАБОТАЮЩЕГО НАСЕЛЕНИЯ 14.02.01 Гигиена АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Москва-2012 Работа выполнена в ФБУН «Федеральный научный центр гигиены им.Ф.Ф.Эрисмана» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека Научные консультанты: доктор биологических наук, профессор Юдина...»

«Герасимов Максим Александрович Аэрозольная санация воздушной среды кролиководческих помещений при профилактике респираторных заболеваний кроликов 06.02.05ветеринарная санитария, экология, зоогигиена и ветеринарносанитарная экспертиза АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук Москва 2015 Работа выполнена ФГБОУ ВПО «Московская государственная сельскохозяйственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии им. К.И. Скрябина» на кафедре...»

«ГРИГОРЬЕВА ЛЮДМИЛА ВИКТОРОВНА АГРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОВЫШЕНИЯ ПРОДУКТИВНОСТИ ЯБЛОНИ В НАСАЖДЕНИЯХ ЦЧР РФ Специальность 06.01.08 – плодоводство, виноградарство АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора сельскохозяйственных наук Краснодар, 2015 Диссертационная работа выполнена в ФГБОУ ВО «Мичуринский государственный аграрный университет» Министерства сельского хозяйства РФ доктор сельскохозяйственных наук, профессор Научный консультант: Бобрович Лариса...»

«ЧУЛКОВ Евгений Георгиевич МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ФЛАВОНОИДОВ НА КАНАЛООБРАЗУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ НИСТАТИНА 03.01.03 — молекулярная биология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Санкт-Петербург Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт цитологии Российской академии наук, Санкт-Петербург Научный руководитель: кандидат биологических наук, доцент Ольга Сергеевна Остроумова Институт цитологии РАН...»

«НОВИКОВ Александр Александрович МНОГОПАРАМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ЛАБОРАТОРНЫХ БИОМАРКЕРОВ В ДИАГНОСТИКЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА 14.03.10 – Клиническая лабораторная диагностика Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Москва 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой Научный консультант: Александрова Елена Николаевна Доктор медицинских наук...»

«СЕЛИФОНОВА Жанна Павловна СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЭКОСИСТЕМ ЗАЛИВОВ И БУХТ ЧЕРНОГО И АЗОВСКОГО МОРЕЙ (РОССИЙСКИЙ СЕКТОР) Специальность 25.00.28 – Океанология Д 002.140.01 Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Мурманск, 2015 Работа выполнена в ФГБУН Мурманском морском биологическом институте КНЦ РАН и ФГБОУ...»

«ПЕРЕВОЛОЦКИЙ Александр Николаевич РАДИАЦИОННО-ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ ОБСТАНОВКА В ЛЕСНЫХ БИОГЕОЦЕНОЗАХ: ДИНАМИКА, ФАКТОРЫ, ПРОГНОЗ (НА ПРИМЕРЕ РЕГИОНА АВАРИИ ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АЭС) Специальность 03.01.01 – радиобиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора биологических наук Обнинск – 2013 Работа выполнена в Государственном научном учреждении Всероссийский научно-исследовательский институт сельскохозяйственной радиологии и агроэкологии Российской академии...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.