WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 | 2 || 4 |

«ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ И ПРИОБРЕТЕННЫХ ФАКТОРОВ РИСКА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА ...»

-- [ Страница 3 ] --

–  –  –

Рисунок 8. Распределение пациентов с различной степенью тяжести ПТФС (ХВН по CEAP0-6) в зависимости от локализации первичного ТГВ К другим не менее важным факторам риска ПТФС относят ипсилатеральный рецидив ТГВ.

За период наблюдения до 10 лет рецидив ТГВ был выявлен у 38,3 % (n=46) пациентов, перенесших тромбоз глубоких вен, из которых в четверти случаев заболевание имело изолированный характер (71,7 %, n=33), у остальных тромбоз был осложнен ТЭЛА (28,3 %, n=13).

Ипсилатеральный рецидив тромбоза глубоких вен встречался в два раза чаще, чем контрлатеральный в группе пациентов с легким ПТФС (ХВН по СЕАР0-3) и в три раза чаще в группе с тяжелым ПТФС (ХВН по СЕАР4-6). Хотя риск тяжелого ПТФС был выше в случае ипсилатерального рецидивирования тромбоза (OR=1,2;

95 % CI: 0,8–1,7; р=0,49), нежели при контрлатеральном (OR=0,7; 95 % CI: 0,2– р=0,49), различия были статистически незначимы, вероятно, из-за 2,1;

незначительной численности группы наблюдения (Рисунок 9). Тем не менее ипсилатеральный рецидив ТГВ может играть важную роль в формировании тяжелого ПТФС у пациентов молодого возраста.

–  –  –

Рисунок 9. Распределение пациентов с различной степенью тяжести ПТФС (ХВН по CEAP0-6) в зависимости от типа локализации повторного эпизода ВТЭ

5.3. Оценка типа реканализации перенесенного ТГВ в отдаленном периоде Из общей группы только у 49 пациентов (40,8%) удалось провести контрольное ультразвуковое исследование для оценки реканализации перенесенного тромбоза глубоких вен через год после манифестации заболевания.

При оценке степени тяжести ХВН по клинической шкале CEAP0-6 в обследуемой группе (n=49) тяжелый посттромбофлебитический синдром (ХВН по CEAP4-6) был диагностирован у 16,3% пациентов (n=8), в остальных случаях – легкий ПТФС (ХВН по CEAP0-3). На основании данных УЗДС были условно выделены три типа реканализации у исследуемых пациентов в зависимости от резидуального просвета вены: окклюзия, полная и неполная (маргинальный и кавернозный типы) реканализация. При УЗИ-контроле через год у пациентов молодого возраста в 71,4% случаев (n=35) реканализация была оценена как неполная, в 16,3 % случаев (n=8) как полная, окклюзию же обнаруживали у 12,2 % пациентов (n=6). В половине случаев мы наблюдали окклюзию поверхностной бедренной вены (50 %, n=3), а также по одному случаю окклюзии наружной подвздошной вены (n=1), подвздошно-бедренного сегмента (n=1) и подколенной вены (n=1) (Таблица 16).

–  –  –

Полная реканализация тромбоза глубоких вен была выявлена только при легком ПТФС (n=8; 19,5 %). Окклюзия одного из сегментов глубокой венозной системы нижних конечностей встречалась в 2,5 раза чаще при тяжелом ПТФС, чем при его легкой форме (OR=2,6; CI: 0,4-16,4; p=0,328). В 50% случаях тяжелого ПТФС (n=4) был диагностирован кавернозный тип реканализации, который в два раз чаще выявлялся, чем при легком ПТФС (OR=1,9; CI: 0,5-7,3;

p=0,45). Маргинальный тип реканализации, напротив, был характерен для легкой степени тяжести ПТФС (OR= 0,6; CI: 0,1-2,9; p=0,73). Данные различия не были статистически значимы, вероятно из-за небольшой численности группы пациентов (Рисунок 10.).

–  –  –

Рисунок 10. Тип реканализации у пациентов с дистальной и проксимальной локализацией ТГВ

5.4. Оценка отдаленных результатов лечения пациентов молодого возраста с ВТЭ В отдаленном периоде в сроке до 10 лет была оценена тяжесть ПТФС у 120 пациентов, из которых 75 % перенесли изолированный ТГВ (n=90) и 25 % ТГВ, осложненный ТЭЛА, (n=30). Тяжелая хроническая венозная недостаточность по шкале СЕАР4-6 была выявлена в 31,7 % случаев (n=38), в остальных 68,3 % была диагностирована легкая степень ХВН (СЕАР0-3). Результаты сравнительной оценки степени тяжести ХВН (СЕАР0-6) между двумя группами в зависимости от соблюдения пациентом комплаентности терапии представлены в таблице 17.

–  –  –

Полученные результаты показали, что развитие тяжелой степени тяжести ХВН не зависит от длительного приема антикоагулянтов (год и более, p=0,56), однако риск увеличивается в 1,7 раза при несоблюдении терапии в первые месяцы (OR=1,7; 95 % СI: 1,0–2,6; p=0,025). Вероятность благоприятного исхода легкой степени ПТФС возрастает в 2,3 раза при терапии длительностью до 3 месяцев (p=0,068) и в 1,5 раза – при ее пролонгации до 6 месяцев (p=0,292). При длительной терапии различий между группами тяжелого и легкого ПТФС не было обнаружено. Соблюдение достаточного уровня гипокоагуляции играет одну из важнейших ролей в профилактике развития ПТФС. Так, по нашим результатам, несоблюдение уровня МНО в пределах терапевтического диапазона (2–3) увеличивает риск развития тяжелой степени ХВН в 1,8 раза (OR=1,8; 95 % СI:

1,3–2,5; p=0,001). Ношение эластического компрессионного трикотажа – признанный метод борьбы с уменьшением острых симптомов ТГВ и профилактики развития тяжелой степени ХВН [144]. По данным нашего исследования, отсутствие компрессионной терапии также значительно увеличивало риск тяжелого ПТФС (OR=1,7; 95 % СI: 0,9–3,09; p=0,055).

Для выявления наиболее значимых причин, предикторов, тяжелого ПТФС в данной группе пациентов был проведен дискриминантный анализ наиболее значимых клинических, наследственных и приобретенных факторов, влияющих на исход ТГВ (Таблица 18).

–  –  –

Тест Лямбда Уилкса (Wilks’Lambda) показал сильную тенденцию к значимости различий средних значений дискриминантной функции в сравниваемых группах (р=0,085).

Дискриминантное уравнение имеет вид:

d = 0,966 * х2 +1,260 * х3 + 0,071* х4 – 1,131* х6 -0,355 = 0,811, где x2 – ипсилатеральный рецидив ТГВ; х3 – избыточная масса тела; х4 – варикозная болезнь в анамнезе; х6 – длительность антикоагулянтной терапии до трех месяцев, а – константа уравнения, d – дискриминантная функция.

Точность прогнозирования модели составила 80,3 %. Следовательно, опираясь на данные дискриминантной функции при наличии у пациента условий, соответствующих переменным уравнения, можно предположить развитие тяжелого исхода перенесенного ТГВ (ХВН по CEAP4-6).

Как видно из дискриминантного уравнения, к наиболее значимым предикторам тяжелого ПТФС (ХВН по CEAP4-6) у пациентов молодого возраста можно отнести короткие курсы антикоагулянтной терапии (до трех месяцев), ожирение, ипсилатеральное рецидивирование ТГВ и варикозную болезнь в анамнезе.

5.5. Оптимизация тактики ведения пациентов с острым ВТЭ На основе международных рекомендаций (ACCP 2008, 2012,) в нашем исследовании применялся простой и доступный алгоритм клиникоинструментальной диагностики острого ВТЭ (Схема 1).

Схема 1. Алгоритм клинико-инструментальной диагностики ВТЭ Поиск вероятного диагноза начинался с клинической оценки вероятности ТГВ и/или ТЭЛА, обязательно учитывался семейный и личный анамнеза по ВТЭ, а также предполагаемые пациентом причины, спровоцировавших манифестацию заболевания (операция, травма, варикозная болезнь и т.

д.). На первом этапе инструментальной диагностики мы отдавали предпочтение билатеральному компрессионному ультразвуковому исследованию (КУЗИ) нижних конечностей.

Наиболее чувствительным УЗИ-признаком ТГВ была несжимаемость пораженной вены в поперечном сечении. При клиническом подозрении ТГВ и отсутствии инструментального подтверждения тромбоза проводилось динамическое УЗИнаблюдение в течение 7 дней с назначением профилактических доз НМГ.

Основанием для подозрения ТЭЛА служили жалобы пациента на одышку, боли в грудной клетке, тахикардию, наличие (не обязательно) тромбоза глубоких вен нижних конечностей, положительный личный и/или семейный анамнез по ВТЭ. В качестве метода визуализации ТЭЛА применялась СКТ – ангиопульмонография.

В острый период было обследовано 47 пациентов с ВТЭ, из которых изолированный ТГВ был выявлен в 70,2 % случаев (n=33), изолированная ТЭЛА – в 2,1 % (n=1) и ТГВ, осложненный ТЭЛА – в 27,7 % случаев (n=13) (Таблица 16).

В 8,52 % случаев (n=3) идентифицировать тромбоз по результатам КУЗИ в первые сутки заболевания не представлялось возможным. Ультразвуковые признаки тромбоза были верифицированы в течение последующих 7 дней динамического наблюдения. Отек симптомной нижней конечности был наиболее частой жалобой при подозрении на ТГВ (76,59 %) и встречался в 2 раза чаще при проксимальной локализации тромбоза, чем при дистальной как при изолированном течении, так и при осложненном тромбоэмболией легочной артерии (p=0,011).

Жалобы на боли в нижней конечности предъявляли в 72,3 % (n=34) из общей группы и не было различий в зависимости от уровня локализации тромбоза (p=0,672). Одышка была характерна для всех пациентов с явлениями тромбоэмболии и, несмотря на то, что это был субъективный критерий со слов пациентов, мы учитывали жалобу на затруднение дыхания как один из важнейших признаков при подозрении ТЭЛА.

Частота сердечных сокращений (ЧСС) в группах с изолированным ТГВ и с явлениями тромбоэмболии легочной артерии статистически значимо не отличалась (p=0,842). При сборе информации о семейной либо личной предрасположенности к ВТЭ почти у 70 % пациентов молодого возраста был выявлен семейный анамнез по заболеванию, а треть (34 %) пациентов указывала на ранее перенесенный эпизод ВТЭ (поверхностный тромбофлебит, либо ТГВ, либо ТЭЛА). Причем у большей части из них тяжелое течение тромбоза глубоких вен сопровождалось тромбоэмболией легочной артерии (53,8 %).

Все пациенты прошли молекулярно-генетическое исследование на носительство изучаемых генов в первые дни от начала терапии. Длительность антикоагулянтной терапии определялась индивидуально, в зависимости от результатов генотипирования и далее по результатом динамического узинаблюдения. Длительность ношения компрессионного трикотажа также назначалась индивидуально.

Клинический случай № 1

Женщина, 41 год. Поступила с жалобами на боли в правой голени. При осмотре: обе нижние конечности симметричные, не отечны, при пальпации отмечается незначительная болезненность в правой голени. В анамнезе прием эстрогенов, семейный анамнез по ТГВ у мамы. При поступлении по результатам УЗИ глубоких вен нижних конечностей убедительных признаков тромбоза выявлено не было. Отпущена с рекомендациями: профилактические дозы НМГ п/к, повтор УЗИ нижних конечностей через 7 дней.

Повторное поступление через 5 дней после первого обращения в клинику.

При осмотре: выраженный отек правой нижней конечности до уровня верхней трети бедра, отек плотный, симптомы Хоманса, Мозеса положительны, жалобы на распирающие боли в симптомной нижней конечности, Т – 37,6°С. При повторном УЗДС: Тромботические массы в подвздошно-бедренно-подколенном сегменте и глубокой бедренной вене справа, в венах голени кровоток сохранен. В общем анализе крови лейкоцитоз – 9,8 109/л, в анализе мочи микропротеинурия – 0,02 (г/л).

Клинический диагноз: Острый тромбоз глубоких вен правой нижней конечности, подвздошно-бедренно-подколенный сегмент.

Молекулярно-генетический анализ: PAI-1–675 4G/5G, FI Thr312Ala, TPA ID Назначена стандартная антикоагулянтная терапия. НМГ (клексан) 1 мг/кг массы тела с варфарином (начальная дозировка 5 мг/ сутки) с отменой НМГ по достижению МНО терапевтического диапазона (2–3), а также компрессионный трикотаж. Длительность антикоагулянтной терапии – 12 месяцев с контролем МНО, компрессионный трикотаж постоянно.

УЗИ-контроль через 12 месяцев: полная реканализация подвздошнобедренного венозного сегмента справа, 80% реканализация подколенной вены по маргинальному типу рефлюкс на подколенной вене, компенсаторный варикоз правой нижней конечности.

Заключение: Посттромбофлебитический синдром правой нижней конечности. Варикозная болезнь. Компенсаторное расширение вен притоков БПВ справа. ХВН (CEAP3) (Рисунок 11).

–  –  –

Мужчина, 37 лет на фоне полного благополучия отметил внезапно возникший отек левой голени. За помощью не обращался. На вторые сутки, при нарастании отека появились боли в грудной клетке, затруднение дыхания. В анамнезе варикозная болезнь.

Объективно: Обращали внимание бледность кожных покровов, одышка, ЧД-22 в/мин, Т – 38,2 С, резко увеличенная в объеме, отечная левая нижняя конечность.

Отек напряженный, местная гипертермия, гиперемия, болезненность при пальпации, симптомы Хоманса, Мозеса положительны. В общем анализе крови лейкоцитоз – 16,9 109/л, в анализе мочи микропротеинурия – 0,03 (г/л). По данным ЭКГ: Синусовая тахикардия (ЧСС – 94), умеренная нагрузка на правое предсердие. По результатам УЗДС нижних конечностей: окклюзирующий тромб в подвздошно-бедренном, бедренно-подколенном сегменте, и венах голени слева. В связи с необъяснимой одышкой и изменениями на ЭКГ, выполнена СКТ ангиопульмонография – дефекты наполнения суб- и сегментарных ветвей легочной артерии правого легкого (S 4,5,10).

Клинический диагноз: Острый тромбоз глубоких вен левой нижней конечности, подвздошно-бедренно-подколенный сегмент и вены голени. ТЭЛА мелких ветвей справа.

Молекулярно-генетический анализ: FI -455 A/A, FV 1691 G/A, FII G20210А, FXIII Val34Leu, TPA 311 п.н. D/D Была назначена стандартная антикоагулянтная терапия. НМГ (Клексан) 1 мг/кг массы тела с варфарином (начальная дозировка 5 мг/ сутки) с отменой НМГ по достижению МНО терапевтического диапазона (2-3), а также компрессионный трикотаж. Длительность антикоагулянтной терапии 6 месяцев с контролем МНО (отменил самостоятельно), компрессионный трикотаж постоянно.

УЗИ-контроль через 12 месяцев: Окклюзия поверхностной бедренной вены, реканализация подколенной вены по кавернозному типу, клапанный аксиальный рефлюкс I-II. Варикозное расширение вен в бассейне БПВ на голени слева.

Заключение: Посттромбофлебитический синдром левой нижней конечности.

Окклюзия поверхностной бедренной вены. Варикозная болезнь. Варикозное расширение вен притоков БПВ на голени и бедре слева. ХВН (CEAP3) (Рис. 12, a, b).

–  –  –

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Несмотря на значительный прогресс современной медицины в изучении проблемы венозных тромбозов, многие вопросы по этиопатогенезу, диагностике, лечению и профилактике ВТЭ в настоящее время остаются спорными. Благодаря сохраняющейся актуальности данной патологии, на основе результатов многочисленных международных рандомизированных исследований создаются своды практических рекомендаций, которые предлагают алгоритмы клиникоинструментальной диагностики, лечения и профилактики ВТЭ, такие, например, как АССР [89]. Однако в большинстве руководств хорошо представлены общие выводы, касающиеся пациентов различных групп (хирургических, нехирургических, больных с онкологией и т.д.), но относительно идиопатического ВТЭ однозначных рекомендаций пока нет. На сегодня определено, что наиболее вероятной причиной идиопатического ВТЭ являются наследственные тромбофилические состояния, которые чаще всего клинически проявляются в молодом возрасте (до 45 лет, по ВОЗ).

Целью нашего исследования было проследить причинно-следственные связи течения венозных тромбозов у пациентов молодого возраста от момента манифестации заболевания до его исхода, выявить клинико-лабораторные маркеры различных вариантов ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА, ТГВ+ТЭЛА) и предикторы тяжелого исхода (рецидив, тяжелый ПТФС), оценить вклад наследственной предрасположенности в патогенез ВТЭ, а также зависимость исхода заболевания от терапии. В процессе работы мы получили результаты, подтверждающие генетическую природу ВТЭ у пациентов молодого возраста, что согласуется с данными многочисленных международных исследований [133]. Так, среди жителей Северо-Западного региона России, наряду с большинством популяционных групп европеоидной расы, наиболее важными наследственными факторами риска ВТЭ явились мутации в генах факторов FII (20210G/A) и FV (1691G/A). Гетерозиготное носительство мутаций FII 20210G/A и FV 1691G/A увеличивало риск развития ВТЭ в 6 и 3,5 раза соответственно, по сравнению с группой контроля (р=0,0005 и р=0,0004). Однако если роль данных генетических вариантов в патогенезе ВТЭ не вызывает сомнений, то относительно мутаций в других генах полемика продолжается. В нашем исследовании, помимо общепризнанных детерминант наследственной тромбофилии – FII 20210G/A и FV 1691G/A, мы получили статистически значимые различия между пациентами с ВТЭ и группой контроля при анализе частот встречаемости гомозиготных генотипов факторов FI-А (312 Ala/Ala) и EPCR (219 Gly/Gly), которые в 2,2 и в 5,6 раза соответственно превышали аналогичные показатели в группе здоровых индивидов (р=0,02 и р=0,05).

С целью определения самостоятельной значимости исследуемых нами генетических факторов в патогенезе ВТЭ мы провели анализ среди пациентов, в генотипе которых отсутствовали мутации в генах FII 20210G/A и FV 1691G/A, и также получили достоверные различия с группой контроля. Частота встречаемости гетерозигот по гену FI –455G/A в этой группе больных в 1,3 раза была выше, чем у здоровых лиц (p=0,08). Однако во многих исследованиях такой связи с ВТЭ выявлено не было [154]. Напротив, Gohil R. et al., указывают на протективный эффект от ВТЭ гетерозигот по гену FI –455G/A [62]. Доля носителей гомозиготного генотипа FI 312 Ala/Ala среди пациентов с ВТЭ в нашем исследовании в 2 раза превышала таковую в контроле (p=0,04). Наши результаты согласуются с выводами крупнейшего многоцентрового исследования LITE, в котором доли гомо- и гетерозиготного носительства аллелей 312Ala у пациентов с ВТЭ в 1,5 и в 1,3 раза соответственно превышали таковые в контроле (OR=1,49, 95 % CI: 1,00–2,22 и OR=1,27, 95 % CI: 1,01–1,60; p=0,037) [131]. По нашим данным, таким риском обладали только гомозиготные носители варианта FI 312Ala, тогда как доли гетерозигот значимо не отличались в сравниваемых группах (р=0,91). Также мы получили достоверные различия между двумя группами для гетеро- и гомозиготного носительства варианта EPCR 219Gly с явным преобладанием частоты встречаемости таких генотипов среди пациентов с ВТЭ, что увеличивало риск заболевания в 5,3 и 1,6 раза соответственно (p=0,09 и p=0,02). В одном из последних мета-анализов с каждым дополнительным аллелем G риск ВТЭ увеличивался в 1,2 раза (OR=1,22, 95 % CI: 1,11–1,33; р 0,001) [49].

Также Chen X.D. et al. показали значимую связь гетерозиготного генотипа EPCR с риском ВТЭ (OR=2,75; 95 % CI: 1,04–7,30; p 0,05), однако доля гомозигот по данному варианту среди пациентов была ниже, чем в группе контроля (p 0,05) [31].

Интересно отметить некоторые особенности полиморфизма изучаемых нами генов в зависимости от пола пациента. Так, несмотря на бытующее в литературе мнение о протективных свойствах полиморфизма FXIII Val34Leu против риска ВТЭ, в нашем исследовании доля гомозигот по варианту 34Leu среди женщин с ВТЭ оказалась в 2,5 раза выше, чем в группе больных мужского пола, хотя для гетерозиготного носительства различий между полами не обнаружилось. Такой же риск сохранялся и при сравнении группы пациенток со здоровыми индивидуумами (OR=2,7; 95% CI: 1,2 – 6,1; р=0,023). В крупнейшем «случай-контроль» исследовании LETS (Leiden Thrombophlia Study) авторы продемонстрировали сниженный риск тромбоза глубоких вен у гомозиготных носителей варианта 34Leu (OR=0,9; 95 % CI: 0,7–1,1), причем такой слабый протективный эффект был характерен в основном для мужчин (OR=0,7; 95 % CI:

0,4–1,3). Это может служить косвенным подтверждением нашей гипотезы об увеличении риска ВТЭ у женщин при гомозиготном носительстве варианта 34Leu [161]. Для выявления самостоятельной значимости аллеля 34Leu в патогенезе ВТЭ у женщин мы провели сравнительный анализ у пациентов без мутаций генов FV Leiden и FII G20210A и также получили достоверные различия. Частота встречаемости генотипа FXIII 34 Leu/Leu среди женщин с ВТЭ в 3 раза превышала таковую у мужчин этой же группы (OR=3,3; 95 % CI: 1,4–7,6;

p=0,007). Таким образом, гомозиготный генотип FXIII Leu34Leu может являться самостоятельным фактором риска развития ВТЭ в молодом возрасте у женщин, проживающих в Северо-Западном регионе России.

Наряду с особенностями в распределении генотипов FXIII мы выявили достоверные различия между полами в частоте встречаемости гетерозигот по гену EPCR с преобладанием данного варианта в 1,5 раза у мужчин с ВТЭ (OR=1,4;

95 % CI: 1,0–3,3; р=0,042). Для остальных генов не было обнаружено статистически значимых различий ни с контрольной группой, ни между больными разного пола.

Одной из задач нашего исследования было оценить особенности аллельного полиморфизма изучаемых генов в зависимости от клинических проявлений ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА, ТГВ+ТЭЛА). В литературе превалируют выводы о парадоксальном явлении изолированного течения ТГВ у носителей FV Leiden [164]. Напротив, при наследовании мутации в гене FII 20210G/A характерно тяжелое течение заболевания с явлениями тромбоэмболии Однако по другим [109].

наследственным факторам риска информация об особенностях клинического течения ВТЭ практически отсутствует.

По результатам нашего исследования, мы также получили заметные различия в частоте встречаемости мутаций в генах FV Leiden и FII 20210G/A между клиническими подгруппами. Так, доля гетерозиготных носителей аллеля FV 1691A среди пациентов с изолированным ТГВ в 2,3 раза превышала таковую в группе с явлениями тромбоэмболии легочной артерии (17,5 % против 7,5 %;

p=0,12). Тяжелое течение ВТЭ с тромбоэмболическими осложнениями было свойственно гетерозиготным носителям мутации FII 20210G/A (11,3 % против 7,8 %; p=0,40) и гомозиготным носителям варианта FXIII 34Leu (11,3 % против 6,5 %; p=0,45), которые в 1,5 и в 1,7 раза соответственно чаще встречались в группе ТГВ+ТЭЛА, чем в группе изолированного ТГВ. Наши результаты схожи с выводами Martinelli I. et al., которые подтверждают тяжелое течение ВТЭ при носительстве FII 20210G/A, и изолированный ТГВ при наличие в геноме FV Leiden [104]. Аналогичные выводы делают и другие авторы [92; 135].

Интересно отметить протективные свойства некоторых аллельных вариантов от тромбоэмболических осложнений. Так, доля гетерозигот по гену FXIII среди пациентов с неосложненным ТГВ значимо превышала таковую в группе ТГВ+ТЭЛА (47,8 % против 30,2 % соответственно; OR=0,5; 95% CI: 0,2– 0,9; p=0,028). Механизм действия мутации гена FXIII (Val34Leu) способствует утончению волокон фибрина, однако, как влияют гомо- и гетерозиготный варианты данного полиморфизма на различные клинические проявления ВТЭ (ТГВ либо ТЭЛА), остается неясным. Также в группе с изолированным ТГВ преобладали гомозиготные носители аллелей FI –455 G/A и EPCR 219Gly, которые в 1,7 и 2,5 раза встречались чаще, чем в группе ТГВ+ТЭЛА.

Механизм ограничения прогрессирования тромбоза и его эмболизации при носительстве данных генотипов также неизвестен. Большинство исследований свидетельствует о том, что гетерозиготный вариант гена -цепи фибриногена 455 G/A приводит к повышению концентрации фибриногена в плазме, однако не влияет на тромбогенез. Опытным путем было доказано, что полиморфизм гена EPCR Ser219Gly является причиной 5–7-кратного увеличения образования растворенной формы sEPCR [128]. Ассоциация мутации в гене EPCR Ser219Gly с повышением плазменного уровня sEPCR и соответственно со снижением антикоагулянтных свойств протеина C также подтверждалась в нескольких исследованиях [31; 111]. Наряду с этими выводами, была выдвинута гипотеза, что данный полиморфизм за счет повышения уровня влияя на sEPCR, прокоагулянтные и воспалительные процессы, провоцирует тромбообразование [134; 77]. Известно, что EPCR располагается в основном на эндотелиальных клетках крупных артерий и вен с максимальной концентрацией на клапанах и в области синусов глубоких вен [26], обеспечивая тем самым дополнительный тромборезистентный барьер. Однако механизм действия мутации EPCR Ser219Gly в предотвращении нарастания тромбоза также пока не объяснен.

Также мы оценивали связь анатомической локализации ТГВ и изучаемых генотипов. Мы получили значимые различия ЧВ генотипов между проксимальной и дистальной локализации ТГВ. В группе с проксимальным ТГВ статистически значимо преобладала встречаемость варианта FII G202010A (OR=3,5; CI: 0,9-13,4;

p=0,01). Для проксимальной локализацией тромбоза также были характерны варианты FV 1691G/A (OR=1,7; p=0,096), FI –455 A/A (OR=3,8; p=0,18) и PAI-1 – 675 4G/5G (OR=1,5; p=0,118). Подобные выводы делает Schulman S., который не находит различий в распределении FV 1691G/A в группах с дистальным и проксимальным ТГВ [135]. Напротив, в исследовании Huisman M.V., et al.

наличие генотипа FV 1691G/A ассоциировалось с более дистальной локализацией ТГВ [74]. Однако, несмотря на проксимальную локализацию при наличии в геноме FV 1691G/A в нашем исследовании, тромбоз глубоких вен чаще протекал в изолированной форме и редко осложнялся ТЭЛА, что может также свидетельствовать о гетерогенных свойствах тромба при полиморфизме различных генов. В группе с дистальным ТГВ почти в два раза чаще встречались гомозиготы по FV 1691A/A (OR=0,4; p=0,573) и EPCR 219Gly/Gly (OR=0,6;

p=0,51).

Таким образом, можно предположить, что, благодаря различным механизмам действия, носители вариантов FXIII 34 Val/Leu, FV Leiden, EPCR 219 Gly/Gly и FI –455AA, несмотря на повышенный риск тромбоза глубоких вен, защищены от развития тромбоэмболических осложнений. Напротив, наличие в генотипе мутации FII 20210G/A или/и варианта FXIII 34 Leu/Leu характеризуется тяжелым течением ВТЭ с явлениями тромбоэмболии ветвей легочной артерии.

На основании крупных эпидемиологических исследований к наиболее значимым внешним факторам ВТЭ относят операции, в первую очередь, травматологические, травмы, онкологию, ожирение, беременность, прием эстрогенов и т.д. Отсутствие какой-либо конкретной причины в разных исследованиях варьирует приблизительно от 20 % до 40 % [63; 116]. По нашим результатам, среди пациентов молодого возраста в 45,7 % случаев не было найдено какого-либо определенного внешнего фактора, спровоцировавшего заболевание. Наиболее часто встречались варикозная болезнь (24,3 %), операция (17,4 %), у женщин – прием эстрогенов (20,7 %), беременность (18,9 %), семейный анамнез по ВТЭ отмечали 20,1 % пациентов. Такой высокий показатель отсутствия конкретного приобретенного фактора риска ВТЭ у пациентов молодого возраста, вероятно, предполагает более сильное влияние на развитие заболевания наследственных факторов, многие из которых до сих пор не идентифицированы. Выявление протромботических вариантов генов FII 20210G/A и FV 1691G/A, FI-А 312 Ala/Ala, EPCR 219Gly и FXIII-А 34Leu/Leu в нашем исследовании позволило охарактеризовать причину повышенной индивидуальной склонности к тромбозу у 40,8 % больных, в том числе, в 41,8 % случаев идиопатического ВТЭ.

Актуальность проблемы венозного тромбоэмболизма обусловлена также особенностями течения и исхода заболевания. Риск рецидива, развитие тяжелой степени ПТФС и хронической легочной гипертензии после перенесенной ТЭЛА, безусловно, приводят к снижению качества жизни пациента и к значительным ограничениям в повседневной деятельности [14]. Поэтому большое внимание уделяется разработке профилактических мер по предотвращению осложнений ВТЭ, начиная со смены образа жизни пациента, определения оптимальной длительности антикоагулянтной терапии, соблюдения достаточного уровня гипокоагуляции, внедрения механических средств (эластический компрессионный трикотаж, пневмокомпрессия) и т.д. Однако, несмотря на значительные успехи в разработке рекомендаций, процент пациентов с исходом в тяжелый ПТФС остается высоким (20–40 %) [58]. В нашем исследовании тяжелая степень ПТФС (ХВН по СЕАР4-6) была диагностирована у одной трети пациентов (31,7 %, n=38), срок наблюдения составил до 10 лет.

На основании данных крупных эпидемиологических исследований были определены факторы риска возникновения ПТФС, наиболее сильными из которых являются ожирение, варикозная болезнь, острый проксимальный ТГВ и ипсилатеральный рецидив ТГВ [122; 57].

По нашим результатам, степень тяжести ПТФС у пациентов молодого возраста не зависела от первичной локализации тромботического процесса (проксимальной либо дистальной) (p=0,45), в отличие от данных других исследований, подтверждающих прямую зависимость тяжести ПТФС от проксимальной локализации тромботического процесса. Так, Yamaki T. et al.

показали, что тромбоз бедренной и подвздошной вен был связан с 3–4-х кратным увеличением риска ПТФС, по сравнению с тромбозом подколенной вены и вен голени (OR=3,4; 95 % CI: 1,4–8,6; p=0,008) [179].

За период наблюдения рецидив ТГВ был выявлен у 38,3 % пациентов (n=46), который в 69,5 % случаев диагностировался на стороне заболевания (n=32). Риск тяжелого ПТФС превалировал в случае ипсилатерального рецидивировния тромбоза и в 1,5 раза превышал таковой при контрлатеральном, однако различия были не значимы (р=0,49), возможно, из-за небольшой численности группы наблюдения. Prandoni P. et al. в своем исследовании также подтвердили высокий риск ПТФС при ипсилатеральном рецидиве тромбоза глубоких вен (OR=6,4; 95 % CI: 3,1–13,3) [123]. Однако, по данным McColl M.D.

et al., у молодых женщин с рецидивирующим ТГВ чаще встречался умеренный, но не тяжелый ПТФС (44 %, р0,001) [108]. На основании полученных нами данных, мы не исключаем участия первичной проксимальной локализации ТГВ и ипсилатерального рецидива тромбоза в дальнейшем формировании тяжелой степени посттромбофлебитического синдрома, однако в группе пациентов молодого возраста эти факторы не являются определяющими в разрешении заболевания.

Мнение об участии наследственных тромбофилий в патогенезе тяжелого ПТФС и риске рецидива остается спорным. В большинстве случаев ученые приходят к выводу, что наиболее значимые наследственные факторы риска ВТЭ (мутации в генах FV Leiden и FII G20210А) не влияют на развитие тяжелого ПТФС [153; 126]. Более того, Kahn S.R. et al. делают вывод, что наличие указанных мутаций является независимым предиктором не только более низкого риска посттромбофлебитического синдрома (р=0,006), но и снижения степени его тяжести (р=0,045) [82]. В нашем исследовании риск тяжелой степени ПТФС увеличивался в 4,3 и в 2,6 раза соответственно при гетерозиготном носительстве аллелей FII 20210A и FV 1691А (OR=4,3; 95 % СI: 1,3–14,1; p=0,01 и OR=2,6; 95 % СI: 0,9–7,1; p=0,06). Таким же высоким риском обладали гомозиготные носители варианта FXIII 34Leu (OR=6,9; 95 % СI: 0,7–67,5; p=0,057). Полученные нами результаты согласуются с данными ряда авторов. Так, Zutt M. et al. в недавнем исследовании продемонстрировали значимую связь носительства FV Leiden с развитием у пациентов активной хронической венозной язвы (ХВН6 по CEAP), предполагая, что тромбофилия вносит свой вклад в патогенез ПТФС за счет нарушения микроциркуляции [183]. Подобные результаты мы видим и в других исследованиях [91]. Такой разброс мнений относительно данного вопроса подтверждает необходимость дальнейших исследований. Не исключено, что у пациентов молодого возраста такие тромбофилические факторы, как FV Leiden, FII G20210А и FXIII 34Leu/Leu, могут способствовать формированию тяжелого ПТФС, и это необходимо учитывать при выборе тактики лечения и дальнейшего динамического наблюдения.

Связь наследственных тромбофилий с риском рецидива ВТЭ также остается спорной. Большинство авторов приходит к выводу, что носительство тромбофилических факторов не влияет либо несет слабый риск рецидива тромбоза. Так, в исследовании De Stefano V. et al. носительство только FV Leiden либо FII G20210А было слабо ассоциировано с риском рецидива (OR=1,1; 95 % CI: 0,7–1,6, p=0,76). Напротив, сочетание этих мутаций значительно увеличивало риск рецидива (OR=2,6; 95 % CI: 1,3–5,1, p=0,002) [45]. А в недавнем исследовании Lijfering W.M. et al. показали, что ни гомозиготы по FV Leiden, ни сочетанное гетерозиготное носительство FV Leiden и FII G20210А не связаны с повышенным риском рецидива ВТЭ (OR=1,2; 95 % CI: 0,5–2,6 и OR=1,0; 95 % CI:

0,6–1,9 соответственно) [100]. Наши результаты не позволяют говорить об ассоциации с повышенным риском рецидива ВТЭ ни одного из исследованных генетических вариантов.

Достаточно перспективным является изучение ассоциации генотипов, причастных к риску ВТЭ c типом реканализации.

В нашем исследовании при УЗИ-контроле через год у пациентов с ТГВ (ТГВ+ТЭЛА) в 71,4% случаев (n=35) реканализация была оценена как неполная, в 16,3 % случаев (n=8) как полная, окклюзию же обнаруживали у 12,2 % пациентов (n=6). Первичный дистальный тромбоз во всех случаях был полностью реканализован. В исследовании Jezovnik M.K. et al. полная реканализация ТГВ через 4-6 месяцев наблюдалась у 50% пациентов, и значительно чаще встречалась у пациентов с дистальным ТГВ [79].

Достоверно известно, что возникновение тяжелой степени ПТФС при окклюзии одного из сегментов глубокой венозной системы, пораженного тромбозом, значительно выше, чем при полной реканализации [50; 113]. В нашем исследовании венозная окклюзия встречалась в 2,5 раза чаще при тяжелом ПТФС, чем при его легкой форме (OR=2,6; CI: 0,4–16,4; p=0,328). Частота встречаемости кавернозного типа реканализации была также выше в группе тяжелого ПТФС (OR=1,9; CI: 0,5–7,3; p=0,45). Напротив, полная реканализация ТГВ (n=8; 19,5 %) определялась только при легком ПТФС (n=8; 19,5 %) и ассоциировалась с маргинальным типом (OR=0,6; CI: 0,1–2,9; p=0,73). В исследовании Pusks A. et al. маргинальный тип также диагностировался чаще, чем кавернозный, и характеризовался наиболее благоприятным клиническим исходом [127].

Реканализация выше 70 % (±24,6%), наблюдалась у носителей таких генотипов, как FI 312 Thr/Ala и EPCR 219Gly/Gly. Напротив, худшие показатели регресса тромботических масс ассоциировались с наличием в геноме таких генотипов, как FI 312Ala/Ala (47,5 % ±41,1), TPA Ins/Ins (50,0 % ±43,6), FII 20210 G/A (52,8 % ± 28,1) и FV 1691 G/A (53,7% ±29,4). Риск окклюзии и кавернозного типа увеличивался при носительстве мутаций FI –455 A/A, FII G20210A, FV

Leiden и FXIII 34 Val/Leu, тем самым повышая риск развития тяжелой степениПТФС.

Интересно, что в своем исследовании Meissner M.H. et al. обнаружили закономерность степени реканализации тромбоза от уровня активности факторов фибринолиза. Процент реканализации был напрямую связан с уровнем активности ТPА (R = 0,4; P = 0,006), и обратно с уровнем активности F 1 + 2 (R = Р), ТPА антигена (R = -.5, Р = 0,002), и PAI-1 (R = -. 5, Р = 0,001) [112].

Так как мутации в генах PAI-1 –675 4G/5G и TPA Del/Ins по своему механизму действия влияют на процесс фибринолиза, связь их со степенью реканализации вполне очевидна. Однако, необходимы дополнительные исследования в данной области.

Таким образом, знание наследственных маркеров реканализации может помочь прогнозировать исход разрешения тромбоза глубоких вен и способствовать профилактике развития осложнений заболевания путем регулирования терапии и повышенной настороженности лечащего врача. Spiezia L. et al. в своем исследовании показали, что у носителей известных форм тромбофилий, перенесших острый проксимальный ТГВ, остаточные тромботические массы сохраняются в течение более длительного периода времени, чем у не носителей [145]. Исходя из вышеизложенного, определенные тромбофилические маркеры могут быть независимыми прогностическими факторами стойкого остаточного тромбоза и риска развития тяжелого ПТФС, однако необходимо продолжать исследования с большими группами пациентов.

Одной из задач нашего исследования было определение маркеров ВТЭ в зависимости от тяжести заболевания в остром и в отдаленных периодах (ТГВ+ТЭЛА, ТЭЛА, проксимальный либо дистальный ТГВ, тяжелый ПТФС).При проведении сравнительного анализа пациентов в разных клинических группах острого ВТЭ мы выявили некоторые различия. Так, наиболее значимыми клинико-лабораторными маркерами проксимального ТГВ либо ТГВ, осложненного ТЭЛА были: отек пораженной нижней конечности (p=0,011) и одышка (p=0,030) как признак тромбоэмболии ветвей легочной артерии;

субфебрильная температура тела 37,1±0,5°С (p=0,006) и микропротеинурия 0,03±0,05 г/л (p=0,080) – предикторы тяжелого течения ВТЭ. В исследовании Mahmoodi B. et al. микроальбуминурия была независимо связана с повышением риска развития ВТЭ (OR=2,0; 95% CI:1,34–2,98; p 0,001) [103].

В настоящее время оправданно считается, что в основе благоприятного течения и исхода заболевания лежит соблюдение пациентом адекватной антикоагулянтной терапии. Несколько исследований продемонстрировали трехкратное увеличение риска развития тяжелого ПТФС при уровне гипокоагуляции ниже терапевтических значений МНО (2–3) на протяжении первых трех месяцев лечения ОАК [32; 160]. Выводы данных исследований согласуются с нашими результатами. При несоблюдении уровня МНО в пределах терапевтического диапазона риск тяжелой степени ХВН возрастал в 1,8 раза (OR=1,8; 95 % СI: 1,3–2,5; p=0,001).

Наиболее дискутабельным в литературе остается вопрос о длительности антикоагулянтной терапии. Одни исследователи утверждают, что, несмотря на причины (наследственные либо приобретенные), спровоцировавшие заболевание, пациенты должны получать антикоагулянты не менее трех месяцев [125]. Другие рекомендуют продолжать лечение от 6 до 12 месяцев при первом эпизоде идиопатического венозного тромбоза носителей одного и более (для тромбофилических факторов) [89]. Однако не вызывает сомнений то, что решение о продолжении или отмене антикоагулянтов должно приниматься индивидуально для каждого пациента с оценкой риска рецидива ВТЭ и геморрагических осложнений.

Установление оптимальной длительности терапии и критериев ее отмены является основным фактором предотвращения рецидива заболевания и снижения риска развития тяжелого ПТФС. Результаты недавних исследований показали, что отсутствие реканализации тромбоза в глубоких венах в течение первых 6 месяцев после дебюта заболевания является важным предиктором развития тяжелого ПТФС [122]. В свою очередь, несколько авторов продемонстрировали, что длительный период антикоагулянтной терапии (12 месяцев) не влияет на тяжесть развития ПТФС [82; 146]. Наши результаты также схожи с последними выводами и указывают на то, что развитие тяжелой степени ХВН не зависит от длительного приема антикоагулянтов (год и более), однако риск увеличивается в 1,7 раза при несоблюдении рекомендаций в первый месяц лечения (OR=1,7; 95 % СI: 1,0–2,6; p=0,025). Напротив, вероятность благоприятного исхода в легкий ПТФС возрастает в 2,3 раза при терапии длительностью до трех месяцев (p=0,068) и в 1,5 раза при ее пролонгации до 6 месяцев (p=0,292). При длительной терапии (год и более) различий между группами тяжелого и легкого ПТФС, как было сказано ранее, не было обнаружено (p=0,56). Prandoni P. et al. в своем исследовании доказали, что риск рецидива напрямую связан с короткими курсами антикоагулянтов (менее 6 месяцев), что также увеличивает риск тяжелого ПТФС Как показали несколько исследований, критерием для отмены [124].

антикоагулянтов может стать отсутствие по результатам ультразвуковых признаков остаточного тромбоза и полная компрессия пораженной вены [81; 124].

–  –  –

Несмотря на значительную роль наследственных факторов риска в этиопатогенезе венозного тромбоэмболизма у пациентов молодого возраста, развитие тяжелой степени хронической венозной недостаточности прежде всего связано с неадекватной антикоагулянтной терапией. В нашем исследовании дополнительными предикторами тяжелого ПТФС (ХВН по CEAP4-6) у пациентов молодого возраста по результатам дискриминантного анализа являлись короткие курсы антикоагулянтной терапии (до трех месяцев) (р=0,030), ожирение (р=0,002), ипсилатеральный рецидив ТГВ (р=0,075) и варикозная болезнь в анамнезе (р=0,087).

На основе международных рекомендаций (ACCP) и результатов нашего исследования мы разработали простой и доступный алгоритм клиникоинструментальной диагностики острых ТГВ и/или ТЭЛА в условиях экстренной медицины, который, на наш взгляд, отвечает всем требованиям современной тактики подтверждения или исключения венозных тромбозов с максимальной экономией времени на постановку диагноза и материальных затрат пациента и клиники (cхема 1).

Наряду с клинической оценкой вероятности ТГВ и/или ТЭЛА с применением международных шкал (например, по Wells) [173], начинать поиск вероятного диагноза мы рекомендуем со сбора семейного и личного анамнеза по ВТЭ и предполагаемых пациентом причин, спровоцировавших манифестацию заболевания (приобретенные факторы риска: операция, травма, варикозная болезнь и т.д.). Знание семейного и личного анамнеза по ВТЭ может стать отправной точкой в поиске причин развития заболевания и выработке дальнейшей стратегии ведения таких пациентов. На первом этапе инструментальной диагностики мы отдаем предпочтение билатеральному компрессионному ультразвуковому исследованию нижних конечностей, однако контрастная флебография или МР-венография допустима при спорных случаях заболевания.

Наиболее чувствительным УЗИ-признаком ТГВ является несжимаемость пораженной вены в поперечном сечении. При клиническом подозрении ТГВ и отсутствии инструментального подтверждения тромбоза необходимо динамическое УЗИ-наблюдение в течение дней с назначением профилактических доз НМГ. Основанием для подозрения ТЭЛА должны стать жалобы пациента на одышку, боли в грудной клетке, наличие (не обязательно) тромбоза глубоких вен нижних конечностей, положительный личный и/или семейный анамнез по ВТЭ. МР-пульмонография, ангиопульмонография и СКТ с контрастом – методы визуализации ТЭЛА могут быть использованы в зависимости от технических возможностей стационара и предпочтений пациента на момент диагностики при подозрении тромбоэмболии легочной артерии.

При стратификации риска ВТЭ также необходимо обращать внимание на клинико-лабораторные маркеры тяжести заболевания, такие как температура тела (суб- или фибрильная), лейкоцитоз и микропротеинурия. Такие лабораторные критерии свидетельствуют о тяжелом течении патологического процесса и при отсутствии яркой клинической картины или жалоб пациента должны насторожить внимание клинициста. Всем пациентам молодого возраста (до 45 лет), перенесшим ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА) рекомендуется пройти генетическое тестирование на носительство тромбофилических факторов в первые месяцы лечения, так как результаты генотипирования не зависят от проводимой антикоагулянтной терапии. Терапия при неспровоцированных венозных тромбозах должна продолжаться не менее 6 месяцев вплоть до полной реканализации пораженной вены. Молодым пациентам, перенесшим неспровоцированный ВТЭ, из-за высокого риска рецидива мы настоятельно рекомендуем длительный курс ОАК – до 12 месяцев с дальнейшим динамическим наблюдением. Соблюдение достаточного уровня гипокоагуляции, поддержание значений МНО в терапевтическом диапазоне (МНО 2–3), особенно в первые месяцы терапии, являются ключевыми условиями профилактики риска развития тяжелого ПТФС.

Отмена терапии должна осуществляться лечащим врачом и быть объективно оправдана результатами КУЗИ и/или уровнем D-димеров. Наряду с ранней активизацией пациента мы рекомендуем применять эластический компрессионный трикотаж с начала терапии и в последующие два года и более.

Безусловно, многие вопросы по этиологии и патогенезу венозного тромбоза еще не выяснены до конца. Исследователи часто сталкиваются с противоречиями и скептицизмом клиницистов в отношении наследственных тромбофилических факторов и риском ВТЭ [73]. Однако знание тромбофилического статуса пациента поможет клиницисту прогнозировать течение и исход заболевания.

Индивидуально подобранная терапия, динамическое наблюдение, предотвращение потенциально опасных в отношении ВТЭ факторов риска (эстрогены, длительные поездки, плановые операции и т.д.) могут способствовать снижению вероятности развития осложнений заболевания (рецидив ВТЭ, тяжелый ПТФС и жизнеугрожающяя ТЭЛА). Большое значение имеет поиск новых генетических факторов риска и прогноза течения ВТЭ.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее значимыми генетическими факторами риска ВТЭ у жителей Северо-Западного региона России являются мутации FII 20210G/A, FV 1691G/A (Leiden), а также варианты FI-А 312 Ala/Ala и EPCR 219Gly. Генотип FXIII-А 34Leu/Leu является самостоятельным фактором риска ВТЭ у женщин.

2. Приобретенные факторы риска не выявлены у 45,7% пациентов с ВТЭ.

Генотипы FII 20210G/A, FV 1691G/A, FI-А 312 Ala/Ala, EPCR 219Gly и FXIII-А 34Leu/Leu установлены у 40,8 % больных молодого возраста (41,2 % мужчин и 58,8 % женщин).

3. Выявлены ассоциативные связи между генотипом пациента и характером клинических проявлений ВТЭ в остром периоде. Варианты FXIII 34Val/Leu, FV 1691GA, EPCR 219Gly и FI –455AA ассоциированы с изолированным ТГВ, тогда как генотипы FII 20210GA и FXIII 34Leu/Leu наиболее характерны для группы лиц с тромбоэмболическими осложнениями.

4. Наличие в генотипе мутации FII 20210G/A или/и FV Leiden, а также варианта FXIII 34Leu/Leu ассоциировано с окклюзией и кавернозным типом реканализации и оказывает влияние на риск развития тяжелого ПТФС.

5. Наиболее значимым предикторам тяжелого ПТФС (ХВН по CEAP4-6) у пациентов молодого возраста являются ожирение, короткие (до трех месяцев) курсы антикоагулянтной терапии, отсутствие компрессионного трикотажа, ипсилатеральный рецидив ТГВ и варикозная болезнь в анамнезе.

6. Основным фактором благоприятного исхода ВТЭ является соблюдение пациентом адекватной антикоагулянтной терапии. Риск тяжелой степени ПТФС возрастает в 1,8 раза при уровне МНО2 в течение 6 месяцев и в 1,7 раза – при недостаточной комплаентности в первый месяц с начала лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем пациентам молодого возраста (до 45 лет), перенесшим эпизод(ы) ВТЭ (ТГВ или/и ТЭЛА), мы рекомендуем в начале антикоагулянтной терапии пройти молекулярно-генетическое исследование аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с риском ВТЭ: FII (20210G/A), FV (1691G/A), FI-А (312 Ala/Ala), EPCR (219Gly/Gly). Для женщин также обязательным к генотипированию является FXIII (34Leu/Leu). Данное обследование может быть проведено в любой период лечения, поскольку его результаты не зависят от состояния пациента и проводимой терапии.

2. Выявление у пациента вариантов FV 1691G/A, EPCR 219Gly/Gly, FXIII 34Val/Leu и FI –455AA может предположить изолированное течение ТГВ с низким риском тромбоэмболических осложнений. Напротив, обнаружение мутации FII 20210G/A или/и генотипа FXIII 34Leu/Leu свидетельствует о возможном тяжелом течении заболевания, в том числе повышенной вероятностью развития ТЭЛА. Знание таких особенностей может способствовать более широкому применению диагностических и лечебных мероприятий с целью раннего выявления немассивной ТЭЛА и предупреждения развития рецидива и легочной гипертензии.

3. К прогностическим тромбофилическим маркерам тяжелого ПТФС относятся мутации FII 20210G/A, FV (Leiden) 1691G/A и FXIII 34Leu/Leu.

Пациентам с такими генотипами необходима пролонгированная антикоагулянтная терапия с периодической оценкой риск/польза о ее продлении или отмене. Генотипы FI 312 Thr/Ala и EPCR 219Gly/Gly являются маркерами хорошей реканализации тромба.

4. Информация о семейном либо личном анамнезе по ВТЭ, а также приобретенным факторам риска помогут клиницисту в определении длительности лечения до проведения генотипирования. Положительный анамнез по заболеванию – первый и один из основных клинических маркеров тромбофилического статуса пациента.

5. Пациентам молодого возраста с острым ВТЭ необходимо наиболее раннее начало антикоагулянтной терапии с достижением достаточного уровня гипокоагуляции прадакса, НМГ, фондапаринукс, при (ксарелто, применении варфарина МНО 2–3).

6. Залогом благоприятного исхода острого ВТЭ является соблюдение комплаентности терапии: достаточного уровня гипокоагуляции на протяжении всего периода лечения антикоагулянтами (особенно в первые месяцы); длительность терапии определяется индивидуально в зависимости от тромбофилического статуса пациента и наличия УЗИ-признаков остаточного тромбоза с периодической оценкой риска кровотечения либо ретромбоза; длительность ношения лечебного компрессионного трикотаж назначается также индивидуально, но не менее 2-х лет.

ПРИЛОЖЕНИЯ

–  –  –

Терапевтический протокол

• При поступлении гепарин 5 000 Ед внутривенно болюсно.

• Начальные дозы гепарина 5 000 Ед подкожно каждые 6 часов либо НМГ(100 ЕД/кг массы тела п/к через 12 ч), либо фондапаринукс (5 – 10 мг п/к в зависимости от массы тела через 24 ч). Целевое значение АЧТВ должно быть в 1,5–2 раза выше от нормальных значений к концу первых суток лечения гепарином; повтор АЧТВ 2–3 раза в сутки в первые 2 дня.

• Варфарин в дозе 5 мг, начало приёма – с первых суток лечения гепарином Контроль МНО, начиная с 3–4 суток от начала лечения, подбор дозы варфарина осуществляется таким образом, чтобы МНО находилось в пределах 2,0–3,0.

• Отмена гепаринотерапии к моменту достижения цифр МНО 2,0, но не более 5– 7 суток.

• Приём варфарина пациентам молодого возраста мы рекомендуем длительностью 6–12 месяцев и более с контролем МНО и периодической оценкой риск-пользы дальнейшей пролонгации терапии.

• Контроль МНО после выписки – дважды в неделю на протяжении месяца.

При достижении стабильного уровня МНО измерять не реже 1 раза в месяц



Pages:     | 1 | 2 || 4 |

Похожие работы:

«Аканина Дарья Сергеевна РАЗРАБОТКА СРЕДСТВ ДЕТЕКЦИИ ВЫСОКОВИРУЛЕНТНОГО ШТАММА ВИРУСА ГРИППА А ПОДТИПА Н5N 03.02.02 – вирусология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Д.б.н., профессор Гребенникова Т. В. Москва 20 ОГЛАВЛЕНИЕ Список использованных сокращений 1. Введение 2. Обзор литературы 2.1. Описание заболевания 2.2. Общая характеристика вируса гриппа 2.3. Эпидемиология вируса гриппа А...»

«ХОАНГ ЗИЕУ ЛИНЬ ЭКОЛОГИЗАЦИЯ ЗАЩИТЫ КАПУСТНЫХ КУЛЬТУР ОТ ОСНОВНЫХ ЧЕШУЕКРЫЛЫХ ВРЕДИТЕЛЕЙ В УСЛОВИЯХ МОСКОВСКОГО РЕГИОНА Специальность: 06.01.07 – защита растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Попова Татьяна Алексеевна, кандидат биологических наук, доцент...»

«ПОЕДИНОК НАТАЛЬЯ ЛЕОНИДОВНА УДК 602.3:582.282/284:57.086.83]:[681.7.069.24+577.34 БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИНТЕНСИФИКАЦИИ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ СЪЕДОБНЫХ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ МАКРОМИЦЕТОВ С ПОМОЩЬЮ СВЕТА НИЗКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ 03.00.20 – биотехнология Диссертация на соискание научной степени доктора биологических наук Научный консультант Дудка Ирина...»

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«Алексеев Иван Викторович РАЗВИТИЕ КОМПЛЕКСНОГО ИНЖЕНЕРНО-ГЕОЛОГИЧЕСКОГО И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА НА ЯКОВЛЕВСКОМ РУДНИКЕ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ВЕДЕНИЯ ОЧИСТНЫХ РАБОТ ПОД НЕОСУШЕННЫМИ ВОДОНОСНЫМИ ГОРИЗОНТАМИ Специальность 25.00.08 – Инженерная геология,...»

«Доронин Максим Игоревич ЭКСПРЕСС-МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО НЕКРОЗА ГЕМОПОЭТИЧЕСКОЙ ТКАНИ ЛОСОСЕВЫХ РЫБ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, Мудрак Наталья Станиславовна Владимир 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя инфекционного...»

«Храмцов Павел Викторович ИММУНОДИАГНОСТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ДЛЯ ОЦЕНКИ НАПРЯЖЕННОСТИ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА К КОКЛЮШУ, ДИФТЕРИИ И СТОЛБНЯКУ 14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, Раев Михаил Борисович...»

«ДЕНИСЕНКО ВАДИМ СЕРГЕЕВИЧ ОПЕРЕЖАЮЩАЯ ФИЗИЧЕСКАЯ ПОДГОТОВКА СТУДЕНТОВ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ СФЕРЫ ФИЗИЧЕСКОЙ КУЛЬТУРЫ В КОНТЕКСТЕ ОБЕСПЕЧЕНИЯ НЕПРЕРЫВНОСТИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ 13.00.04 – Теория и методика физического воспитания, спортивной тренировки, оздоровительной и адаптивной физической культуры ДИССЕРТАЦИЯ на соискание...»

«Любас Артем Александрович ПАЛЕОРЕКОНСТРУКЦИЯ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ ПРЕСНОВОДНЫХ МОЛЛЮСКОВ В НЕОГЕН-ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ВОДОТОКАХ С ЭКСТРЕМАЛЬНЫМИ ПРИРОДНЫМИ УСЛОВИЯМИ Специальность 25.00.25 – геоморфология и эволюционная география Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор биологических наук...»

«Искам Николай Юрьевич ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НОВОЙ КОРМОВОЙ ДОБАВКИ АЦИД-НИИММП НА ОСНОВЕ ОРГАНИЧЕСКИХ КИСЛОТ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ ГОВЯДИНЫ 06.02.10 – частная зоотехния, технология производства продуктов животноводства; 06.02.08 – кормопроизводство, кормление сельскохозяйственных животных и технология кормов. ДИССЕРТАЦИЯ на...»

«Кошелева Оксана Владимировна НАЕЗДНИКИ СЕМЕЙСТВА EULOPHIDAE (HYMENOPTERA, CHALCIDOIDEA) СТАВРОПОЛЬСКОГО КРАЯ СО СПЕЦИАЛЬНЫМ ОБСУЖДЕНИЕМ ПОДСЕМЕЙСТВА TETRASTICHINAE 03.02.05 – энтомология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, С. А. Белокобыльский Санкт-Петербург...»

«Радугина Елена Александровна РЕГУЛЯЦИЯ МОРФОГЕНЕЗА РЕГЕНЕРИРУЮЩЕГО ХВОСТА ТРИТОНА В НОРМЕ И В УСЛОВИЯХ ИЗМЕНЕННОЙ ГРАВИТАЦИОННОЙ НАГРУЗКИ 03.03.05 – биология развития, эмбриология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Доктор биологических наук Э.Н. Григорян Москва – 2015 Оглавление Введение Обзор литературы 1 Регенерация...»

«УДК 591.15:575.17-576.3 БЛЕХМАН Алла Вениаминовна ВНУТРИПОПУЛЯЦИОННАЯ И ГЕОГРАФИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ ШИРОКОАРЕАЛЬНОГО ВИДА HARMONIA AXYRIDIS PALL. ПО КОМПЛЕКСУ ПОЛИМОРФНЫХ ПРИЗНАКОВ 03.00.15 генетика Диссертация на соискание ученой степени V кандидата биологических наук Научные руководители: доктор биологических наук,...»

«Очиров Джангар Сергеевич НАРУШЕНИЯ МИКРОНУТРИЕНТНОГО СТАТУСА ОВЕЦ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫМИ КОМПЛЕКСАМИ 06.02.01 – диагностика болезней и терапия животных, патология, онкология и морфология животных ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор ветеринарных...»

«Васильева Ольга Валерьевна Ангиогенные факторы в коже человека в возрастном аспекте 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Доктор медицинских наук профессор Гунин А.Г. Чебоксары – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1....»

«ШАЯХМЕТОВ МАРАТ РАХИМБЕРДЫЕВИЧ ИЗУЧЕНИЕ ПОЧВЕННОГО ПОКРОВА ЛЕСОСТЕПНОЙ ЗОНЫ ЗАПАДНОЙ СИБИРИ НА ОСНОВЕ ДИСТАНЦИОННОГО ЗОНДИРОВАНИЯ ЗЕМЛИ 03.02.13 – почвоведение Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук научный руководитель: доктор сельскохозяйственных наук, профессор Л.В. Березин Уфа...»

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«ТУРТУЕВА ТАТЬЯНА АНАТОЛЬЕВНА РАЗРАБОТКА СБОРА НЕЙРОПРОТЕКТИВНОГО И ЭКСТРАКТА СУХОГО НА ЕГО ОСНОВЕ 14.04.02 фармацевтическая химия, фармакогнозия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор НИКОЛАЕВА ГАЛИНА ГРИГОРЬЕВНА Улан-Удэ – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«Сухарьков Андрей Юрьевич РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОЦЕНКИ ОРАЛЬНОЙ АНТИРАБИЧЕСКОЙ ВАКЦИНАЦИИ ЖИВОТНЫХ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат ветеринарных наук, Метлин Артем Евгеньевич Владимир 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя бешенства 2.2 Эпизоотологические...»

«ГЕНС ГЕЛЕНА ПЕТРОВНА Роль молекулярно-биологических маркеров и многофункционального белка YB-1 в лечении и прогнозе больных раком молочной железы 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант:...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.