WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 || 3 | 4 |

«ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ И ПРИОБРЕТЕННЫХ ФАКТОРОВ РИСКА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА ...»

-- [ Страница 2 ] --

В начальных стадиях развития тромбоза и бессимптомного течения ТГВ диагностика по данным УЗДС менее точная в связи с тем, что свежий неокклюзирующий тромб имеет такую же эхогенность, как кровь, поэтому выполнение компрессионной пробы является наиболее чувствительным тестом для ТГВ [60]. При сомнениях в постановке диагноза и для более точной оценки дистального ТГВ рекомендуют проведение КУЗИ в динамике через 7 дней.

Одним из наиболее спорных вопросов остается подтверждение рецидива ТГВ, так как пока не существует точных критериев диагностики. Повторное возникновение отека и боли в конечности часто могут объясняться прогрессированием посттромбофлебитического синдрома. Какие-либо заключения по результатам УЗДС лучше делать только на основе данных предыдущих исследований [28].

При подозрении ТЭЛА у пациентов с одышкой неясной этиологии и болью в груди Американский колледж радиологии (ACR) рекомендует рентгенографию органов грудной клетки в качестве наиболее подходящего первичного метода обследования для исключения других причин этих симптомов [25]. Однако такие методы, как рентген органов грудной клетки и электрокардиография являются лишь звеньями в диагностической цепочке и не являются специфичными для точного подтверждения или исключения ТЭЛА.

Сегодня «золотым стандартом» диагностики ТЭЛА является контрастная ангиопульмонотомография Однако последние международные [59].

рекомендации методом выбора считают спиральную компьютерную томографию (СКТ) [115]. СКТ-ангиопульмонотомография с контрастированием, как и МРангиопульмонотомография не уступает в информативности ангиопульмонографии, дополнительно обеспечивая поиск альтернативного диагноза [148; 87]. Тем не менее, несмотря на все достоинства, ни ангиография, ни СКТ либо МР-ангиопульмонотомография не могут быть методами скрининга острой ТЭЛА на догоспитальном этапе из-за большого количества недостатков (дороговизна, инвазивность и т.д.).

Новые маркеры ВТЭ: семейный анамнез и микроальбуминурия Семейный анамнез является первым генетическим маркером и важнейшим элементом в оценке степени риска заболевания, который может помочь в определении предрасположенности к заболеванию и вовремя предотвратить его развитие при помощи профилактики [34; 136]. Около 30 % 40 % больных имеют значимый семейный анамнез по какому-либо заболеванию, подвергая себя риску развития хронических заболеваний [176]. Однако, несмотря на всю очевидную пользу и легкость получения нужной информации, семейный анамнез недостаточно применяется в клинической практике, что, вероятно, связано с недоверием к значимости полученных данных, нежели с целью экономии времени. Результаты исследований, посвященных роли наследственной предрасположенности к ВТЭ, доказывают, что семейный анамнез по заболеванию достоверно свидетельствует о риске первичного эпизода ВТЭ [182]. Couturaud F., et al. показали, что неспровоцированный венозный тромбоз и тромбоз в молодом возрасте являются независимыми прогностическими факторами риска ВТЭ у родственников пациента [39]. По мнению Noboa S. et al., наличие личного или семейного анамнеза по ВТЭ является поводом для обращения к генетику [117].Одним из маркеров системной эндотелиальной дисфункции по праву считается микроальбуминурия (МАУ), которая возникает при повышенной потери альбумина из плазмы крови через эндотелий почечных сосудов и отражает начальные стадии поражения почек и сосудов, являясь самостоятельным неблагоприятным предиктором сердечно-сосудистых заболеваний и смертности [41; 171]. Под МАУ в настоящее время понимается уровень экскреции альбумина с мочой в диапазоне 30–300 мг/сут. (или 20–200 мкг/мин). Экскреция белка с мочой – весьма вариабельный показатель, который зависит от множества сопутствующих факторов (белковая пища, тяжелая физическая нагрузка и т.д.) [149]. Будучи маркером эндотелиальной дисфункции, микроальбуминурия считается важным индикатором субклинического течения сердечно-сосудистых заболеваний, однако изучению данного явления в качестве предиктора венозных тромбозов уделено недостаточно внимания, а в литературе прослеживаются только единичные исследования. Так, Mahmoodi B. et al. показали, что микроальбуминурия независимо связана с повышением риска развития ВТЭ и может являться дополнительным критерием оценки тяжести состояния [103]. А пациенты с альбуминурией, перенесшие неспровоцированный имеют повышенный риск рецидива (OR=3,35; 95 % CI: 1,2–9,5), независимо от возраста и пола [163].

1.4. Патогенез и факторы риска посттромбофлебитического синдрома

Посттромбофлебитический синдром или, как принято в (ПТФС), международной и ныне в российской терминологии, посттромботический синдром/болезнь (ПТС), является частым осложнением тромбоза глубоких вен, несмотря на проводимую первичную антикоагулянтную терапию и широкое использование компрессионного трикотажа. Клинически ПТФС проявляется болью, отеком, вторичным варикозом, изменением цвета (индурацией) и уплотнением кожи (инфильтрацией) и в крайнем случае образованием язв [166].

Наиболее частыми клиническими признаками ПТФС по шкале Villalta в исследовании EDITH было варикозное расширение вен (59 %), корона phlebectatica (48 %), отеки (30 %) и пигментный дерматит (26 %) [48]. Однако, поскольку признаки и симптомы тромбоза глубоких вен и ПТФС схожи, постановка диагноза «посттромбофлебитический синдром» должен быть отложен на 3–6 месяцев после острого ТГВ [85].

Факторы риска ПТФС хорошо изучены в крупных международных исследованиях [84; 122; 175]. Тем не менее информация о причинах, вызывающих данное осложнение ТГВ у молодых пациентов, недостаточно представлена в литературе. Сегодня существует множество теорий механизма ПТФС, каждая из которых патогенетически оправдана и дополняет другие, но единого мнения по данному вопросу нет. Одни исследователи основную роль в патогенезе отдают воспалению и повреждению тромбом венозных клапанов [139]. Другие утверждают, что тяжесть ПТФС напрямую зависит от объема поражения тромбом венозного русла, а именно от окклюзии одного или нескольких сегментов [141].

Также не утихают споры о роли первичной локализации тромбоза (проксимальной либо дистальной) и патологического венозного рефлюкса в риске формирования ПТФС [93].

1.5. Влияние антикоагулянтной терапии на течение и исход венозноготромбоэмболизма

Помимо факторов, влияющих на риск рецидива и тяжесть ПТФС, исход ВТЭ, как было показано в многочисленных исследованиях, прямо коррелирует с соблюдением качественной антикоагулянтной терапии [57; 127]. При этом важен не только уровень гипокоагуляции (при приеме варфарина терапевтический диапазон МНО должен быть в диапазоне 2–3), но и длительность ее поддержания.

Реализация этих условий значительно увеличивает шансы на благоприятное течение и снижение риска рецидива ВТЭ. Так, Prandoni P. et al. показали, что риск рецидива напрямую связан с короткими курсами антикоагулянтов (менее 6 месяцев) [127]. К подобным выводам пришли ученые относительно риска развития ПТФС [83; 151]. Однако, как показали несколько исследований, длительный период антикоагулянтной терапии (год и более) не снижает риск развития ПТФС [85; 146]. Кроме того, несоблюдение уровня гипокоагуляции в терапевтическом диапазоне (МНО 2–3) на протяжении первых трех месяцев терапии в три раза увеличивает риск тяжелого ПТФС [160]. Также убедительные данные подтверждают, что адекватная антикоагулянтная терапия снижает риск рецидива ВТЭ у носителей мутаций FV Leiden и FII G20210A [137].

В литературе продолжается дискуссия относительно длительности терапии в зависимости от причин, спровоцировавших заболевание, приобретенных либо наследственных. С одной стороны, при выявлении наследственных тромбофилий исследователи указывают на необходимость терапии только в первые 3–6 месяцев, ссылаясь на отсутствие влияния таковых на риск рецидива, с другой – говорят о пролонгации на более длительный срок. Тем не менее авторы сходятся в едином мнении, что отмена антикоагулянтов должна быть индивидуальной для каждого пациента.

Сегодня в литературе одним из маркеров отмены антикоагулянтной терапии считается степень реканализации тромбоза по данным УЗДГ нижних конечностей [115]. Было показано, что отсутствие остаточного венозного тромбоза после прекращения применения варфарина связаны с более низким риском рецидива ВТЭ [181]. А диагностика остаточного тромбоза достоверно свидетельствует о необходимости продления антикоагулянтной терапии [122].

Таким образом, результаты проведенных к настоящему времени исследований свидетельствуют о необходимости дальнейшей оптимизации подходов к лечению и профилактике эпизодов ВТЭ, которые должны учитывать индивидуальные особенности пациента, личный и семейный анамнез, в том числе наличие различных приобретенных и наследственных факторов риска ВТЭ.

Особый интерес представляет установление роли полиморфизма генов важнейших компонентов плазменного звена гемостаза в увеличении риска ВТЭ у лиц молодого возраста, а также его возможного влияния на характер течения тромботического процесса, в частности, риск развития рецидивов заболевания и степень тяжести ПТФС.

В данной работе представлен анализ полиморфизма генов, кодирующих лишь некоторые компоненты системы гемостаза, которым, как нам кажется, несмотря на их значимость в тромбогенезе, в литературе уделено недостаточно внимания.

Безусловно, многие вопросы по этиологии и патогенезу венозного тромбоза еще не выяснены до конца и требуют дополнительных исследований.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

–  –  –

инструментально подтвержденным эпизодом ВТЭ или/и ТЭЛА), (ТГВ проходивших стационарное или амбулаторное лечение в НИИ СП им. И.И.

Джанелидзе в период с 2000 по 2011 год. Основным критерием включения в исследование явился возраст пациентов до 45 лет на момент манифестации заболевания. Были обследованы 145 мужчин и 159 женщин (Таблица 2). Средний возраст группы составил 37,4 года (17–45 лет).

–  –  –

В отдаленном периоде до 10 лет из общей группы нам удалось отследить 264 пациента (86,8 %) с помощью телефонного анкетирования и в некоторых случаях – при личном визите в клинику. Из них только у 120 индивидов была возможность оценить тяжесть посттромбофлебитического синдрома по клинической шкале ХВН CEAP0-6. Отдаленные результаты лечения (Таблица 3) трактовались по наличию рецидива заболевания и степени тяжести ХВН (по CEAP0-6).

–  –  –

Из общей группы обследованных больных у 250 (82,2 %) человек на базе лаборатории биохимии ФГБУ «Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России» (руководитель – д.б.н. С.И. Капустин) было выполнено молекулярно-генетическое типирование полиморфизма 9 генов, ассоциированных с активностью плазменного звена гемостаза:

- и -субъединицы FI, FII, FV, FXII, А-субъединицы FXIII, PAI-1, TPA, EPСR. При установлении особенностей генетического профиля группы пациентов с ВТЭ контрольную группу (КГ) составили здоровые люди (191), соответствующие по полу и возрасту исследуемому контингенту больных и не имеющие на момент обследования и в анамнезе тромботических эпизодов. Для оценки возможного влияния генетических факторов на характер клинического течения ВТЭ и отдаленные результаты лечения был проведен сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов изученных генов в различных группах пациентов: в зависимости от пола, клинических проявлений острого ВТЭ (изолированный ТГВ; изолированная ТЭЛА; ТГВ, осложненный ТЭЛА), наличия рецидива заболевания и степени тяжести ХВН, типа реканализации по данным УЗДС нижних конечностей в отдаленном периоде.

Объективное обследование пациентов начиналось с опроса жалоб, семейного и личного анамнеза по ВТЭ, осмотра с оценкой клинической вероятности заболевания. Приобретенные факторы риска выявлялись с помощью анкетирования: телефонного – при ретроспективном анализе, и письменного – при проспективном. На основе анализа данных крупных популяционных исследований по типу «случай-контроль», посвященных проблеме ВТЭ, нами была разработана анкета-опросник для учета наиболее распространенных приобретенных факторов риска ВТЭ [63; 143]. Данный опросник предлагался пациентам, затем по ответам проводился дальнейший анализ (см. Прилож. 2).

Оценка тяжести состояния в отдаленном периоде была основана на жалобах пациента в ходе телефонного опроса и объективных данных при личном визите в клинику.

Ориентируясь на клиническую шкалу CEAP0-6, пациентам присваивался один из семи классов, соответствующих: C0 – без видимых признаков заболевания, C1 – телеангиэктазии, ретикулярный варикоз, C2 – варикозное расширение вен, C3 – отек нижней конечности без кожных изменений, C4 – пигментация, венозная экзема или липодерматосклероз, C5 – изменения кожи, зажившие язвы и C6 – изменения кожи с активной язвой [165]. Также мы учитывали документально подтвержденные данные о перенесенном рецидиве ТГВ или/и ТЭЛА. Особое внимание уделялось информации о соблюдении пациентом комплаентности терапии: длительность приема ОАК, уровень поддерживаемой гипокоагуляции ношение эластического (МНО), компрессионного трикотажа.

2.2. Методы исследования

Инструментальные методы диагностики Для диагностики острого эпизода ТГВ использовалось компрессионное дуплексное ангиосканирование, выполненное на аппарате Siemens (Acuson Основными УЗИ-критериями 128XP/10; Mountain View, CA, USA).

подтверждения ТГВ являлись визуализация тромба в просвете вены, несжимаемость вены при прямой ее компрессии линейным датчиком и цветовое картирование венозных сегментов, недоступных к компрессии. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) была подтверждена СКТ-пульмографией, которая выполнялась на томографе Light Speed 16 (GE) с в/в введением контраста по стандартной методике, или ангиопульмонографией (Integris V 3000, Philips, Eindhoven, Нидерланды). Критерием в данном случае являлось обнаружение тромбоэмболов с внутрипросветным заполнением легочных артерий (центральных, сегментарных и субсегментарных).

В отдаленном периоде степень реканализации ТГВ оценивалась по максимальному просвету венозного сегмента с помощью билатерального компрессионного ультразвукового дуплексного сканирования вен нижних конечностей.

Также учитывался тип реканализации: полная, неполная (маргинальный и кавернозный), окклюзия. УЗИ-критерии венозной обструкции: отсутствие компрессии, дефекта наполнения в ЦДК и видимого просвета из-за тромба без признаков венозного кровотока. УЗИ-критерии неполной реканализации: вена частично компрессируется, виден просвет тромба, есть признаки спонтанного внутрипросветного кровотока. Маргинальный тип – утолщение стенки вены с уменьшением диаметра просвета; кавернозный – формирование фиброзных «каналов» внутри тромба в виде сот, кровоток в ЦДК смешанный [127]. Полная реканализация: полная компрессия вены, просвет прокрашен цветом в ЦДК, утолщенные стенки вены из-за фиброза не несут анатомических препятствий кровотоку. Патологический рефлюкс в общей бедренной, бедренной и подколенной венах определялся, как 0,5 секунды [94]. Рецидив тромбоза устанавливался на основании сравнения с предыдущими данными УЗДС нижних конечностей, при увеличении диаметра вены, отсутствии компрессии, наличии тромботических масс в просвете вены, утолщении и деформации венозной стенки.

Лабораторные методы диагностики Лабораторное обследование включало общий анализ крови (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты с лейкоцитарной формулой, СОЭ), биохимический анализ крови (общий белок, альбумины, глюкоза, общий и прямой билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ), коагулограмму (активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое и тромбиновое время, концентрация фибриногена, международное нормализованное отношение), общий анализ мочи.

При проведении молекулярно-генетического типирования в качестве материала исследования использовали образцы геномной ДНК, полученной из лейкоцитов периферической крови. Идентификацию полиморфизма генов, ассоциированных с активностью плазменного звена гемостаза, осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом. Аллельные варианты, обусловленные точечными нуклеотидными заменами, определялись с помощью анализа полиморфизма длин рестрикционных фрагментов ПЦР-продукта – метод ПЦР-ПДРФ (Таблица 4).

–  –  –

Терапевтический протокол. Пациенты с острым ВТЭ при подтверждении диагноза получали стандартную антикоагулянтную терапию по протоколу, разработанному на базе отделения сердечно-сосудистой хирургии НИИ СП им.

И.И. Джанелидзе [13] (Приложение 4).

Методы статистического анализа Полученные нами данные были проанализированы с помощью статистических пакетов SPSS (версия 17,0; SPSS Inc, Chicago, IL, USA) и GraphPad Prism (версия 5; GraphPad Software Inc., San Diego, USA). Для представления полученных результатов использовались методы описательной статистики. Количественные показатели были выражены в виде средних значений и стандартных отклонений. Для оценки различий между группами использовались непараметрические методы статистики. Коэффициент «отношения шансов» (OR – odds ratio) с 95 % доверительным интервалом (CI – confidence interval) и р-значение определяли с помощью таблицы сопряженности с использованием критерия «хи-квадрат» Пирсона и точного критерия Фишера. Для оценки влияния независимых факторов на исследуемый признак использовался однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с вычислением количества наблюдений, среднего и стандартного отклонения и применением точного критерия Фишера. Для выявления предикторов тяжелого ПТФС была построена прогностическая модель с использованием дискриминантного анализа.

Дискриминантная функция выражалась уравнением: d = b1* х1 + b2* х2 +... + bn * хn + а, где х1 и х2 – значения переменных, соответствующих рассматриваемым случаям, b1-bn и а – константы дискриминантного анализа. Оценку уровней значимых (p0,05) межгрупповых различий осуществляли с помощью критериев Мана-Уитни, Вилкоксона, «хи-квадрат» Пирсона, точного критерия Фишера.

ГЛАВА 3. ОСНОВНЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ И ПРИОБРЕТЕННЫЕ

ФАКТОРЫ РИСКА ВЕНОЗНОГО

ТРОМБОЭМБОЛИЗМА У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

Влияние аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с 3.1.

активностью плазменного звена гемостаза, на риск ВТЭ у пациентов молодого возраста Результаты сравнительного анализа распределения генотипов исследуемых генов у пациентов с ВТЭ и в контрольной группе (КГ) представлены в таблице 5.

–  –  –

Примечание: * Здесь и далее жирным шрифтом выделены генотипы, являющиеся потенциальными факторами риска тромбоза Как видно из таблицы 5, был выявлен ряд статистически значимых различий между группами. Так, гетерозиготное носительство аллеля 20210A гена фактора II увеличивало риск развития ВТЭ в 6 раз, по сравнению с группой контроля (9,6 % против 1,6 % соответственно; OR=6,3; 95 % CI: 1,9–21,4;

р=0,0005). Гомозигот по аллелю 20210A гена протромбина в обеих группах обнаружено не было. Доля гетерозиготных носителей Лейденской мутации в гене фактора V среди пациентов с ВТЭ в 3,4 раза превышала таковую в контроле (14,8 % против 4,4 % соответственно; OR=3,8; 95 % CI: 1,7–8,3; р=0,0004).

Гомозиготный вариант 1691AA гена фактора V был обнаружен у двух пациентов с ВТЭ (0,8 %), в контроле таковых не наблюдалось. Сочетанное гетерозиготное носительство FII 20210 G/A и FV 1691 G/A отмечалось у пяти пациентов с ВТЭ (2,0 %) и не было выявлено в группе контроля. Высокая доля лиц, содержащих в генотипе мутации FII 20210A (24/250, 9,6 %) и FV 1691A (39/250, 15,6 %), в группе пациентов с ВТЭ, по сравнению с КГ, показывает существенную роль этих наследственных факторов риска в формировании заболевания, что согласуется с данными международных исследований [15; 36].

В результате исследования была продемонстрирована выраженная ассоциативная связь между полиморфизмом -субъединицы фактора I (Thr312Ala) c риском ВТЭ у лиц молодого возраста. Частота встречаемости гомозиготного варианта FI-A 312Ala среди пациентов с ВТЭ в 2,2 раза превышала таковую в группе здоровых индивидов (12,8 % против 5,8% соответственно;

OR=2,4; 95 % CI: 1,2–5,0, р=0,02). В исследуемой группе также преобладала доля носителей варианта 219Gly эндотелиального рецептора протеина С. Гомозиготное состояние по данному варианту (EPCR 219Gly/Gly) было ассоциировано с увеличением риска ВТЭ в 5,6 раз (2,8 % против 0,6 % в КГ; OR=5,6; 95 % CI: 0,7– 49,0, р=0,05). Кроме того, в группе пациентов с ВТЭ наблюдалось заметное увеличение доли гетерозигот по гену EPCR, по сравнению с контролем (24,0 % против 17,8 %; OR=1,5; 95 % CI: 0,9–2,36, p=0,13). В исследуемой группе также было отмечено почти двукратное увеличение доли гомозиготных носителей варианта 34Leu А-субъединицы фактора XIII (9,2 % против 5,2 % в контроле, OR=1,8; 95 % CI: 0,9–40; p=0,14). Однако различия в распределении генотипа фактора XIII не были статистически значимыми.

Для выявления дополнительных самостоятельных наследственных факторов риска ВТЭ был проведен сравнительный анализ исследуемых групп без учета наиболее значимых детерминант наследственной тромбофилии – мутаций FV Leiden и FII G20210A. Отсутствие указанных мутаций было отмечено у 187 (74,8 %) больных из общей группы (n=250). Полученные нами данные несколько отличались от первичных результатов.

Была установлена самостоятельная значимость гомозиготного носительства варианта FI-А 312Ala как фактора риска ВТЭ у лиц молодого возраста. Этот генотип обнаруживался среди пациентов, не имеющих классических детерминант НТ, в 2 раза чаще, чем в контроле (12,6 % против 5,6 %; OR=2,3; 95 % CI: 1,0–5,0;

p=0,04). Носительство варианта EPCR 219Gly среди пациентов с ВТЭ наблюдалось в 5,3 раз чаще, чем в контроле (OR=6,0; 95 % CI: 0,7–52,0; p=0,09).

Гомозиготное состояние по гену EPCR статистически значимо различалось между группами (OR=1,8; 95 % CI: 1,1–2,9; p=0,02). Кроме того, в группе пациентов с ВТЭ наблюдалось существенное увеличение доли генотипа FI–455 G/A. Частота встречаемости гетерозигот по гену FI–455 G/A в исследуемой группе в 1,3 раза была выше, чем у здоровых лиц (47,0 % против 36,1 %; OR=1,5; 95 % CI: 0,9–2,2;

p=0,08).

Таким образом, наряду с общепризнанными мутациями FV Leiden и FII G20210A, самостоятельными факторами риска ВТЭ у лиц молодого возраста могут являеться варианты 312Ala/Ala -субъединицы фактора I и гомозиготный вариант EPCR Gly219Gly, что отмечается в популяции жителей Северо-Западного региона России впервые.

3.2. Особенности аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с активностью плазменного звена гемостаза, у мужчин и женщин с ВТЭ Для выявления возможных различий в распространенности генетических факторов риска у мужчин и женщин с ВТЭ был проведен сравнительный анализ исследуемых генов в зависимости от пола пациентов. Результаты представлены в таблице 6 (Таблица 6).

–  –  –

Статистически значимые различия в распределении генотипов у мужчин и женщин с ВТЭ были выявлены при анализе полиморфизма генов A-субъединицы фактора XIII и EPCR.

Доля гомозиготного носительства варианта 34Leu фактора XIII среди женщин с ВТЭ оказалась в 2,5 раза выше, чем в группе больных мужского пола (13,0 % против 5,1 % соответственно, OR=2,56; 95 % CI: 1,2–6,1; p=0,02). В то же время гетерозиготы по данному гену среди пациенток встречались реже, чем у мужчин с ВТЭ (39,7 % против 48,7 %, OR=0,7; 95 % CI: 0,4–1,1; p=0,16). В группе здоровых лиц различий в распределении генотипов по полиморфизму FXIII Val34Leu в зависимости от пола не было выявлено. При сравнении с группой контроля также оказалось статистически значимым увеличение встречаемости варианта FXIII 34 Leu/Leu у женщин с ВТЭ (13,0 % против 5,2 %, соответственно, OR=2,5; 95 % CI: 1,2–6,1; p=0,023) (Рисунок 1). При анализе группы пациентов с ВТЭ без мутаций FV Leiden и FII G20210A (n=192, 76,8 %) также были обнаружены статистически значимые различия в распределении генотипов по полиморфизму FXIII Val34Leu между мужчинами и женщинами. Доля гомозигот 34 Leu/Leu среди женщин с ВТЭ составила 15,3 %, что в 3 раза превышало таковую у мужчин (5,3 %) этой же группы (OR=3,3; 95% CI: 1,4–7,6; p=0,007).

Сравнение с КГ показало, что гомозиготное носительство варианта FXIII 34Leu является самостоятельным фактором риска развития ВТЭ в молодом возрасте у женщин, проживающих в Северо-Западном регионе России (OR=2,9; 95 % CI:

1,2–6,4; p=0,004).

Статистически значимые различия между мужчинами и женщинами были обнаружены и при анализе полиморфизма Ser219Gly гена EPCR. Как видно из рисунка 1, доля гетерозигот по гену EPCR среди пациентов мужского пола почти в 1,5 раза превышала таковую у женщин с ВТЭ (28,6 % против 19,8 % соответственно, OR=1,4; 95 % CI: 1,0–3,3, р=0,042), тогда как гомозиготный вариант EPCR 219 Gly/Gly у мужчин встречался несколько реже: 2,5 % против 3,1 % соответственно. При сравнении с группой контроля также определялось заметное увеличение доли гетерозиготного носительства варианта 219Gly в группе пациентов мужского пола: 28,6 % против 17,8 % соответственно (OR=1,6;

95 % CI: 0,9–3,5, р=0,035). В контрольной группе различий в распределении генотипов EPCR Ser219Gly в зависимости от пола не было обнаружено (Рисунок Таким образом, носительство варианта EPCR 219 Gly может являться 1).

фактором риска ВТЭ у мужчин молодого возраста.

28,6 %

–  –  –

При анализе полиморфизма других изученных генов значимых различий между пациентами разного пола мы не выявили (Таблица 6). Важно отметить, что наличие нового самостоятельного наследственного фактора риска ВТЭ – варианта 34 Leu/Leu фактора XIII у женщин, проживающих в Северо-Западном регионе России, отмечается впервые.

3.3. Закономерности распределения ДНК-полиморфизмов в различных клинических вариантах ВТЭ Одной из задач нашего исследования было установление возможных ассоциативных связей между индивидуальными особенностями клинических проявлений ВТЭ и генотипом пациента. В таблице 6 представлены результаты сравнительного анализа распределения исследуемых генотипов в двух группах пациентов с изолированным ТГВ и с ТГВ, осложненным тромбоэмболией легочной артерии (ТГВ+ТЭЛА). Пациенты с изолированной ТЭЛА в данный анализ не вошли ввиду небольшой численности группы (n=29) (Таблица 7).

–  –  –

Единственным статистически значимым различием выделенных групп оказалось снижение более чем в 1,5 раза доли гетерозигот по гену FXIII среди пациентов с ТГВ, осложненным ТЭЛА (30,2 % против 47,8 % соответственно;

Напротив, частота встречаемости OR=0,5; 95% CI: 0,2–0,9; p=0,028).

гомозиготных носителей варианта 34Leu была существенно выше в группе ТГВ+ТЭЛА (11,3 %), чем у пациентов с изолированным ТГВ (6,5 %), однако это различие не было значимым (OR=1,4; 95 % CI: 0,4–1,4; p=0,45). Если учесть, что полиморфизм FXIII Val34Leu влияет на кинетику сшивания фибрина и стабилизацию фибринового сгустка, приводя к утончению волокон, то, вероятно, такой вариант может опосредованно влиять и на клиническое течение ВТЭ, в том числе риск эмболии легочной артерии. Результаты нашего исследования показали протективный эффект гетерозиготного статуса по полиморфизму FXIII Val34Leu от развития тромбоэмболических осложнений.

Что касается мутаций FV Leiden и FII 20210 G/A, мы также обнаружили заметные различия между выделенными группами больных. Так, частота встречаемости гетерозигот по гену фактора V среди пациентов с изолированным ТГВ в 2,3 раза превышала таковую в группе больных с явлениями тромбоэмболии легочной артерии (17,5 % против 7,5 %; OR=0,4; 95 % CI: 0,1–1,2; p=0,12). Этот результат согласуется с утвердившимся в литературе фактом парадоксального явления – несмотря на то, что носительство мутации FV Leiden сопряжено с высоким риском развития тромбоза глубоких вен, оно в то же время препятствует развитию тромбоэмболических осложнений. Интересно, что гомозиготы по аллелю FV 1691А встречались только в группе пациентов с изолированным ТГВ (n=2; 1,3 %). Напротив, в случае гетерозиготного носительства мутации 20210 G/A в гене протромбина прослеживалась тенденция к тяжелому течению ВТЭ с явлениями тромбоэмболии. Доля данного генотипа в группе ТГВ+ТЭЛА была почти в 1,5 раза чаще, чем у больных с неосложненным ТГВ (11,3 % против 7,8 %; OR=1,5; 95 % CI: 0,6–4,3; p=0,40).

Различия между группами мы обнаружили также при анализе полиморфизма генов FI-В и EPCR, однако они не были статистически значимыми.

Гомозиготное носительство вариантов FI –455A и EPCR 219Gly было характерно в основном для неосложненного течения ТГВ. Доля лиц с генотипом EPCR 2 Gly/Gly среди пациентов с изолированным ТГВ в 1,7 раза (3,2 % против 1,9 %;

OR=0,6; 95 % CI: 0,07–5,16; p=0,90), а генотипа FI –455 AA – в 2,5 раза (4,5 % против 1,8 %; OR=0,45; 95 % CI: 0,05–3,8; p=0,68) превышала таковую в группе ТГВ+ТЭЛА (Рисунок 2).

–  –  –

Рисунок 2. Частота встречаемости наиболее значимых генотипов в разных клинических группах ВТЭ (иТГВ и ТГВ+ТЭЛА)

3.4. Распределение генотипов исследуемых генов у больных с различной анатомической локализацией тромбоза глубоких вен В ходе работы был также изучен характер распределения генотипов исследуемых генов у больных с различной локализацией тромботического процесса. Данный вопрос представляется весьма интересным, поскольку в литературе не раз обсуждался вопрос о связи уровня тромбоза с риском развития тромбоэмболических осложнений. Из прошедших молекулярно-генетическое исследование пациентов (n=250) изолированный ТГВ был выявлен у 147 пациентов (проксимальный/дистальный: 132/15), ТГВ, осложненный ТЭЛА у 74 (проксимальный/дистальный: 73/1), изолированная ТЭЛА была диагностированна у 29 пациентов. Распределение генотипов исследуемых генов у больных с различной анатомической локализацией тромбоза глубоких вен представлен в таблице 8 (Таблица 8).

–  –  –

По результатам сравнительного анализа распространенности генотипов при различной анатомической локализации тромбоза глубоких вен значимые различия были получены только при гетерозиготном носительстве варианта FII G202010A, который в 3,5 раза чаще встречался в группе с проксимальным ТГВ, чем при дистальном (OR=3,5; 95 % CI: 0,9–13,4; p=0,017). Частота встречаемости гетерозигот по FV 1691G/A в группе с проксимальным ТГВ также превышала в 1,7 раз дистальную локализацию (OR=1,7; 95 % CI: 0,8–3,2; p=0,096), хотя гомозиготы в 2 раза чаще были выявлены у пациентов с дистальным ТГВ (OR=0,4; 95 % CI: 0,2–2,8; p=0,573). В группе с проксимальной локализацией тромбоза значительно чаще встречались варианты FI –455 A/A (OR=3,8; 95 % CI:

0,4–18,3; p=0,18) и PAI-1 –675 4G/5G (OR=1,5; 95 % CI: 0,8–2,1; p=0,118), а гомозиготы по EPCR 219Gly/Gly в 1,6 раз чаще выявлялись в группе с дистальным ТГВ (OR=0,6; 95 % CI: 0,4–7,6; p=0,51), однако различия были статистически не значимы (Рисунок 3).

–  –  –

Рисунок 3. Распространенность наиболее значимых вариантов генов у пациентов с проксимальным и дистальным ТГВ Анализ полиморфизма других генов не обнаружил, явных различий в распределении генотипов в зависимости от локализации тромбоза глубоких вен.

Следует отметить, что к проксимальным тромбозам мы относили поражение подколенной вены и вышележащих сегментов, к дистальным-глубокие вены голени.

3.5. Основные приобретенные факторы риска ВТЭ

Количественное распределение наиболее распространенных приобретенных факторов риска в исследуемой группе молодых пациентов с ВТЭ представлено в таблице 9. Для большей наглядности и информативности приобретенные факторы риска ВТЭ были рассмотрены в зависимости от пола пациентов с проведением сравнительного анализа их частоты встречаемости между мужчинами и женщинами.

–  –  –

По результатам нашего исследования, среди пациентов молодого возраста в 45,7 % случаев не было выявлено какого-либо определенного внешнего фактора, спровоцировавшего ВТЭ (n=304). Однако мужчины в два раза чаще, чем женщины отмечали отсутствие явной причины заболевания (62,1 % против 30,8 р=0,001). Наиболее распространенным %; OR=2,0; 95 % CI: 1,5–2,6, приобретенным фактором риска в общей группе с одинаковой частотой встречаемости среди мужчин и женщин была варикозная болезнь (24,3 %).

Семейный и личный анамнез по ВТЭ был выявлен в 20,1 % и в 9,9 % случаях соответственно. Далее по ЧВ мы выделяем операцию (17,4 %), в том числе длительностью более 45 минут (15,8 %), которую женщины в 1,6 раз чаще, чем мужчины отмечают как причину ВТЭ (21,4 % против 13,1 %, OR=0,6; 95 % CI:

0,4–1,0, р=0,04). Доля курящих пациентов в общей группе составила 18,4 %. Надо отметить, что курение встречалось в два раза чаще у мужчин, чем у женщин (27,6 % против 10,1 %; OR=2,7; 95 % CI: 1,6–4,7, р=0,001). В группе пациенток с ВТЭ наиболее частым фактором риска оказался прием эстрогенов (20,7 %), далее следовала беременность, во время которой и был диагностирован ВТЭ (18,9 %).

Идиопатический венозный тромбоз в группе больных, прошедших молекулярно-генетическое типирование на исследуемые генотипы (n=250), определялся в 48,8% случаях (n=122). Выявление протромботических вариантов генов FII 20210G/A и FV 1691G/A, FI-А 312 Ala/Ala, EPCR 219Gly и FXIII-А 34Leu/Leu позволяет охарактеризовать причину повышенной индивидуальной склонности к тромбозу у 40,8 % (n=102) больных (41,2 % мужчин и 58,8 % женщин), в том числе, в 41,8 % случаев идиопатического ВТЭ (n=51).

–  –  –

В заключение отметим, что полученные данные во многом подтверждают генетическую природу ВТЭ, в особенности у пациентов молодого возраста. К самостоятельным факторам риска ВТЭ мы относим мутации FII 20210 G/A (р=0,0005) и FV 1691G/A (р=0,0004), что согласуется с международными исследованиями. Независимыми предикторами возникновения венозного тромбоза в молодом возрасте являются также генотипы -субъединицы FI 312Ala/Ala (р=0,02) и EPCR 219Gly/Gly (р=0,056). Кроме того, впервые была обнаружена значимая связь с ВТЭ полиморфизма FXIII Val34Leu у женщин.

Выявление протромботических вариантов генов FII 20210G/A и FV 1691G/A, FI-А 312 Ala/Ala, EPCR 219Gly и FXIII-А 34Leu/Leu позволяет охарактеризовать причину повышенной индивидуальной склонности к тромбозу у 40,8 % (n=102) больных (41,2 % мужчин и 58,8 % женщин), в том числе, в 41,8 % случаев идиопатического ВТЭ (n=51).

Носительство полиморфизма различных генов характеризуется гетерогенным клиническим течением заболевания. Так, мы выявили, что, несмотря на сохраняющийся значительный риск развития ТГВ для таких генетических вариантов, как FV Leiden (1691 G/A), EPCR 219 Gly/Gly и FI –455 AA, характерен протективный эффект в отношении риска развития ТЭЛА. Для носителей генотипов FII 20210GA и FXIII Leu34Leu, напротив, свойственно тяжелое течение ВТЭ с явлениями тромбоэмболии. Проксимальная локализация ТГВ свойственна гетерозиготным носителям вариантов FII G202010A (OR=3,5;

p=0,017) и FV 1691G/A (OR=1,7; p=0,096), дистальная – гомозиготам по EPCR 219Gly/Gly и FV 1691A/A.

В дополнение, высокий показатель отсутствия внешнего фактора риска ВТЭ (45,7 %) у молодых пациентов дает нам основание предполагать возможно более сильное влияние на развитие заболевания в этой группе наследственной предрасположенности. Наиболее распространенными приобретенными факторами риска были варикозная болезнь (24,3 %), семейный анамнез по ВТЭ (20,1 %), операция (17,4 %), у женщин – прием эстрогенов (20,7 %), беременность (18,9 %).

ГЛАВА 4. АССОЦИАЦИЯ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ

ИССЛЕДУЕМЫХ ГЕНОВ С ТЯЖЕСТЬЮ ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ

(РЕЦИДИВ, ТЯЖЕЛЫЙ ПТФС) Распределение генотипов изучаемых генов в зависимости от 5.1.

степени тяжести ХВН у больных с ВТЭ В отдаленном периоде в сроке до 10 лет нам удалось оценить тяжесть ПТФС у 39,5% случаев (n=120) из общей группы пациентов (n=304).

В 55,8 % случаев (n=67) было проведено генетическое исследование на полиморфизм исследуемых генов. Среди этих пациентов 76,1 % перенесли изолированный ТГВ (n=51), 23,9 % ТГВ, осложненный ТЭЛА (n=16). У 15 больных (22,4 %) заболевание осложнилось тяжелой степенью ХВН (CEAP4-6). При сравнении групп пациентов с легкой и тяжелой степенью ХВН были выявлены значимые различия в распределении генотипов изучаемых генов (Таблица 10).

–  –  –

Так, риск тяжелой степени ХВН увеличивался более чем в 4 раза при гетерозиготном носительстве мутации 20210G/A в гене протромбина (33,3 % против 7,7 %, OR=4,3; 95 % СI: 1,3–14,1; p=0,01). Доля гетерозигот по FV Leiden в группе тяжелого ПТФС (ХВН по CEAP4-6) также превышала таковую среди пациентов с легкой степенью тяжести ПТФС в 2,5 раза (33,3 % против 13,5 % соответственно, OR=2,6; 95 % СI: 0,9–7,1; p=0,057). Интересна также выявленная нами ассоциация гомозиготного генотипа FXIII 34Leu/Leu с тяжелой степенью ХВН. У носителей этого генотипа наблюдалось 6-кратное увеличение риска развития тяжелого ПТФС (ХВН по CEAP4-6) (13,3 % против 1,9 %, OR=6,9; 95 % СI: 0,70–67,5; p=0,057), что отмечается впервые. Для других генов выраженных различий между группами мы не обнаружили.

4.2. Особенности распределения генотипов изучаемых генов у больных с рецидивирующим течением ВТЭ Для выявления возможных генетических факторов риска развития повторных эпизодов ВТЭ был проведен анализ особенностей распределения генотипов изучаемых генов в группе пациентов с рецидивирующим течением заболевания. Из общей группы больных, прошедших генетическое типирование полиморфизма 9 изучаемых генов (n=250), в отдаленном периоде был выявлен рецидив ВТЭ в 42 % случаях (n=105). Группу сравнения составили 145 пациента без рецидива ВТЭ. Результаты сравнительного анализа представлены в таблице (Таблица 11.).

–  –  –

По результатам полученных данных, несмотря на высокий процент рецидивов в группе, только носительство нормального генотипа тканевого активатора плазминогена, эндогенного фибринолитика, TPA Del/Del способствовало значимому протективному эффекту от риска рецидива заболевания (ОR=0,4; 95 % CI: 0,2–0,9; p=0,017), что патогенетически оправданно.

В остальных случаях мы не выявили значимых различий в распределении исследуемых генотипов между сравниваемыми группами. Так, частота встречаемости гетерозигот по гену FII (20210 GA) была несколько ниже в группе с рецидивирующим течением ВТЭ (9,5 % против 11,7 % у больных без рецидива).

Гетерозиготное носительство практически одинаково часто FV Leiden встречалось среди пациентов с рецидивом заболевания и без такового (15,2 % против 14,6 % соответственно), а гомозиготный вариант данного гена (1691 AA) был выявлен в 2 % случаев в группе без рецидива ВТЭ (n=2). Интересно отметить незначительный протективный эффект против рецидива ВТЭ гетерозиготного варианта FXIII 34 Val/Leu (36,2 % против 46,6 %, OR=0,7; 95 % CI: 0,4–1,2, p=0,19). Напротив, гомозиготный генотип по данному гену (34Leu/Leu) встречался почти в 1,5 раза чаще среди пациентов с рецидивом заболевания (11,4 % против 7,8 %, OR=1,3; 95 % CI: 0,5–3,4, p=0,8). Также в группе с рецидивом ВТЭ было отмечено двукратное увеличение доли гомозигот по варианту EPCR 219Gly (3,8 % против 1,9 %, OR=1,3; 95 % CI: 0,3–10,1, p=0,68). Полученные различия были статистически незначимы, вероятно, из-за небольшой численности исследуемых групп.

4.3. Ассоциация аллельного полиморфизма исследуемых генов с различными типами и степенью реканализации тромбоза Достаточно перспективным представляется изучение ассоциативных связей полиморфизма генов, причастный к риску ВТЭ, со степенью и типом реканализации тромбоза глубоких вен.

Контрольное ультразвуковое исследование через год после перенесенного острого ТГВ удалось провести 49 пациентам, прошедшим генотипирование (19,6 %). Из них изолированный ТГВ (проксимальный/дистальный: 29/7) был выявлен у 36 пациентов (73,5 %), а ТГВ, осложненный ТЭЛА у 13 пациентов (26,5 %).

Тромбоэмболические осложнения наблюдались только при проксимальной локализации ТГВ. Почти у половины обследованных пациентов с острым проксимальным ТГВ реканализация протекала по (иТГВ/ТГВ+ТЭЛА) маргинальному типу (n=20; 47,6 %), у 35,7 % (n=15) – по кавернозному типу, окклюзия была диагностирована у 14,3 % (n=6). Дистальный ТГВ спустя год после дебюта заболевания у всех пациентов был полностью реканализован (n=7).

Сравнительный анализ распространенности генотипов в зависимости от типа и степени реканализации представлен в таблице 12 (Таблица 12).

–  –  –

* Среднее и стандартное отклонение Несмотря на сочетанное наследование аллельных вариантов генов в геноме, можно проследить определенную зависимость степени реканализации тромбоза и полиморфизма исследуемых генов. Наибольший процент реканализации был характерен для гетерозиготного варианта FI 312 Thr/Ala и составил 72,1 % (±24,6%), а также для гомозигот EPCR 219Gly/Gly и FI –455 A/A, которые соответствовали 70 % и более (±29,4 %). Напротив, худшие показатели регресса тромботических масс ассоциировались с наличием в геноме таких генотипов, как FI 312Ala/Ala (47,5 % ±41,1), TPA Ins/Ins (50,0 % ±43,6), FII 20210 G/A (52,8 % ± 28,1) и FV 1691 G/A (53,7% ±29,4) (Рисунок 5).

–  –  –

Рисунок 5. Ассоциация степени реканализации (средний процент) тромбоза глубоких вен и полиморфизма исследуемых генов Для окклюзии одного из сегментов глубоких вен нижних конечностей было характерно гетерозиготное носительство генотипов FII 20210 G/A и FV 1691 G/A, которые встречались в данной группе одинаково часто по 16,7%, и не были выявлены у пациентов с полной реканализацией ТГВ.

Вариант FXIII 34 Val/Leu почти в три раза чаще выявлялся при окклюзии, чем при полной реканализации (OR=0,4; 95%CI: 0,03–5,1; p=0,6). В группе с полной реканализацией тромботического процесса были выявлены видимые различия распространенности таких генотипов, как FXII 46 C/T (OR=1,9; 95%CI: 0,3–13,2;

p=0,7), FI 312 Thr/Ala (OR=3,0; 95%CI: 0,3–34,2; p=0,6) и TPA Del/Ins (OR=3,0;

95%CI: 0,3–34,2; p=0,6), которые встречались в два и три раза чаще, соответственно, чем при окклюзии. Генотип EPSR 219 Ser/Gly был характерен только для полной реканализации (12,5%). Данные различия были статистически не значимы из-за небольшой численности групп пациентов (Рисунок 6.).

–  –  –

Рисунок 6. Различия ЧВ наиболее значимых генотипов у пациентов с окклюзией и полной реканализацией ТГВ Из обследованной в отдаленном периоде группы пациентов неполный тип реканализации был диагностирован у 71,4 % (n=35).

Реканализация по маргинальному типу протекала у 57,1% (n=20), в остальных случаях – по кавернозному типу (42,9%, n=15) (Таблица 13).

–  –  –

Несмотря на то, что полученные различия были статистически не значимы, наблюдается определенная ассоциация между носительством тех или иных генетических вариантов и характерным типом реканализации ТГВ. Кавернозный тип встречался значительно чаще у носителей таких генотипов, как FV 1691 G/A (OR=3,3; 95% CI: 0,6–19,6; p=0,16), TPA Ins/Ins (OR=2,7; 95% CI: 0,2–32,2;

p=0,42), EPCR 219 Ser/Gly (OR=2,7; 95% CI: 0,6–12,4; p=0,20), FI –455 A/A (OR=2,7; 95% CI: 0,2–32,2; p=0,42) и FII 20210 G/A (OR=1,3; 95% CI: 0,2–7,5;

p=0,74). Наиболее благоприятный маргинальный тип реканализации был характерен для гетерозиготных носителей генотипов FI 312 Thr/Ala и PAI-1 –675 4G/5G, которые в два раза чаще встречались, чем при кавернозном типе (OR=0,6;

95% CI: 0,2–1,9; p=0,34 и OR=0,5; 95% CI: 0,1–1,8; p=0,27, соответственно) (Рисунок 7).

–  –  –

окклюзию либо кавернозный тип. Напротив, генотипы FI 312 Thr/Ala, PAI-1 –675 4G/5G свойственны полной реканализации либо его маргинальному типу, что патофизиологически оправдано. Варианты TPA Del/Ins и EPSR 219 Ser/Gly чаще встречались как при полной реканализации, так и при кавернозном типе.

Необходимы дополнительные исследования с большей численностью групп пациентов.

Резюме

Итак, по результатам нашего исследования, тяжесть ХВН у пациентов молодого возраста может быть связана с носительством определенных генотипов, таких как FII G20210A (p=0,01), FV G1691A (p=0,057) и FXIII 34Leu/Leu (p=0,057). Частота таких аллельных вариантов достоверно чаще была выявлена в группе пациентов с тяжелой хронической венозной недостаточностью (CEAP4-6), что, вероятно, связано с влиянием указанных факторов на реканализацию тромбоза. Однако в данном аспекте необходимы дополнительные исследования на группах с большей численностью пациентов. Несмотря на высокий процент рецидивов в группе, мы не выявили достоверных различий в распределении исследуемых генотипов между пациентами с повторным эпизодом ТГВ и без такового. Однако частота гомозиготных вариантов FXIII 34Leu/Leu и EPCR 219Gly встречалась в 1,5 и 2 раза чаще соответственно среди пациентов с рецидивом заболевания.

УЗИ-оценка средних показателей степени реканализации тромбоза у пациентов с различными генотипами показала определенную закономерность между наследованием тех или иных генетических вариантов и характером исхода тромбоза. У носителей мутаций в генах FI 312 Thr/Ala и EPCR 219Gly/Gly реканализация тромбоза была выше 70 %. Напротив, риск окклюзии и кавернозного типа реканализации увеличивался при носительстве мутаций FI (–455 A/A), FII G20210A, FV Leiden и FXIII 34 Val/Leu, тем самым повышая риск развития тяжелой степени ПТФС.

ГЛАВА 5. МАРКЕРЫ ТЯЖЕСТИ ОСТРОГО ВТЭ И ПРЕДИКТОРЫ

ТЯЖЕЛОГО ПОСТТРОМБОФЛЕБИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА.

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО

ВОЗРАСТА С ВТЭ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОБЛЮДЕНИЯ

КОМПЛАЕНТНОСТИ ТЕРАПИИ

5.1. Определение маркеров тяжести ВТЭ в острый период

–  –  –

При поступлении пациента с острым ВТЭ оценивались клиниколабораторные показатели. Среднее и стандартное отклонения встречаемости в группе представлены в таблице 14 (Таблица 14).

–  –  –

Для определения наиболее значимых клинико-лабораторных маркеров тяжести ВТЭ мы стратифицировали пациентов на две группы: с легкими проявлениями ВТЭ (пациенты с дистальным ТГВ, n=9) и тяжелым ВТЭ (пациенты с проксимальным ТГВ, либо с явлениями тромбоэмболии легочной артерии, n=38) (Таблица 15).

–  –  –

В 81 % случаев у пациентов молодого возраста венозный тромбоз протекал в тяжелой форме либо с проксимальной локализацией, либо с явлениями тромбоэмболии ветвей легочной артерии. При проведении однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) между группами были выявлены значимые различия. К маркерам тяжелого острого ВТЭ можно отнести субфебрильную температуру тела 37,1±0,477 (°С), (p=0,006) и микропротеинурию 0,03±0,051 (г/л), (p=0,080). Средние показатели белой крови 8,26±3,02 (109/л) достигали верхней границы нормы и выше при тяжелом течении ВТЭ, однако различия были незначимы, вероятно, из-за небольшой численности исследуемых групп (p=0,485).

(Рисунок 6, 7)

–  –  –

Рисунок 6. Диаграммы распределения значений температуры тела пациентов с различной тяжестью ВТЭ.

Субфибрильная Т°С тела достоверно чаще (p=0,006) была выявлена у пациентов с тяжелым ВТЭ (ANOVA test).

–  –  –

Рисунок 7. Диаграммы распределения значений микропротеинурии у пациентов с различной тяжестью ВТЭ.

Следы белка в моче 0,03±0,051 (г/л) были характерны для тяжелого ВТЭ (p=0,080) (ANOVA test) Выявление предикторов тяжелого посттромбофлебитического 1.2.

Средний срок наблюдения в отдаленном периоде составил 10 лет. Тяжесть ПТФС (ХВН по СЕАР0-6) была оценена у 39,5 % пациентов (n=120) из общей группы (n=304). Среди этих пациентов 75,0 % перенесли изолированный ТГВ (n=90), 25,0 % ТГВ, осложненный ТЭЛА (n=30). Тяжелая степень ПТФС (ХВН по СЕАР4-6) в нашем исследовании была диагностирована у одной трети пациентов (31,7 %, n=38), которых удалось отследить в отдаленном периоде.

Пациенты были стратифицированы по уровню локализации тромбоза: тибиоперонеальный ствол и выше – проксимальный тромбоз; ниже тибиоперонеального ствола – дистальный тромбоз.

При оценке тяжести ПТФС в зависимости от локализации тромботического процесса (проксимальной либо дистальной) мы не выявили статистически значимых различий в группах пациентов с тяжелой либо легкой степенью тяжести ХВН по СЕАР0-6 (OR=1,2; 95 % CI: 0,9–1,3 и OR=0,9; 95 % CI: 0,4–1,6; p=0,45 соответственно). Проксимальный изолированный ТГВ был зафиксирован в 2 раза чаще при легкой степени ПТФС и в 3 раза чаще при тяжелой степени ПТФС, нежели при дистальной локализации тромбоза. Однако тромбоэмболия легочной артерии как осложнение ТГВ возникала в основном при проксимальной локализации тромбоза как при легкой (94,1 %), так и тяжелой степенях ПТФС (84,6 %) (Рисунок 8).



Pages:     | 1 || 3 | 4 |

Похожие работы:

«Ксыкин Иван Валерьевич ВРЕДОНОСНОСТЬ СОРНЯКОВ И МЕРЫ БОРЬБЫ С НИМИ В ПОСЕВАХ ЗЕРНОВЫХ КУЛЬТУР НА СВЕТЛО-КАШТАНОВЫХ ПОЧВАХ ВОЛГО-ДОНСКОГО МЕЖДУРЕЧЬЯ Специальность: 06.01.01 общее земледелие, растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный руководитель: доктор...»

«ДЕНИСЕНКО ВАДИМ СЕРГЕЕВИЧ ОПЕРЕЖАЮЩАЯ ФИЗИЧЕСКАЯ ПОДГОТОВКА СТУДЕНТОВ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ СФЕРЫ ФИЗИЧЕСКОЙ КУЛЬТУРЫ В КОНТЕКСТЕ ОБЕСПЕЧЕНИЯ НЕПРЕРЫВНОСТИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ 13.00.04 – Теория и методика физического воспитания, спортивной тренировки, оздоровительной и адаптивной физической культуры ДИССЕРТАЦИЯ на соискание...»

«БРИТАНОВ Николай Григорьевич ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ИЛИ ЛИКВИДАЦИИ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор...»

«Кузнецов Василий Андреевич ПОЧВЫ И РАСТИТЕЛЬНОСТЬ ПАРКОВО-РЕКРЕАЦИОННЫХ ЛАНДШАФТОВ МОСКВЫ Специальность 03.02.13-почвоведение ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор, И.М. Рыжова Москва-2015 Содержание Введение Глава 1. Влияние рекреации на лесные экосистемы (Литературный обзор) 1.1.Состояние проблемы 1.2....»

«ДОРОНИН Игорь Владимирович Cистематика, филогения и распространение скальных ящериц надвидовых комплексов Darevskia (praticola), Darevskia (caucasica) и Darevskia (saxicola) 03.02.04 – зоология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, заслуженный эколог РФ Б.С. Туниев Санкт-Петербург Оглавление Стр....»

«УДК 591.15:575.17-576.3 БЛЕХМАН Алла Вениаминовна ВНУТРИПОПУЛЯЦИОННАЯ И ГЕОГРАФИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ ШИРОКОАРЕАЛЬНОГО ВИДА HARMONIA AXYRIDIS PALL. ПО КОМПЛЕКСУ ПОЛИМОРФНЫХ ПРИЗНАКОВ 03.00.15 генетика Диссертация на соискание ученой степени V кандидата биологических наук Научные руководители: доктор биологических наук,...»

«АУЖАНОВА АСАРГУЛЬ ДЮСЕМБАЕВНА ОЦЕНКА ДЕЙСТВИЯ АБИОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ И БИОПРЕПАРАТА РИЗОАГРИН НА МИКРОБИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ПОЧВЫ, АДАПТИВНОСТЬ И ПРОДУКТИВНОСТЬ ЯРОВОЙ МЯГКОЙ ПШЕНИЦЫ 03.02.08 – Экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«Головань Екатерина Викторовна Ресурсы декоративных растений для озеленения внутриквартальных территорий (на примере г. Владивостока) 03.02.14 – биологические ресурсы Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: д.б.н., доцент О.В. Храпко Владивосток — Оглавление Введение Глава 1. Современные подходы...»

«Петренко Дмитрий Владимирович Влияние производства фосфорных удобрений на содержание стронция в ландшафтах Специальность 03.02.08 экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Белюченко Иван Степанович Москва – 2014 г. Содержание Введение Глава 1.Состояние изученности вопроса и цель работы 1.1 Экологическая...»

«Трубилин Александр Владимирович СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КАПСУЛОРЕКСИСА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ФАКОЭМУЛЬСИФИКАЦИИ КАТАРАКТЫ НА ОСНОВЕ ФЕМТОЛАЗЕРНОЙ И МЕХАНИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ 14.01.07 – глазные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный...»

«ШИТОВ АЛЕКСАНДР ВИКТОРОВИЧ ВЛИЯНИЕ СЕЙСМИЧНОСТИ И СОПУТСТВУЮЩИХ ГЕОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ НА АБИОТИЧЕСКИЕ И БИОТИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ ЭКОСИСТЕМ (НА ПРИМЕРЕ ЧУЙСКОГО ЗЕМЛЕТРЯСЕНИЯ И ЕГО АФТЕРШОКОВ) 25.00.36 – Геоэкология (науки о Земле) Диссертация на соискание ученой степени доктора геолого-минералогических наук Горно-Алтайск 201...»

«Мамалова Хадижат Эдильсултановна БИОЛОГИЧЕСКАЯ И ХОЗЯЙСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ПЕРСПЕКТИВНЫХ СОРТОВ ЯБЛОНИ В УСЛОВИЯХ ЧЕЧЕНСКОЙ РЕСПУБЛИКИ специальность: 06.01.08 – Плодоводство, виноградарство диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный руководитель, доктор сельскохозяйственных наук, доцент Заремук Римма...»

«Васильева Ольга Валерьевна Ангиогенные факторы в коже человека в возрастном аспекте 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Доктор медицинских наук профессор Гунин А.Г. Чебоксары – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1....»

«МАКАРОВ Андрей Олегович Оценка экологического состояния почв некоторых железнодорожных объектов ЦАО г. Москвы специальность 03.02.13 – «почвоведение» и 03.02.08 – «экология» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научные руководители: доктор биологических наук, Яковлев А.С. кандидат биологических наук Тощева Г.П. Москва 201 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О...»

«Алексеев Иван Викторович РАЗВИТИЕ КОМПЛЕКСНОГО ИНЖЕНЕРНО-ГЕОЛОГИЧЕСКОГО И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА НА ЯКОВЛЕВСКОМ РУДНИКЕ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ВЕДЕНИЯ ОЧИСТНЫХ РАБОТ ПОД НЕОСУШЕННЫМИ ВОДОНОСНЫМИ ГОРИЗОНТАМИ Специальность 25.00.08 – Инженерная геология,...»

«Шинкаренко Андрей Семенович Формирование безопасного и здорового образа жизни школьников на современном этапе развития общества Специальность 13.00.01– общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научные...»

«ШИТОВ АЛЕКСАНДР ВИКТОРОВИЧ ВЛИЯНИЕ СЕЙСМИЧНОСТИ (НА ПРИМЕРЕ ЧУЙСКОГО ЗЕМЛЕТРЯСЕНИЯ И ЕГО АФТЕРШОКОВ) И СОПУТСТВУЮЩИХ ГЕОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ НА АБИОТИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ ЭКОСИСТЕМ И ЗДОРОВЬЕ ЧЕЛОВЕКА 25.00.36 – Геоэкология (науки о Земле) Диссертация на соискание ученой степени доктора геолого-минералогических наук Горно-Алтайск...»

«Регузова Алёна Юрьевна Исследование специфической активности полиэпитопных Т-клеточных ВИЧ-1 иммуногенов, полученных с использованием различных стратегий проектирования 03.01.03 – «молекулярная биология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научные...»

«Куяров Артём Александрович РОЛЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ И ЛИЗОЦИМА В ВЫБОРЕ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ШТАММОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У СТУДЕНЧЕСКОЙ МОЛОДЕЖИ СЕВЕРА 03.02.03 – микробиология 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание учёной степени кандидата...»

«_ ТЕМИРОВ Николай Николаевич КОРРЕКЦИЯ АФАКИИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА МУЛЬТИФОКАЛЬНЫМИ ИНТРАОКУЛЯРНЫМИ ЛИНЗАМИ С АСИММЕТРИЧНОЙ РОТАЦИОННОЙ ОПТИКОЙ Специальность 14.01.07 – «Глазные болезни» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.