WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:   || 2 | 3 | 4 |

«ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ И ПРИОБРЕТЕННЫХ ФАКТОРОВ РИСКА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА ...»

-- [ Страница 1 ] --

Федеральное государственное бюджетное учреждение

«Российский научно-исследовательский институт гематологии

и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства»

Государственное бюджетное учреждение

«Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи

им. И.И. Джанелидзе»

На правах рукописи

Чечулова Анна Васильевна

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ И

ПРИОБРЕТЕННЫХ ФАКТОРОВ РИСКА ВЕНОЗНОГО

ТРОМБОЭМБОЛИЗМА У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

14.01.21 – гематология и переливание крови 14.01.26 – сердечно-сосудистая хирургия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В.В. Сорока доктор биологических наук, С.И. Капустин Санкт-Петербург

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………………..

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………….

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………….

..1

1.1. Патогенез венозного тромбоза и понятие «тромбофилия», приобретенные факторы риска ВТЭ…………………………………………………………………...

1.2. Роль наследственных тромбофилий в развитии повторных эпизодов ВТЭ и тяжелого посттромбофлебитического синдрома ……………………….………….2

1.3. Клинико-инструментальная диагностика ТГВ и ТЭЛА, новые маркеры венозного тромбоэмболизма…………………………………………………………2

1.4. Патогенез и факторы риска посттромбофлебитического синдрома.................

1.5. Влияние антикоагулянтной терапии на течение и исход венозного тромбоэмболизма………………………..………

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ………………………………………….

..35

2.1. Объект и материал исследования………………………………………………..35

2.2. Методы исследования……………………………………………………............3

ГЛАВА 3. ОСНОВНЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ И ПРИОБРЕТЕННЫЕ

ФАКТОРЫ РИСКА ВЕНОЗНОГО ТРОМБОЭМБОЛИЗМА У ПАЦИЕНТОВ

МОЛОДОГО ВОЗРАСТА……….42

3.1. Влияние аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с активностью плазменного звена гемостаза, на риск ВТЭ у пациентов молодого возраст………..………………………………………………………………………..42 Особенности аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с 3.2.

активностью плазменного звена гемостаза, у мужчин и женщин с ВТЭ …...............46

3.3. Закономерности распределения ДНК-полиморфизмов при различных клинических вариантах ВТЭ……………………………………………..............…..50

3.4. Распределение генотипов исследуемых генов у больных с различной анатомической локализацией тромбоза глубоких вен…………………………..….54

3.5. Основные приобретенные факторы риска ВТЭ ……………..………...……....57

ГЛАВА 4. АССОЦИАЦИЯ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ИССЛЕДУЕМЫХ

ГЕНОВ С ТЯЖЕСТЬЮ ИСХОДА ЗАБОЛЕВАНИЯ (РЕЦИДИВ, ТЯЖЕЛЫЙ

ПТФС) …………….…………………………………………………………………..61

4.1. Распределение генотипов изучаемых генов в зависимости от степени тяжести ХВН у больных с ВТЭ…………….……………………………………………….....61

4.2. Особенности распределения генотипов изучаемых генов у больных с рецидивирующим течением ВТЭ………………………………………………..….63

4.3. Ассоциация аллельного полиморфизма исследуемых генов с различными типами и степенью реканализации тромбоза……………………………………....66

ГЛАВА 5. МАРКЕРЫ ТЯЖЕСТИ ОСТРОГО ВТЭ И ПРЕДИКТОРЫ

ТЯЖЕЛОГО ПОСТТРОМБОФЛЕБИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА.

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО

ВОЗРАСТА С ВТЭ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОБЛЮДЕНИЯ

КОМПЛАЕНТНОСТИ ТЕРАПИИ…………………………

5.1. Определение маркеров тяжести ВТЭ в острый период…………

5.2. Выявление предикторов тяжелого посттромбофлебитического синдрома …78

5.3. Оценка типа реканализации перенесенного ТГВ в отдаленном периоде …....81

5.4. Оценка отдаленных результатов лечения пациентов молодого возраста с ВТЭ………………………………………………………………………………..…...83

5.5. Оптимизация тактики ведения пациентов с острым ВТЭ……………………..87 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ……………………………………………….....93 ВЫВОДЫ……………………………………………………………………………107 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………………108 ПРИЛОЖЕНИЯ…………………………………………………………………….1 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………...1

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВТЭ – венозный тромбоэмболизм ТГВ – тромбоз глубоких вен иТГВ – изолированный тромбоз глубоких вен ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии КГ – контрольная группа ЧВ – частота встречаемости ХВН – хроническая венозная недостаточность ПТФС – посттромбофлебитический синдром PAI-1 – ингибитор активатора плазминогена типа I TPA – тканевой активатор плазминогена АПC – активированный протеин С EPCR – эндотелиальный рецептор протеина С МНО – международное нормализованное отношение АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время КУЗИ (УЗДС) – компрессионное ультразвуковое исследование (ультразвуковое дуплексное сканирование) СКТ – спиральная компьютерная томография НМГ – низкомолекулярные гепарины ОАК – оральные антикоагулянты ПЦР – полимеразная цепная реакция

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы Тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), объединяемые термином «венозный тромбоэмболизм» (ВТЭ), остаются серьезной проблемой здравоохранения с частотой встречаемости 1 на 1000 случаев заболеваний в год (Wong P. et al., 2012). ТЭЛА занимает третье место в структуре общей смертности и второе – как причина внезапной смерти (Blohlvek J. et al., 2013). Тяжелый посттромбофлебитический синдром (ПТФС) в 20–40 % случаев развивается уже через 2 года после перенесенного ТГВ (ACCP, 2012). Причины возникновения ВТЭ многообразны, в настоящее время главенствует теория «мультифакторного механизма» тромбообразования, при котором взаимодействие наследственных и приобретенных факторов приводит к нарушению равновесия между прокоагулянтной и антикоагулянтной системами гемостаза (Капустин С.И., 2006; Martinelli I. et al., 2014). Особую проблему представляют «идиопатические», т.е. неспровоцированные какими-либо внешними факторами, венозные тромбозы в молодом возрасте (до 45 лет, по ВОЗ), в основе которых лежат наследственные тромбофилии (http://www.who.int). Понятие «наследственная тромбофилия»

впервые упоминалось еще в 1965 году, когда О. Egeberg описал дефицит антитромбина как причину семейных венозных тромбозов (Egeberg О., 1965). С тех пор количество выявленных дефектов факторов системы свертывания, причастных к риску развития венозного тромбоза, неуклонно увеличивалось (Gu L. et al., 2014; Medina P. et al., 2014). Однако при всем их многообразии, общепринятыми наследственными тромбофилическими состояниями считаются лишь дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов C и S) и мутации в генах факторов V (FV Leiden) и II (FII G20210A). Это не подтверждается семейным анамнезом у пациентов с идиопатическим ВТЭ (Heit J.A., 2007). Данные генетические дефекты отсутствуют более чем в половине случаев наблюдений, что косвенно указывает на причастность других наследственных факторов риска к генезу заболевания (Wichers I.M. et al., 2009).

Степень разработанности темы

Поиску аллельных вариантов генов, ассоциированных с риском ВТЭ, посвящено много работ отечественных и зарубежных авторов (Баркаган З.С., 2005, Момот А.П., 2011, Heit J.A., 2007, Dennis J., 2012, Hirmerova J., 2014).

Однако молекулярно-генетическим обоснованиям идиопатического венозного тромбоза в литературе уделено недостаточно внимания. Опубликовано мало работ, посвященных определению тромбофилического статуса у пациентов молодого возраста, а также выявлению закономерных ассоциаций генотип – фенотип по клиническому течению (изолированный ТГВ, ТГВ+ТЭЛА) и исходу ВТЭ, ПТФС) заболевания. Принимая во внимание частоту (рецидив распространенности венозных тромбозов в популяции, особый интерес представляет изучение причинно-следственных связей возникновения заболевания и определение маркеров тяжелого течения в отдаленном периоде, а также зависимости исхода от проводимой терапии среди пациентов молодого возраста – наиболее активной и трудоспособной части общества.

Цель исследования Оценить влияние на клиническую картину, ближайшие и отдаленные результаты лечения венозного тромбоэмболизма основных наследственных и приобретенных факторов риска у пациентов молодого возраста Задачи исследования

1. Оценить частоту встречаемости основных наследственных и приобретенных факторов риска в общей группе больных с ранним дебютом ВТЭ, а также в зависимости от пола пациентов

2. Изучить особенности аллельного полиморфизма ряда генов, ассоциированных с активностью плазменного звена гемостаза, в подгруппах с различными клиническими проявлениями острого ВТЭ (ТГВ, ТГВ+ТЭЛА, проксимальный/дистальный ТГВ)

3. Оценить влияние основных наследственных и приобретенных факторов риска ВТЭ на тяжесть исхода заболевания (рецидив, тяжелый ПТФС, тип реканализации ТГВ)

4. Определить маркеры тяжести острого ВТЭ и предикторы тяжелого посттромбофлебитического синдрома. Оценить отдаленные результаты лечения пациентов молодого возраста с ВТЭ в зависимости от соблюдения комплаентности терапии

Научная новизна

Впервые установлен характер распределения аллелей и генотипов генов Асубъединицы фактора XIII (FXIII-А) и -субъединицы фибриногена (FI-A) в группе больных с ВТЭ молодого возраста (до 45 лет, по ВОЗ) и в группе здоровых лиц, представляющих популяцию Северо-Западного региона России. Показано, что самостоятельными наследственными факторами риска ВТЭ у пациентов молодого возраста, помимо общепризнанных мутаций FII 20210G/A (OR=6,3;

р=0,0005) и FV 1691G/A (OR=3,8; р=0,0004), являются: генотип FI-А 312Ala/Ala (OR=2,4; p=0,02), а также вариант EPCR 219Gly (OR=5,6; р=0,05). У женщин дополнительным наследственным фактором риска ВТЭ является генотип FXIII-А 34Leu/Leu (OR= 2,5; р=0,023).

–  –  –

проксимальная локализация ТГВ и развитие тяжелого ПТФС ассоциированы с носительством мутаций FII 20210G/A, FV Leiden, а также генотипа FXIII 34Leu/Leu.

Установлено, что наличие белка в моче свидетельствует о тяжелом течении острого ВТЭ (проксимальный ТГВ, ТГВ+ТЭЛА). Определены дополнительные предикторы тяжелого ПТФС – ожирение, короткие курсы антикоагулянтной терапии, отсутствие компрессионного трикотажа, ипсилатеральный рецидив ТГВ, варикозная болезнь в анамнезе.

Установлено, что основным условием благоприятного исхода заболевания является максимально раннее начало антикоагулянтной терапии с обеспечением достаточного уровня гипокоагуляции в первые месяцы терапии (при применении варфарина значение МНО – в пределах 2,0-3,0).

Таким образом, впервые удалось комплексно изучить причинноследственные связи течения и исхода венозного тромбоэмболизма у пациентов молодого возраста, установить роль наследственных и приобретенных факторов риска в остром и отдаленном периодах заболевания, оценить зависимость тяжести состояния от соблюдаемой терапии.

Теоретическая и практическая значимость Результаты проведенного исследования дополняют и конкретизируют имеющиеся данные по этиопатогенезу венозных тромбозов и клиническому течению заболевания среди пациентов молодого возраста (до 45 лет).

Расширен спектр аллельных вариантов генов для верификации тромбофилического статуса у молодых пациентов Северо-Западного региона России. Определены дополнительные приобретенные факторы риска, а также генотипы, ассоциированные с развитием тяжелого посттромбофлебитического синдрома. Выявление таких тромбофилических маркеров позволит клиницисту оптимизировать индивидуальный подход к пациенту с определением необходимой длительности антикоагулянтной и компрессионной терапии, что позволит снизить вероятность развития тяжелой степени ПТФС у пациентов молодого возраста с ВТЭ.

Установлено, что максимально раннее начало терапии с обеспечением достаточного уровня гипокоагуляции именно в первые месяцы терапии (при применении варфарина МНО в пределах 2,0–3,0) является основным условием благоприятного исхода заболевания. Соблюдение данного требования будет способствовать профилактике возникновения рецидива ВТЭ и тяжелого ПТФС.

Методология и методы исследования В работе использованы общенаучные (ретроспективный и проспективный анализы данных, сравнительно-сопоставительный синтез) и частные научные методы (клинические, инструментальные, лабораторные, статистические).

Проспективный анализ включал определение частоты встречаемости аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с активностью плазменного звена гемостаза, у пациентов с ВТЭ и в группе контроля, а также выявление особенностей их распределения в различных клинических подгруппах больных. В остром периоде заболевания оценивались клинические, инструментальные и лабораторные данные и сопоставлялись с тяжестью первичного ВТЭ.

Ретроспективный анализ проводился на основе телефонного анкетирования и при личном визите в клинику. Период наблюдения составил до 10 лет с момента дебюта заболевания. Результаты лечения оценивались по характеру течения заболевания (наличие рецидива и тяжелого ПТФС) в зависимости от длительности и качества соблюдаемой терапии.

Для выявления маркеров и предикторов тяжелого исхода ВТЭ была проведена комплексная оценка взаимосвязи полиморфизма изучаемых генов, приобретенных факторов риска и клинико-лабораторных показателей в остром и отдаленном периодах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наряду с известными детерминантами наследственной тромбофилии – мутациями FII 20210G/A и FV 1691G/A, самостоятельными генетическими факторами риска ВТЭ у пациентов молодого возраста, проживающих в Северо-Западном регионе России, являются варианты FI-А 312 Ala/Ala и EPCR 219Gly, а у женщин также FXIII-А 34 Leu/Leu.

2. Приобретённые факторы риска не выявлялись в 45,7% случаев ВТЭ у пациентов молодого возраста. Установление протромботических вариантов генов FII 20210G/A и FV 1691G/A, FI-А 312 Ala/Ala, EPCR 219Gly и FXIII-А 34Leu/Leu позволяет охарактеризовать причину повышенной индивидуальной склонности к тромбозу у 40,8 % больных, в том числе, в 41,8 % случаев идиопатического ВТЭ.

3. Генетически детерминированные особенности компонентов плазменного звена гемостаза оказывают влияние на характер клинических проявлений острого ВТЭ, степень реканализации и тяжесть ПТФС. Полиморфизм генов FII ассоциирован с 20210G/A, FV 1691G/A, FXIII-А 34Leu/Leu тромбоэмболическими осложнениями, венозной окклюзией и тяжелым ПТФС.

Напротив, генотип коррелирует с дистальным EPCR 219Gly/Gly изолированным ТГВ и легким течением ПТФС.

4. Наиболее значимыми предикторами тяжелого ПТФС у пациентов молодого возраста являются короткие курсы антикоагулянтной терапии (до трех месяцев), ожирение, ипсилатеральное рецидивирование ТГВ и варикозная болезнь в анамнезе.

5. Максимально раннее достижение терапевтического уровня гипокоагуляции достоверно снижает риск развития рецидива ВТЭ и тяжелого ПТФС.

Степень достоверности и апробация результатов диссертации

Степень достоверности результатов проведенного исследования подтверждается данными, полученными в ходе проспективного и ретроспективного анализа 304 пациентов с ВТЭ в возрасте до 45 лет с применением современных молекулярно-генетических, лабораторных, инструментальных и статистических методов обследования. Основные положения диссертации и полученные результаты были доложены и обсуждены на XVI Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2010 г.), V СанктПетербургском Венозном Форуме (2012 г.), XVIII конгрессе Европейской ассоциации гематологов (Стокгольм, 2013 г.), VIII Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика-2014» (Москва, 2014 г.), XIX конгрессе Европейской ассоциации гематологов (Милан, 2014 г.), Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2015 г.).

Внедрение результатов исследования в практику

–  –  –

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенез венозного тромбоза и понятие «тромбофилия», приобретенные факторы риска ВТЭ Несмотря на значительный прогресс в современной медицине, венозные тромбозы остаются актуальной проблемой здравоохранения и характеризуются высоким уровнем заболеваемости, смертности и материальных затрат на их лечение [3]. Еще в 1846 году Virchow R.K. предположил наличие связи между тромбозом глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) [169]. Но только в последние десятилетия эти два понятия стали рассматривать в концепции единого причинно-следственного процесса, объединив термином «венозный тромбоэмболизм» (ВТЭ). Общая заболеваемость ВТЭ, по данным Wong P. et al., остается высокой и составляет 1:1000 населения в год В Российской Федерации показатели заболеваемости ВТЭ, [177].

инвалидизации и смертности от тромботических эпизодов, к сожалению, остаются одними из самых высоких в Европе [11].

В поисках патогенетических механизмов ВТЭ в литературе представлено несколько теорий тромбогенеза, в том числе теории воспаления и наследственной предрасположенности. В настоящее время общепринятой является концепция многофакторного патогенеза ВТЭ, предполагающая как наличие внешних или приобретенных факторов риска заболевания (операция, травма, эстрогены, беременность, онкология, иммобилизация и проч.), так и влияние индивидуальных особенностей пациента [44; 172]. В 1856 году Virchow R.K.

описал три основных патологических процесса, лежащих в основе тромбогенеза:

1) повреждение эндотелия (эндотелиальная дисфункция); 2) снижение скорости кровотока стаз); повышенная свертываемость крови (венозный 3) (гиперсвертываемость или тромбофилия) [170].

Аутопсии и флебографии стали прямым доказательством того, что тромбоз чаще всего начинает формироваться на клапанах глубоких вен [102].

Прекращение при этом оттока активированных факторов свертывания и притока их ингибиторов провоцируют гипоксию и увеличение гематокрита, что способствует формированию потенциально гиперкоагуляционной микросреды.

Однако венозный стаз сам по себе не является достаточным объяснением повышенной склонности к формированию тромбоза в синусах глубоких вен.

Например, длительный стаз и резкое замедление кровотока во время сна в норме не приводит к тромбозу. Следовательно, существуют другие факторы, которые в совокупности с замедлением кровотока могут спровоцировать развитие тромботического эпизода [26].

Предположения о возможной роли наследственного фактора в развитии венозного тромбоза возникли еще в середине XX века, когда были описаны случаи обнаружения семейной кластеризации данной патологии [51]. В связи с этим в литературе появился термин «наследственная тромбофилия» (англ. – inherited thrombophilia), изначально использовавшийся в отношении только таких «семейных» случаев ВТЭ. С 1965 года, когда Egeberg О. впервые описал дефицит антитромбина как причину семейной тромбофилии, количество дефектов факторов свертывания, причастных к риску развития венозного тромбоза, значительно увеличилось Сегодня принято считать, что именно [51].

гиперкоагуляционный статус индивида, развивающийся вследствие дисбаланса про- и антитромботических факторов системы гемостаза, лежит в основе подавляющего большинства случаев ВТЭ. [10; 105]. А таким классическим приобретенным факторам риска ВТЭ, как операция, травма, эстрогены, беременность, онкология, иммобилизация и т.д. сегодня, как правило, отводится роль лишь провоцирующего воздействия, способствующего реализации тромбофилического статуса индивида. Роли компонентов плазменного звена гемостаза в патогенезе ВТЭ уделяется особое внимание, поэтому изучение полиморфизма этих генов нам представляется весьма интересным и перспективным.

Основным патогенетическим механизмом большинства тромбофилических состояний является избыточный синтез тромбина и нарушение взаимоотношения между (про)тромбином, другими факторами свёртывания, тромбоцитами и элементами сосудистого эндотелия [2; 7; 14]. Мутации в генах, кодирующие различные компоненты системы гемостаза, способствуют изменениям в реологических свойствах крови и приводят к тромбофилии (гиперсвертываемости). В зависимости от участка гена (кодирующего или некодирующего), в котором происходит мутация, меняются соответственно качественные или количественные характеристики того или иного компонента системы гемостаза. Роль полиморфизма исследуемых генов, кодирующих компоненты системы гемостаза, в патогенезе ВТЭ отражена в приложении 1.

Тромбоз это многофакторное явление, связанное как с ген-генным взаимодействием, так и взаимодействием генотипа с внешней средой, поэтому единой классификации ВТЭ сегодня не существует, а разделение его на «идиопатический» и «спровоцированный» в значительной степени является условным [1; 70; 133].

В настоящее время к «классическим» формам наследственной тромбофилии (НТ) относят лишь дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов C и S), а также мутации в генах факторов V (G1691A, Лейденская мутация) и II (G20210A) (НТ) [54]. Мнение же о причастности к развитию ВТЭ множества других качественных или количественных дефектов различных факторов гемостаза пока остается спорным. Сегодня рядом исследователей разработан перечень клинических ситуаций, косвенно указывающих на возможное наличие генетического фактора риска, предполагающий, таким образом, дальнейшую лабораторную диагностику НТ [19; 54] (Таблица 1).

–  –  –

Клинические критерии диагностики наследственной тромбофилии

• Первый эпизод неспровоцированного ВТЭ в молодом возрасте (до 45 лет)

• Рецидивирующий ВТЭ

• ВТЭ в необычных венозных сегментах (церебральные синусы, брыжеечные, печеночные вены и т.д.)

• ВТЭ во время беременности и в послеродовом периоде

• ВТЭ, связанный с использованием эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии (ЗГТ)

• Первый эпизод ВТЭ в любом возрасте с семейным анамнезом ВТЭ у родственников 1-й степени родства с дебютом заболевания до 50 лет

• Варфарин-индуцированный некроз кожи

• Идиопатический ВТЭ или ВТЭ без какой-либо определенной причины (операция, травма) * Наличие у пациента двух и более условий.

Наследственные тромбофилические состояния широко распространены в здоровой популяции. Только «классические» формы НТ обнаруживаются у 5–8 % населения США [70]. Частота встречаемости «мультигенной тромбофилии», то есть сочетанного наследования полиморфизма различных генов, причастных к риску ВТЭ, по-видимому, значительно выше, хотя объективно оценить данный феномен пока не представляется возможным.

Формы наследственной тромбофилии

Полиморфизм фактора V G1691A (Лейденская мутация) Фактор V (FV), или лабильный фактор, является гликопротеином плазмы крови. Активированная форма фактора V (FVа) выступает в качестве кофактора для преобразования протромбина в тромбин активированным фактором Х.

Активация FV (FVa) осуществляется тромбином в присутствии ионов Са 2+, а его инактивация происходит под действием активированного протеина С (АПС). Ген фактора V находится на 1-й хромосоме в локусе 1q-21-25, охватывает более 80 тысяч пар нуклеотидов и содержит 25 экзонов [40]. Лейденская мутация в гене фактора V (FV Leiden) заключается в замене гуанина на аденин в позиции 1691 (G1691A), что приводит к замене аргинина на глутамин в позиции 506 (Arg506Gln) аминокислотной последовательности белка. В результате этой мутации образуется вариант фактора V (FV Leiden), устойчивый к расщеплению под действием АПС и сохраняющий, таким образом, свою активность. Данный феномен, являющийся наиболее частой причиной гиперкоагуляционного статуса индивида [43], получил название «AПC-резистентность». В исследованиях Svensson P.J. et al. было установлено, что частота AПC-резистентности достаточно высока как у пациентов с ВТЭ (20 % – 60 %), так и в группе здорового населения (5 % – 10 %) [150]. В ряде исследований было показано, что мутация FV Leiden не является фактором риска артериальных тромбозов [142].

Высокая распространенность Лейденской мутации в большинстве популяционных групп европеоидной расы позволила некоторым авторам сделать предположение о том, что ее наличие предоставляло на ранних этапах развития человечества определенное преимущество в выживании. Было показано, что у лиц с данным генотипом FV снижен риск развития массивного кровотечения после родов, что обеспечивает эволюционное преимущество [101]. С другой стороны, повышенный риск развития венозного тромбоза, связанный с этой мутацией, вероятно, не влияет на выживаемость популяции, поскольку тромбоз, как правило, возникает у лиц старшего и пожилого возраста и, таким образом, не отражается на фертильности. Гетерозиготное носительство варианта FV Leiden связано примерно с 5-кратным увеличением риска венозного тромбоза. Еще более высоким риском развития ВТЭ разным данным, (по 20-80-кратным) характеризуются гомозиготные носители данной мутации [133; 139].

Большинство исследований подтверждают случаи, демонстрирующие парадоксальное явление: тромбоэмболия легочной артерии среди симптоматических носителей FV Leiden встречается в два раза реже, чем у больных с нормальным генотипом фактора V [71; 164]. Одним из возможных объяснений этому может быть формирование более плотного тромба у лиц с Лейденской мутацией, что обуславливает снижение вероятности его отрыва и флотации. Сторонники другой гипотезы предполагают, что данная мутация влияет на локализацию тромба и способствует более дистальному его расположению, что было подтверждено в нескольких исследованиях [74].

Напротив, тромбоэмболические осложнения, как было показано Tzoran I. et al, характерны в основном при проксимальном тромбообразовании [157]. Однако van Stralen K.J. et al, вопреки преобладающему мнению, сообщили о повышенном риске проксимального, нежели дистального ТГВ при гетерозиготном носительстве FV Leiden [164]. Вопрос об увеличении риска рецидива ВТЭ у больных с Лейденской мутацией также остается спорным. Исследователи Segal J.B. et al. указывают на наличие такого риска, хотя и считают его незначительным [137].

Полиморфизм фактора II (протромбин G20210A) Протромбин является витамин гликопротеином и K-зависимым синтезируется в печени в виде неактивного зимогена. Активированный фермент тромбин играет важную роль в механизмах гемостаза и тромбоза: он преобразует фибриноген в фибрин с дальнейшим образованием кровяного сгустка, стимулирует агрегацию тромбоцитов и активирует факторы свертывания V, VII, VIII, XI и XIII. Тромбин также ингибирует коагуляцию путем активации протеина С [97]. Ген протромбина полностью секвенирован, он находится на 11-й хромосоме вблизи центромеры в локусе 11p11-q12. Ген состоит из 2692 нуклеотидных пар и кодирует 14 экзонов, разделенных 13 интронами [47].

Мутация гена протромбина G20210A находится в 3’-нетранслируемой области гена протромбина, характеризуется заменой нуклеотида гуанин (G) на аденин (A) в позиции 20210 и, таким образом, не изменяет структуру молекулы протромбина.

Однако мутация связана с увеличением уровня протромбина в плазме, который может быть в 1,5–2,0 раза выше нормы. Такое состояние может приводить примерно к 3–4-кратному увеличению риска развития венозного тромбоза [140].

Мутация гена протромбина G20210A выявляется у 2–4 % здоровых людей и у 6–8 % больных с венозным тромбозом [53]. Гомозиготное носительство встречается редко и, как представляется, не связано с более высоким риском развития ВТЭ.

По данным Martinelli I. et al., среди пациентов с ТГВ гетерозиготные носители FII G20210A имеют значительно большую вероятность развития ТЭЛА (32 %), чем носители мутации FV Leiden (19 %) или же пациенты без тромбофилии (17 %).

Авторы показали также, что гетерозиготное носительство варианта FII G20210A приводит к увеличению риска развития «изолированной» ТЭЛА, т.е. при отсутствии клинико-инструментальных признаков ТГВ [106]. Хотя исследование Pomero F. et al. показало, что мутации FV Leiden и FII G20210A одинаково ассоциированы с изолированной ТЭЛА [121].

Для лиц с мутацией в гене протромбина характерно рецидивирующее течение ВТЭ. Исследование Miles J.S. et al. обнаружило 2–5-кратное увеличение риска повторных тромботических эпизодов в последующие 7–10 лет у больных ВТЭ с генотипом FII G20210A [114]. По данным Prandoni P. et al., несмотря на антикоагулянтную терапию, риск возникновения рецидива тромбоза у пациентов с мутацией в гене фактора II сохраняется и увеличивается в 2 раза после окончания лечения [124]. Однако в крупнейшем исследовании LITE не было обнаружено существенного увеличения риска повторных эпизодов ВТЭ у лиц с вариантом FII G20210A [33]. Кроме того, по данным мета-анализа, проведенного Segal J.B. et al., сочетанное наследование мутаций в генах факторов II и V имеет синергичный эффект в манифестации ВТЭ и приводит почти к пятикратному увеличению риска рецидива заболевания [137].

Полиморфизм фактора I (FI, фибриноген) Фибриноген играет исключительную роль в механизме свертывания крови, представляя собой единственный субстрат, из которого под действием протеолитического фермента тромбина возникает волокнистая сеть фибрина – материальная основа тромба. Фибриноген является одним из наиболее крупных гликопротеинов плазмы крови и состоит из трех пар неодинаковых полипептидных цепей (Aa, Bв и ѕ), соединенных пептидными и дисульфидными связями. Три вида полипептидных цепей кодируются тремя отдельными генами, которые расположены на одной и той же хромосоме (локус 4q23-q32) в последовательности ѕАаВв. Альфа- и бета-субъединицы фибриногена кодируются генами FGA и FGВ соответственно [5].

Полиморфизм Thr312Ala -цепи фибриногена характеризуется заменой аминокислоты треонин (Thr) на аланин (Ala) в позиции 312, что способствует усиленному образованию поперечных связей между нитями фибрина под действием фактора XIII. Это приводит к формированию более толстых волокон фибрина и, таким образом, влияет на структуру тромба и его свойства [147].

Данный вариант гена не связан с увеличением концентрации -фибриногена плазмы, а приводит к изменению его функций [86]. Участие полиморфизма Thr312Ala фактора I в патогенезе ВТЭ подтверждается в многочисленных исследованиях. Так, Gohil R. et al. в своем мета-анализе продемонстрировали достоверную связь ВТЭ с носительством данной мутации у лиц европеоидной расы (ОR=1,37; 95 % CI: 1,14–1,64, р=0,0008) [62]. К подобным выводам приходят и другие авторы [132]. Группа ученых из Великобритании продемонстрировала в своем исследовании, что изменение функций -фибриногена у носителей варианта провоцирует формирование тромбоэмболических FI Thr312Ala осложнений [27]. Полиморфизм 455G/A -цепи фибриногена находится в 5’промоторной области кодирующего ее гена FGB. Данная нуклеотидная замена ассоциирована с повышением экспрессии гена и увеличением уровня фибриногена в плазме крови, по разным источникам, до 30 % [75; 158].

Повышенный уровень фибриногена считается значимым предиктором артериальных тромбозов, приводящих к таким сосудистым катастрофам, как острый коронарный синдром и нарушение мозгового кровообращения [30; 66].

Основная часть исследований посвящена изучению роли полиморфизма FI субъединицы Фактор в предрасположенности к развитию I (455G/A) артериального тромбоза, тогда как участие данной мутации в риске венозного тромбообразования изучено в меньшей степени. Некоторые исследования показали, что увеличение концентрации фибриногена в плазме под влиянием мутации FI 455G/A не приводит к увеличению риска ВТЭ, а, напротив, данный вариант предупреждает развитие заболевания. Так, в исследовании Tiedje V. et al.

не было выявлено достоверной связи между риском ВТЭ и наличием данного полиморфизма (HR=0,77, 95 % CI: 0,49–1,19; p=0,24) [154], тогда как другие авторы указывают на протективные свойства аллеля 455A [62].

Полиморфизм 46 C/T фактора XII (фактор Хагемана) Фактор XII свертывания крови (FXII) относится к классу сериновых протеаз (или серин-эндопептидаз). Активированный FXIIa участвует в инициации внутреннего пути свертывания крови, фибринолиза и калликреин-кининовой системы, активирует VII и XI факторы свертывания. Фактор Хагемана кодируется одним геном, который картирован в локусе 5q33-qter, состоит из 14 экзонов и интронов [5].

Полиморфизм 46 C/T в гене фактора FXII характеризуется заменой цитозина (С) на тимин (Т) в позиции 46 в 1-м экзоне. Этот нуклеотидный полиморфизм, локализованный в 5'-нетранслируемой области, ассоциирован со снижением уровня и активности плазменного FXII. Дефицит FXII приводит к нарушению фибринолиза и, как следствие, к риску развития тромбоза [88].

Однако мнения о значимости полиморфизма FXII 46 C/T в механизме венозного тромбообразования остаются спорными. Одни авторы указывают на значительный риск ВТЭ при гомозиготном носительстве аллеля 46T (OR=6,0; 95 % CI: 2,1–17,3, р=0,001) [34], в то время как другие такой достоверной связи не обнаруживают (OR=2,0; 95 % CI: 0,9–4,4, р=0,11) [130].

Полиморфизм Val34Leu А-субъединицы фактора XIII (мутация G163T) Фактор XIII, или фибрин-стабилизирующий фактор, принадлежит к семейству трансглутаминаз. Он циркулирует в плазме в виде профермента и состоит из двух А-цепей (каталитических) и двух В-цепей (транспортных), соединенных нековалентными связями в тетрамер. Фактор XIII активируется последним в коагуляционном каскаде посредством тромбина в присутствии ионов Ca2+, участвует в формировании поперечных сшивок, которые стабилизируют фибрин, и способствует ограничению роста тромба путем регуляции адгезии тромбоцитов к фибрину [20]. Цепи А и В фактора XIII кодируются разными генами: ген субъединицы А картирован на хромосоме 6р24-р25, ген цепи В – на 1й хромосоме (1q31-q32.1) [98]. Результаты исследования Ariens R.A. et al.

показали, что полиморфизм приводит к изменению FXIII-А Val34Leu аминокислотной последовательности рядом с сайтом расщепления Асубъединицы фактора XIII тромбином [18]. Предполагают, что такая близость к активному сайту может изменять скорость активации FXIII и, как следствие, модифицировать кинетику сшивания фибриновых нитей, влияя на стабилизацию фибринового сгустка [18]. При этом количество фибрин-стабилизирующего фактора соответствует показателям нормы, но его активность повышена в 2–3 раза. С помощью электронной микроскопии было показано, что для варианта фактора XIII, содержащего 34Leu, характерно образование более тонких фибриновых волокон и менее пористой структуры сгустка, чем в случае «нормального» варианта Val/Val [17].

Из-за различия мнений огромный интерес вызывают исследования, посвященные изучению связи полиморфизма FXIII-А Val34Leu с риском ВТЭ.

Парадокс заключается в том, что патофизиологический механизм данной мутации противоречит выводам большинства авторов, сообщающих о протективных свойствах данного варианта по отношению к венозному тромбозу. Так, в своем исследовании de la Red G. еt al. показали, что аллель 34Leu снижает риск ВТЭ (OR=0,20, 95 % CI: 0,07–0,60, р=0,048) [132]. Другие авторы также исключают какое-либо участие варианта 34Leu в предрасположенности к венозному тромбозу [21; 42].

Полиморфизм гена PAI-1 (–675 4G/5G) Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) принадлежит к суперсемейству серпинов ингибиторов сериновых протеаз и является одним из основных регуляторов активности тромболитической плазминоген-плазминовой системы, ингибируя тканевой и урокиназный активаторы плазминогена.

Гликопротеин PAI-1 кодируется геном SERPINE1, который картируется на хромосоме 7 в диапазоне q21.3-22 и состоит из 9 экзонов и 8 интронов [5].

Формирование полиморфизма PAI-1 –675 4G/5G осуществляется за счет делеции/инсерции гуанина (G), в результате чего образуется повтор из 4 или 5 таких нуклеотидов и соответственно возможны три варианта генотипа по PAI-1 – 5G/5G, 4G/5G и 4G/4G. Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к увеличению уровня в крови и торможению PAI-1 фибринолитической системы с повышением вероятности тромбообразования. В основном данный полиморфизм ассоциируют с риском артериальных тромбозов и в первую очередь с острым инфарктом миокарда [180]. Однако некоторые авторы продемонстрировали достоверную связь носительства аллеля 4G с риском тромбоза в венозном русле [55].

Так, в исследовании Gohil R. et al. отношение шансов (OR) развития ТГВ у лиц с генотипом 4G/4G составило 1,6 (95 % CI: 1,22,2, р=0,0008) [62]. Интересно, что в исследовании Balta G. et al. вариант 4G/4G приводил к увеличению риска тромбоза портальной вены и вен внутренних органов, а корреляции с риском ТГВ обнаружено не было [22].

Полиморфизм гена tPA (Ins/Del 311 п.н.) Тканевой активатор плазминогена (PLAT, tPA) – фосфолипопротеин, который является секретируемой протеазой и катализирует превращение плазминогена в плазмин, играя ключевую роль в фибринолизе. Существует гипотеза, что именно локальная скорость высвобождения tPA эндотелиальными клетками, а не общая его плазменная концентрация определяет тромболитический потенциал [52]. Ген, кодирующий tPA, расположен в локусе 8р12. Наиболее изученным полиморфизмом tPA является инсерция/делеция 311 п.н. в интроне 8.

Делеционный вариант гена tPA ассоциирован со снижением продукции этого фермента, что должно приводить к увеличению риска тромбообразования. Однако некоторые исследования, напротив, продемонстрировали повышенный риск артериальных катастроф (ОНМК, ОИМ) на фоне увеличения, а не снижения плазменного уровня tPA [96; 155]. Участие данного полиморфизма в предрасположенности к венозным тромбозам остается пока малоизученным и противоречивым. Так, Hooper W.C. et al. выявили 8-кратное увеличение риска ВТЭ при гомозиготном носительстве инсерционного аллеля гена tPA у беременных женщин европеоидной расы [72]. В то же время аналогичное исследование в турецкой популяции таковой связи не обнаружило [118].

Полиморфизм Ser219Gly эндотелиального рецептора протеина С (EPCR) Эндотелиальный рецептор протеина С (EPCR) участвует в активации протеина С – естественного антикоагулянта, играющего решающую роль в регуляции свертывающей системы крови. Данный процесс происходит на поверхности эндотелиальных клеток при непосредственном участии тромбинтромбомодулинового комплекса. Активированный протеин С (АПС) регулирует образование тромбина, инактивируя факторы FVa и FVIIIa. Эндотелиальный рецептор протеина С (EPCR), связываясь с протеином С, в 20 раз усиливает и приумножает его работу [109]. Эти рецепторы располагаются в основном на эндотелиальных клетках крупных кровеносных сосудов. Эндотелиальный рецептор протеина С также циркулирует в виде растворенной формы (sEPCR) с аналогичным сродством к протеину С, препятствует его активации и ингибирует антикоагулянтную функцию AПC [159]. Эндотелиальный рецептор протеина С (EPCR) кодируется геном PROCR. Наиболее изученным из известных вариантов гена является гаплотип A3, который определяется одиночным нуклеотидным полиморфизмом 6936 A/G. При этом в синтезируемом белке происходит замена серина (Ser) на глицин (Gly) в позиции 219, что влияет на конформацию рецептора и приводит к повышению его уровня в плазме [168]. Опытным путем Qu D. et al. показали, что гаплотип А3 (Gly219) способствует 5–7- кратному увеличению образования sEPCR [128]. Некоторыми авторами была выдвинута гипотеза, что более высокий уровень sEPCR повышает риск венозного тромбоза.

Так, Saposnik B. et al. в своем исследовании показали достоверную связь гаплотипа A3 с высоким уровнем sEPCR и риском тромбоза (OR=1,8, 95 % CI:

р=0,004) Последние исследования, посвященные этому 1,2–2,6; [134].

полиморфизму, также подтвердили вышеуказанные выводы [31; 49]. Напротив, Medina P. et al. не выявили повышенного риска ВТЭ у носителей гаплотипа A3, хотя подтвердили связь последнего с повышением плазменного уровня sEPCR [110].

Приобретенные факторы риска ВТЭ Роль внешних или приобретенных факторов неоспоримо важна в патогенезе ВТЭ. У пациентов с наследственной предрасположенностью внешний фактортриггер инициирует запуск механизма тромбообразования. На выявление причин, провоцирующих манифестацию заболевания, было направлено множество исследований, благодаря которым определены приобретенные факторы риска ВТЭ [63; 100; 116; 129].

Функция большинства приобретенных факторов в формировании ВТЭ при патогенетически обоснована. У госпитализированных пациентов длительном постельном режиме нарушается венозный отток от нижних конечностей, что способствует развитию потенциально опасного гиперкоагуляционного статуса [58].

Важнейшими факторами риска ВТЭ у женщин являются беременность и послеродовой период. При этом ТЭЛА является одной из основных причин смерти во время беременности (19,6 % случаев, по сравнению с 17,2 % для кровотечений) [29]. Известно, что беременность – состояние естественной гиперкоагуляции, что является физиологической профилактикой кровотечения во время отделения плаценты. В норме к третьему месяцу беременности значительно повышается прокоагулянтная активность (увеличение уровня фибриногена, факторов VII, VIII, IX, X) и снижается фибринолитическая. Также уменьшается активность естественных антикоагулянтов, увеличиваются маркеры активации коагуляции – фрагмент протромбина F1+2 и D-димеры; снижается скорость венозного кровотока на 50 %. Данные изменения сохраняются на протяжении 3–4 месяцев после родов, в результате чего остается повышенный риск ВТЭ [9; 13].

эстрогенсодержащих Пероральное использование противозачаточных препаратов считается первой причиной ВТЭ у молодых женщин с увеличением риска от 2 до 6 раз [99]. Механизм тромбоза при травмах и хирургических операциях также обусловлен наличием всех трех компонентов триады Вирхова.

Особенно высок риск формирования ТГВ при переломах различной локализации и в ортопедической хирургии. Доказано, что курение является независимой причиной развития ВТЭ у мужчин и женщин среднего возраста, и риск заболевания возрастает с увеличением дозы табака [46]. Курение повышает уровень факторов свертывания крови и способствует активации воспалительной системы, создавая предпосылки для тромбообразования [138].

Гиперкоагуляционный статус на фоне венозного застоя в нижних конечностях при так называемом «синдроме эконом-класса», или длительных путешествиях, обусловлен в 47 % случаях формированием резистентности к активированному протеину С [56]. Семейный и личный анамнез по идиопатическому ВТЭ считается независимым фактором риска и предиктором заболевания [182].

Результаты исследования Couturaud F. et al. показали, что связь между молодым возрастом пациентов и повышенным риском тромбоза у родственников является косвенным доказательством наличия еще не обнаруженных наследственных тромбофилических нарушений у пациентов с неспровоцированным ВТЭ [34; 38].

1.2. Роль наследственных тромбофилий в развитии повторных эпизодов ВТЭ и тяжелого посттромбофлебитического синдрома Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению патогенеза ПТФС, данные литературы о роли в нем наследственной тромбофилии немногочисленны и противоречивы. Так, Spiezia L. et al. не обнаружили различий в величине риска развития ПТФС между носителями наиболее часто встречающихся типов тромбофилий и пациентами без таковых (33,0 % против 32,4 %, соответственно) [144]. Напротив, Zutt M. et al. в своем исследовании продемонстрировали значительное увеличение встречаемости FV Leiden у пациентов с активной венозной язвой (ХВН по CEAP6) после перенесенного острого ТГВ, предположив, что тромбофилия за счет дизрегуляции микроциркуляции вносит свой вклад в развитие хронических язв [183].

Безусловно, для окончательных выводов необходимы дополнительные исследования по данному вопросу.

Неоднократно было доказано, что исход ВТЭ легочная (ПТФС, гипертензия) непосредственно зависит от частоты рецидивирования заболевания (ТГВ и ТЭЛА), а ипсилатеральный рецидив ТГВ значительно повышает риск развития тяжелого ПТФС Несмотря на успехи в применении [162].

антикоагулянтной терапии, частота рецидивов остается высокой, а однозначные причины, провоцирующие данные процессы, в настоящее время так и не выяснены. Ученые показали, что риск рецидива напрямую зависит от тяжести первичного заболевания, и возрастает при проксимальном ТГВ либо при наличии тромбоэмболических осложнений [80; 95]. Интересно, что рецидив менее вероятен, если причиной тромбоза являлись приобретенные факторы риска (операция, травма и т.д.). Роль наследственных тромбофилий в риске рецидивирования остается спорной. Большинство исследований демонстрируют слабую связь мутаций FV Leiden и FII G20210A с риском рецидива. Так, в исследовании De Stefano V. et al. гетерозиготное носительство мутации FV Leiden было слабо ассоциировано с риском рецидива заболевания (RR=1,1; 95 % CI: 0,7– 1,6; p=0,76), тогда как при сочетанном носительстве мутаций FV Leiden и FII G20210A, либо при наличии дополнительных факторов (иммобилизация, операция, прием эстрогенов) риск увеличивался вдвое (RR=2,6; 95 %CI: 1,3–5,1;

p=0,002) [45]. В то же время современный систематический обзор показал, что наибольший риск рецидива заболевания наблюдается при идиопатическом тромбозе [76]. Убедительных данных, чтобы сделать однозначные выводы по этому вопросу, пока нет, необходимы дополнительные исследования.

1.3. Клинико-инструментальная диагностика ТГВ и ТЭЛА, новые маркеры венозного тромбоэмболизма Клинически диагноз «тромбоз глубоких вен» является неоднозначным [107]. Классические симптомы связаны с венозной обструкцией и нарушением венозного оттока и включают боль и отек нижней конечности. Другие сопутствующие неспецифические симптомы: повышение кожной температуры, покраснение, болезненность при пассивном сгибании стопы кзади (симптом Хоманса). Однако даже при наличии классических симптомов в 46 % случаев подозреваемый венозный тромбоз не подтверждается по результатам венографии [68]. Консенсусом ACCP (2008) периферические тромбозы классифицированы на дистальные – при локализации процесса в венах ниже колена и проксимальные – с распространением на уровне или выше колена, а также тромбозы тибиоперонеального ствола [58]. Тромбозы, не вызывающие полной венозной обструкции, часто протекают бессимптомно. Формирование тромбов в области бифуркации подвздошных, тазовых вен или НПВ обычно приводит к двусторонним отекам нижних конечностей.

Клинические симптомы ТЭЛА также неспецифические и характерны для многих заболеваний сердечно-легочной системы. Так, в исследовании PIOPED наиболее часто встречающимися симптомами ТЭЛА были: одышка (73 %), боль в груди (66 %), кашель (37 %), лихорадка 39°С (14 %), кровохарканье (13 %) [177]. Клинически тромбоэмболию легочной артерии условно разделяют на массивную гемодинамически нестабильную с уровнем

– (гипотония систолического артериального давления менее 90 мм рт.ст., шоком, или остановкой сердца), субмассивную – ТЭЛА с нормальным артериальным давлением и подтвержденной правожелудочковой недостаточностью (ПЖН) и немассивную – гемодинамически стабильную (нормотензивная ТЭЛА без ПЖН) [115].

Почти у одной трети пациентов с доказанной ТЭЛА не идентифицируют ТГВ нижних конечностей в качестве источника эмболии. Однако патологоанатомические исследования показывают, что до 90 % случаев источник эмболии остается незамеченным в глубокой венозной системе нижних конечностей и таза [69].

В 2012 году было опубликовано 9-е издание рекомендаций Американского колледжа врачей Chest (АССР, AT9) относительно профилактики и лечения ВТЭ, в котором представлены современные положения по эпидемиологии, факторам риска, профилактике, диагностической стратегии и терапии ВТЭ [23].

Клиницистам предлагается использовать различные клинические оценочные шкалы, например, по Wells (по уровню вероятности), биологические маркеры и инструментальные методы визуализации (КУЗИ, ЭХО-КГ, СКТ, МРТ и т.д.) [67;

173].

Инструментальная диагностика ТГВ и ТЭЛА Ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) венозной системы заменяет на данный момент флебографию и является методом выбора первичной диагностики [65]. В настоящее время для визуализации тромбоза глубоких вен используют две методики ультразвукового исследования: метод компрессии глубоких вен ультразвуковым датчиком в определенных точках (паховая область, средняя треть бедра и подколенная область) – так называемое компрессионное УЗИ (КУЗИ) и метод ультразвукового сканирования глубоких вен конечности на протяжении с применением доплеровского и цветового картирования [61]. На практике оба метода подтвердили свою эффективность, хотя каждый из них имеет достоинства и недостатки. Однако пока до конца не ясно, какой из методов в каких ситуациях лучше применять, особенно что касается визуализации проксимальных тромбозов с локализацией в подвздошных и нижней полой венах.



Pages:   || 2 | 3 | 4 |

Похожие работы:

«ДЕНИСЕНКО ВАДИМ СЕРГЕЕВИЧ ОПЕРЕЖАЮЩАЯ ФИЗИЧЕСКАЯ ПОДГОТОВКА СТУДЕНТОВ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ СФЕРЫ ФИЗИЧЕСКОЙ КУЛЬТУРЫ В КОНТЕКСТЕ ОБЕСПЕЧЕНИЯ НЕПРЕРЫВНОСТИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ 13.00.04 – Теория и методика физического воспитания, спортивной тренировки, оздоровительной и адаптивной физической культуры ДИССЕРТАЦИЯ на соискание...»

«Ковалев Сергей Юрьевич ПРОИСХОЖДЕНИЕ, РАСПРОСТРАНЕНИЕ И ЭВОЛЮЦИЯ ВИРУСА КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук 03.02.02 – вирусология ЕКАТЕРИНБУРГ 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ И ОПРЕДЕЛЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...»

«РОМАНЕНКО НИКОЛАЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ АНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ: ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА, МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ 14.01.21. – гематология и переливание крови Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант – доктор медицинских наук, профессор...»

«ЖУРАВЛЕВА МАРИЯ СПАРТАКОВНА Количественная характеристика показателей иммунного ответа у кур на различные типы антигенов 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«СЫРКАШЕВА Анастасия Григорьевна СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПОВЫШЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОГРАММ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ПАЦИЕНТОК С ДИСМОРФИЗМАМИ ООЦИТОВ 14.01.01акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор...»

«Гуськов Валентин Юрьевич МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ БУРОГО МЕДВЕДЯ URSUS ARCTOS LINNAEUS, 1758 ДАЛЬНЕГО ВОСТОКА РОССИИ 03.02.04 – зоология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель доктор биологических наук, с.н.с. А.П. Крюков Владивосток – 2015 Оглавление Введение Глава 1. Обзор...»

«Петухов Илья Николаевич РОЛЬ МАССОВЫХ ВЕТРОВАЛОВ В ФОРМИРОВАНИИ ЛЕСНОГО ПОКРОВА В ПОДЗОНЕ ЮЖНОЙ ТАЙГИ (КОСТРОМСКАЯ ОБЛАСТЬ) Специальность: 03.02.08 экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор В.В. Шутов...»

«Трубилин Александр Владимирович СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КАПСУЛОРЕКСИСА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ФАКОЭМУЛЬСИФИКАЦИИ КАТАРАКТЫ НА ОСНОВЕ ФЕМТОЛАЗЕРНОЙ И МЕХАНИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ 14.01.07 – глазные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный...»

«Артеменков Алексей Александрович КОНЦЕПЦИЯ ОПТИМИЗАЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ И ПОВЫШЕНИЯ АДАПТАЦИОННЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ЧЕЛОВЕКА 03.03.01 – Физиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант: доктор биологических наук, профессор Брук...»

«Фирстова Виктория Валерьевна ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА СТРАТЕГИИ ОЦЕНКИ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРОТИВ ЧУМЫ И ТУЛЯРЕМИИ 14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических...»

«Палаткин Илья Владимирович Подготовка студентов вуза к здоровьесберегающей деятельности 13.00.01 общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научные руководители: доктор биологических наук, профессор,...»

«Шинкаренко Андрей Семенович Формирование безопасного и здорового образа жизни школьников на современном этапе развития общества Специальность 13.00.01– общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научные...»

«ЕРМОЛАЕВ Антон Игоревич ОСОБЕННОСТИ ЭКОЛОГИЧЕСКИХ СВЯЗЕЙ МЕЛКИХ СОКОЛОВ В ДОЛИНЕ МАНЫЧА 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук,...»

«Зубенко Александр Александрович СИНТЕЗ И ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЕТЕРИНАРНЫХ ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫХ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В РЯДУ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ 06.02.03 – ветеринарная фармакология с токсикологией ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора биологических наук г. Новочеркасск – 2015 Содержание ВВЕДЕНИЕ.. 6 1.Обзор литературы..19 1.1. Проблема лекарственной устойчивости микроорганизмов и пути её преодоления..19 1.2. Проблема...»

«ЛИТВИНЮК ДАРЬЯ АНАТОЛЬЕВНА МОРСКОЙ ЗООПЛАНКТОН И МЕТОДИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ЕГО ИЗУЧЕНИЯ Специальность 03.02.10. – Гидробиология Диссертация на соискание учной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Самышев Эрнест Зайнуллинович МОСКВА 2015 СОДЕРЖАНИЕ Стр. ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ РАЗДЕЛ 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. История изучения и методологические аспекты оценки...»

«Петренко Дмитрий Владимирович Влияние производства фосфорных удобрений на содержание стронция в ландшафтах Специальность 03.02.08 экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Белюченко Иван Степанович Москва – 2014 г. Содержание Введение Глава 1.Состояние изученности вопроса и цель работы 1.1 Экологическая...»

«АСБАГАНОВ Сергей Валентинович БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИНТРОДУКЦИИ РЯБИНЫ (SORBUS L.) В ЗАПАДНОЙ СИБИРИ 03.02.01 – «Ботаника» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: к.б.н., с.н.с. А.Б. Горбунов Новосибирск 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. 4 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.. 8 Ботаническая...»

«ХАПУГИН Анатолий Александрович РОД ROSA L. В БАССЕЙНЕ РЕКИ МОКША 03.02.01 – ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Силаева Татьяна Борисовна д.б.н., профессор САРАНСК ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ РОДА ROSA L. В БАССЕЙНЕ МОКШИ. Глава 2. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РОДА ROSA L. 2.1. Характеристика рода Rosa L. 2.2. Систематика рода Rosa L. Глава 3....»

«Анохина Елена Николаевна ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ ПРОИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, МУТАЦИИ ГЕНОВ BRCA1/2 ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук Тугуз А.Р. Майкоп 2015 Оглавление Список сокращений.. 3 Введение.. 5 Глава I....»

«СЕРГЕЕВА ЛЮДМИЛА ВАСИЛЬЕВНА ПРИМЕНЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАКВАСОК ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЯСНОГО СЫРЬЯ И УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА ПОЛУЧАЕМОЙ ПРОДУКЦИИ Специальность 03.01.06 – биотехнология ( в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Доктор биологических наук, профессор Кадималиев Д.А. САРАНСК 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.....»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.