WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


«ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ ДЕТОКСИКАЦИИ, АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ И РЕПАРАЦИИ ДНК В ГЕНЕЗЕ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ ...»

На правах рукописи

МОРОЗОВА КСЕНИЯ ВЛАДИМИРОВНА

ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ ДЕТОКСИКАЦИИ,

АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ И РЕПАРАЦИИ ДНК В ГЕНЕЗЕ

НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

14.01.01 – акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2015

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения России

Научные руководители:

Макаров Олег Васильевич доктор медицинских наук, профессор доктор биологических наук Сальникова Любовь Ефимовна старший научный сотрудник

Официальные оппоненты Волкова Елена Вячеславовна доктор медицинских наук Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова»

Минздрава России, ведущий научный сотрудник первого акушерского отделения патологии беременных Мурашко Андрей Владимирович доктор медицинских наук Государственное бюджетное учреждение здравоохранение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра акушерства и гинекологии №1, профессор кафедры

Ведущая организация:

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области "Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии"

Защита диссертации состоится «23» марта 2015года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им.

Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке и на сайте

http://rsmu.ru ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу:

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «..........»

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, Хашукоева Асият Зульчифовна профессор Список сокращений НБ – невынашивание беременности АФК- активные формы кислорода ПОЛ – перекисное окисление липидов ХГЧ - хорионический гонадотропин человека АФС - антифосфолипидный синдром HLA- Human leycocyte antigens ГП - генный полиморфизм СР - свободные радикалы СОД - супероксиддисмутаза КОМТ – катехол-О-метилтрансфераза ГП 4- глутатион пероксидаза 4 NRF2- ген транскрипционного фактора SOD2- ген супероксиддисмутазы 2 САТ- ген каталазы GCLC-ген глутатионцистеинлигазы GPX4-ген глутатион пероксидазы 4 CYP1A1-ген цитохром Р 450 СОМТ-ген катехол-о-метилтрансферазы OGG1-ген 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы SNPs-single nucleotide polymorphism- однонуклеотидный полиморфизм

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Невынашивание беременности является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения и современного акушерства, частота которой, по мнению разных авторов, составляет от 10% до 25%, причем в I триместре она достигает, по некоторым данным, 50% (Макаров О.В., Волкова Е.В., 2007; Сидельникова В.М., 2011).

Известно множество причин, приводящих к ранним репродуктивным потерям (Макаров О.В., Волкова Е.В.,2011;Сидельникова В.М.,2011;

Доброхотова Ю.Э., 2011).

Многочисленные исследования антиоксидантной системы показали, что нарушения в данной системе могут лежать в основе практически всех мультифакториальных заболеваний (Кулаков В.И., 2002). За функционирование антиоксидантной системы в организме человека отвечают определенные гены, кодирующие активность ферментов антиоксидантной защиты. Ферменты антиоксидантной системы в структуре своих генов имеют функционально неравноценные аллели (Сидельникова В.М.,2011;

Сальникова Л.Е., 2011).

В генезе ранних репродуктивных потерь система редокс-гомеостаза, главным компонентом которой является сеть ферментов антиоксидантной защиты, также играет немаловажную роль (Мурашко А.В., 2010).

Активные формы кислорода, вырабатываемые в ходе ферментативных реакций в тканях организма, находясь в физиологических концентрациях, регулируют важнейшие биологические процессы в клетках, но как только концентрация активных форм кислорода начинает превышать физиологический уровень, их действие может приводить к активации разрушающих процессов, сопровождающихся структурными повреждениями молекулы ДНК и возникновением генных мутаций (Мурашко А.В., 2010;

Кулинский В.И.,Бочаров С.Н., 20114 Макаров О.В., Сальникова Л.Е., 2011).

Помимо эндогенных свободных радикалов, существенный вклад в функционирование клеток организма вносит воздействие окружающей среды, в том, ксенобиотиков (Кулинский В.И.,Бочаров С.Н., 2011). В процессе метаболизма ксенобиотиков происходит накопление промежуточных веществ, обладающих токсическими, мутагенными и канцерогенными свойствами (Козлова Н.М.,2006). В норме элиминация ксенобиотиков осуществляется благодаря системе ферментативных реакций детоксикации, являющихся также генетически детерминированными. При наличии структурных вариаций генов, обуславливающих синтез ферментов со сниженной активностью, организм оказывается ослабленным перед постоянной атакой чужеродных экзогенных соединений (Меринова Н.И., Козлова Н.М.,2012).

Известно, что в организме человека все внутриклеточные взаимодействия осуществляются благодаря нейромедиаторам, выполняющим роль переносчиков импульсов от нервной системы к органам, имеющим в клетках специфические рецепторы (Сальникова Л.Е., 2009). Изменения структуры генов, отвечающих за выработку ферментов, неодинаково влияют на процессы метаболизма катехоламинов, что может сопровождаться различными негативными последствиями для организма, включающими, как предполагается, и нарушения нормального течения беременности (Баранов В.С., 2008).

Научные исследования последних десятилетий доказали, что процессы перекисного окисления липидов и воздействие на организм ксенобиотиков оказывают мутагенное влияние на структурную основу молекулы ДНК, являющейся носителем генетической информации всего организма (Баранов В.С., Ефимова О.А., Пендина А.А., 2012; Василенко Н.Л., 2003; Макаров О.В., 2010). В случае неполноценной активности ферментов репарации ДНК нарастает концентрация дефектов, что приводит к формированию мутаций, которые получают свое фенотипическое проявление в развитии патологии различных органов и систем (Баранов В.С., 2012).

В связи с этим, важное значение имеет комплексное молекулярногенетическое исследование генов, кодирующих комплекс ферментов описанных выше защитных систем организма для выявления функциональных полиморфных вариантов и определение активности соответствующих ферментов в зависимости от вариабельности аллелей.

Такое исследование позволит оценить влияние полиморфных вариантов исследованных генов на формирование предрасположенности к невынашиванию первой половины беременности.

Цель исследования Определить влияние полиморфных вариантов генов ферментов антиоксидантной системы, системы обмена катехоламинов и системы эксцизионной репарации ДНК на невынашивание беременности, с целью профилактики потерь последующих беременностей.

Задачи исследования

1. Провести комплексное обследование пациенток с невынашиванием беременности.

2. Провести генотипирование с целью определения частоты встречаемости функциональных полиморфных вариантов генов: NRF2, CAT, SOD2, GPX4, GCLC, CYP1A1, COMT, OGG1 у пациенток с невынашиванием беременности и у женщин с физиологически протекающей беременностью.

3. Установить степень риска возникновения НБ у женщин – носителей аллелей генов, ассоциированных с невынашиванием.

4. В случае выявления ассоциации полиморфного варианта исследуемых генов с риском невынашивания беременности определить влияние генотипа на активность соответствующего фермента.

5. В случае выявления ассоциации полиморфных вариантов исследуемых генов с риском невынашивания беременности провести анализ взаимосвязи генотипов с развитием соматической патологии, негативно влияющей на течение беременности.

Научная новизна Установлено, что полиморфизм генов NRF2, CAT, SOD2, GPX4, GCLC, CYP1A1 не ассоциирован с невынашиванием беременности. Впервые выявлена ассоциация между носительством аллеля А rs 4680 гена COMT и аллеля G rs1052133 гена OGG1 и невынашиванием беременности.

Установлено, что носительство вышеуказанных аллелей повышает риск НБ в 1,62 и в 1,72 раза. Показано значение снижения активности фермента катехол-О-метилтрансферазы у женщин с невынашиванием беременности.

По результатам проведенной работы получено 2 приоритетные справки: № 2014116061 от 22.04.2014, № 2014110824 от 21.03.2014. Предлагаемые генетические предикторы невынашивания беременности позволят расширить возможности диагностики риска репродуктивных потерь на этапе предгравидарной подготовки.

Практическая значимость На основании проведенных исследований установлено, что носительство аллеля А rs 4680 гена COMT и аллеля G rs1052133 гена OGG1 является фактором риска НБ. Генотипирование женщин с невынашиванием беременности может быть рекомендовано, при исключении других причин НБ, как способ формирования групп риска, с целью проведения специфической терапии как в качестве предгравидарной подготовки, так и в I половине беременности. Носителям аллеля А rs 4680 гена COMT и аллеля G rs1052133 гена OGG1 показано проведение дообследования на предмет своевременной профилактики развития анемии во время беременности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфные варианты генов NRF2, CAT, SOD2, GPX4, GCLC, CYP1A1 не являются фактором риска НБ.

2. Неблагоприятным для нормального течения беременности является наличие аллеля А rs 4680 гена COMT и аллеля G rs1052133 гена OGG1 как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии.

3. У женщин с аллелем А rs 4680 гена COMT и аллелем G rs1052133 гена OGG1, вероятность невынашивания беременности увеличивается в 1,61 и в 1,72 раза соответственно по сравнению с женщинами, имеющими альтернативные аллели.

4. Снижение активности фермента катехол-О-метилтрансферазы ассоциировано с невынашиванием беременности.

Внедрение результатов исследования Результаты проведенной работы внедрены в практику гинекологических отделений ГБУЗ «Городская клиническая больница №4» Департамента здравоохранения города Москвы и ГБУЗ «Городская клиническая больница №40» Департамента здравоохранения г. Москвы, а также используются в педагогическом процессе на лекциях и занятиях для курсантов, ординаторов и слушателей кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО РНИМУ им.

Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Апробация и личный вклад автора Основные положения диссертации доложены и обсуждены научнопрактической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И.

Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации 18 июня 2014 года, протокол № 7.

Публикации По материалам диссертации опубликовано 2 научных работы в изданиях, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие автора Автором лично проведена работа по клинико-инструментальному обследованию тематических пациенток, анализу клинико-лабораторных данных. Проведен сбор, а также статистическая обработка данных и анализ результатов исследования.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 129 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики обследованных групп пациенток, описания полученных результатов, заключения, выводов и списка использованной литературы, содержащего 84 отечественных и 82 зарубежных источников.

Работа иллюстрирована 3 таблицами и 21 рисунком.

–  –  –

Определение активности катехол-о-метилтрансферазы Определение активности фермента катехол-о-метилтрансферазы осуществляли согласно методике, описанной Zurcher.G.(1982).

Статистическая обработка данных Для статистической обработки всех полученных результатов использовали программу «STATISTICA v.7.0».

1) Проверка нормальности распределения количественных признаков с использованием критерия Колмогорова-Смирнова (адрес свободного доступа http://www.nsu.ru/mmf/tvims/chernova/ms/lec/node45.html)

2) Для оценки критерия значимости в двух независимых группах, представленных непараметрическими ранговыми величинами, использовали критерий 2 (Хи- квадрат) и критерий Фишера (пакет программ WinPePi, адрес свободного доступа http://www.brixtonhealth.com/pepi4windows.html).

3) Для групп, представленных параметрическими величинами, использовали t-тест Стьюдента

5) В ряде случаев для оценки достоверности различий частот бинарных показателей использовали также трендовый тест Армитажа (адрес свободного доступа http://www.biomedcentral.com/1753-6561/3/S7/S37).

6) Вклады различных генотипов в заболеваемость определяли с помощью традиционного для таких исследований показателя «odds ratio»

(пакет программ WinPePi, адрес свободного доступа http://www.brixtonhealth.com/pepi4windows.html). (OR – мера коррелятивной Pбол (1 Pздор) связи), равного OR, Pздор(1 P бол) где Pбол - частота генотипа среди больных, Pздор - частота генотипа среди здоровых. При отсутствии корреляций между генотипом и заболеванием OR=1. При OR1 говорят о повышенном риске заболевания при данном генотипе.

7) Все обследованные популяции были проверены на соответствие критерию Харди-Вайнберга.

8) Оценку корреляционной зависимости для непараметрических ранговых величин проводили по методу Спирмена (R).

Клиническая характеристика групп По результатам проведенного анализа установлено, что группы пациенток были практически однородны по антропометрическим показателям, профессиональному и социальному статусам.

У пациенток основной группы достоверно чаще наблюдались такие вредные привычки, как табакокурение и употребление алкоголя.

Очевидной является патогенетическая связь высокого уровня стресса с формированием не только соматических заболеваний, но и патологического течения беременности, что подтверждается результатами нашего исследования. Так, пациентки основной группы значительно чаще отмечали у себя признаки хронического стресса по сравнению с женщинами контрольной группы, проживающими в более благоприятных психоэмоциональных условиях.

На течение беременности прямое влияние оказывает общее соматическое здоровье матери (Макаров О.В., Волкова Е.В., 2007; Сидельникова В.М., 2011). Связь пониженного уровня здоровья с неблагоприятным течением беременности имела место и в нашем исследовании. По результатам сравнений в группе пациенток с невынашиванием чаще наблюдались такие мультифакториальные патологии, как нарушение жирового обмена, артериальная гипертензия, эутиреоидный зоб, заболевания желудочнокишечного тракта. Немаловажную роль в характеристике здоровья организма играет персистенция очагов хронической инфекции экстрагенитальной локализации (Сидельникова В.М.,2011; Доброхотова Ю.Э., 2011).

При обследовании пациенток было установлено, что женщины основной группы чаще страдали воспалительными заболеваниями лор-органов, бронхолегочной системы и мочевыделительной системы (хронический цистит), чем группа контроля.

Среди основополагающих характеристик репродуктивного здоровья женщины следует выделить уровень фертильности. Статистически большее число беременностей в данной группе связано с наличием в анамнезе у пациенток не только самопроизвольных выкидышей, но и абортов, при этом число родов оказалось намного ниже. Напротив, контрольная группа была сформирована из здоровых женщин с низким числом абортов, при большом количестве самопроизвольных нормальных родов и исключением эпизодов невынашивания.

Что касается гинекологической патологии, то такие распространенные заболевания как миома матки, аденомиоз в основной группе наблюдались значительно чаще, что может свидетельствовать о повышенном содержании эстрогенов в организме у пациенток данной группы. Такие заболевания, как цервицит, эндометрит и сальпингоофорит, в анамнезе у пациенток основной группы встречались также значительно чаще.

Терапия, направленная на пролонгирование беременности, значительно чаще назначалась пациенткам основной группы, что было связано с отягощенным течением беременности.

Результаты проведенного генотипирования Хорошо известно, что необходимым условием для поддержания на физиологическом уровне концентрации катехоламинов является выработка данного фермента с нормальной активностью (Патрушев Л.И., 2012).

Резко возрастающая под воздействием стресса концентрация вырабатываемых катехоламинов может крайне негативно влиять на организм беременной женщины, особенно при недостаточности процессов их обмена и элиминации (Feng Y. et.all, 2013).

Ранее было показано, что носительство вариантных аллелей rs 4680 гена COMT сопряжено с выработкой фермента с разным уровнем активности (Lin G.et.all,2013). Так, наличие аллеля G в гомозиготном состоянии сопровождается секрецией активного фермента катехол-о-метилтрансферазы, тогда как в гетерозиготном состоянии (генотип G/А) активность фермента снижается вдвое, а гомозиготность по аллелю А коррелирует с 3-4 кратным снижением активности катехол-о-метилтрансферазы (Feng Y. et.all, 2013).

По результатам проведенного нами генотипирования наиболее интересные данные получены при сравнении пациенток с невынашивнием беременности на сроке более 10 недель с группой контроля. Здесь наблюдалось значительное превалирование дикого аллеля G в гомозиготом состоянии у здоровых пациенток (=10,31, р=0,0013), что говорит о протективной роли данного аллеля G. С целью выяснения характера проявления наследуемого признака нами был проведен аддитивный тест Кохрана-Армитажа. По результатам наибольший эффект получен для доминантной модели наследования аллеля А, из чего следует что оба генотипа А/А и G/А являются рисковыми по развитию невынашивания беременности у данных пациенток (=5,47, р=0,02). Также нами установлено, что у пациенток-носителей аллеля А имеется повышенный шанс потери беременности в первой половине гестации (OR=1,61, р=0,02, 95% df= 1,06-2,43) [Рис.1].

* 60% 50%

–  –  –

*Различия статистически достоверны, р 0,05.

Рис.1 Распределение генотипов rs 4680 (А1947G) гена СОМТ у пациенток при потере беременности на сроке более 10 недель.

По результатам проведенного исследования установлено, что у носителей минорного генотипа А/А наблюдалась самая низкая активность фермента 226,52±79,18 мкмоль /мг; у женщин с гетерозиготным генотипом активность фермента была достоверно выше и составила 335,88 ± 82,74 мкмоль /мг; а у носителей генотипа G/G активность фермента была самой высокой 564,67± 156,77 мкмоль /мг [Рис.2].

–  –  –

* Различия статистически достоверны, р0,05.

Рис.2. Средняя активность катехол-О-метилтрансферазы у женщин основной и контрольной групп в зависимости от генотипа rs 4680 (А1947G) гена СОМТ.

Таким образом, установлена статистически достоверная ассоциация носительства аллеля А rs 4680 гена COMТ со снижением активности фермента катехол-о-метилтрансферазы и невынашиванием беременности у обследованных нами пациенток.

Один из механизмов, описанных ранее, связан с прямым воздействием катехоламинов на рецепторы миометрия и стенку маточных сосудов, приводящих к повышению тонуса матки и нарушению маточноплацентарного кровотока, что, как известно, сопровождается недостаточной трофикой и создает условия для прерывания беременности (Cavalieri E. et.all, 2008). Метаболизм эстрогенов включает процессы гидроксилирования, приводящие к образованию катехолэстрогенов, семихинонов и хинонов.

Катехолэстрогены обладают высокой эстрогенной активностью и являются основой для образования хинонов, несущих мощное прямое мутагенное и генотоксическое воздействие на ДНК (Cavalieri E. et.all, 2008). Процессы инактивации катехолэстрогенов протекают при обязательном участии катехол-о-метилтрансферазы, однако катехоламины сами по себе угнетают активность СОМТ, что влечет за собой недостаточную инактивацию 4гидроксиэстрогенов, характеризуемых высокой генотоксичностью. Таким образом, генетически опосредованная недостаточная эффективность фермента СОМТ, может приводить к каскаду цепных реакций, активирующих процессы генотоксического повреждения ДНК.

Мы предполагаем, что этот механизм может реализоваться на всех этапах гестации от момента имплантации и эмбриогенеза. Возникающая в таких условиях генотоксическая нагрузка, вероятно, вносит немалый вклад в прерывание беременности. Данная гипотеза подтверждается большей предрасположенностью пациенток с невынашиванием беременности в нашем исследовании при наличии аллеля А rs 4680 гена COMT к таким эстрогенозависимым заболеваниям, как миома матки, аденомиоз и фибрознокистозная мастопатия [Рис.3].

Данная гипотеза подтверждается большей предрасположенностью пациенток с невынашиванием беременности в нашем исследовании при наличии аллеля А rs 4680 гена COMT к таким эстрогенозависимым заболеваниям, как миома матки, аденомиоз и фиброзно-кистозная мастопатия [Рис.3].

–  –  –

* Различия статистически достоверны, р 0,05.

Рис.3. Распределение частоты встречаемости эстрогензависимых заболеваний в зависимости от генотипа rs 4680 гена СОМТ.

В ходе нашего исследования мы выявили взаимосвязь риска развития анемии во время беременности с носительством аллелей rs 4680 гена COMT.

Установлено, что у носителей аллеля А (генотип G/A и А/А) шанс возникновения анемии в 1,93 раза выше, по сравнению с аллелем G, (OR=1,93, р=0,02, 95% df= 1,34-2,8) [Рис. 4].

Полученный результат может объясняться возможным снижением уровня эритропоэза у данных пациенток в связи с наличием у них гиперэстрогении, что также подтверждено нашим исследованием.

Принимая во внимание тот факт, что и катехолэстрогены, и множество других эндогенных и экзогенных метаболитов оказывают мощное генотоксическое влияние на молекулу ДНК, крайне важным механизмом поддержания ее нормальной структуры являются восстановительные процессы репарации. Одним из основных звеньев является система эксцизионной репарации, гены которой и являются предметом нашего исследования.

* 60%

–  –  –

* Различия статистически достоверны, р 0,05.

Рис.4 Распределение генотипов rs 4680 (А1947G) гена COMT у пациенток с анемией во время беременности.

Под контролем гена OGG1 происходит синтез фермента 8-оксогуанинДНК-гликозилазы, обеспечивающего вырезание окисленных оснований из молекулы ДНК, однако у вариантных аллелей гена может иметь место ослабление ферментативной активности, а, следовательно, и уменьшение эффективности процессов репарации с накоплением структурных повреждений. Давно известно, что особенно в ранние сроки беременности, в период эмбрио- и органогенеза процессы мутагенеза приобретают особенную значимость.

По результатам проведенного нами генотипирования на предмет OGG1 распределения аллелей rs1052133 гена установлено, что неблагоприятный аллель G в гомозиготном состоянии, по данным ранее проведенных исследований ассоциированный с выработкой менее активного фермента 8-оксогуанин-ДНК-гликозилазы (Maga G. еt.all, 2007) в основной группе наших пациенток наблюдался значительно чаще: =5,09, р=0,02.

Наибольший эффект получен для доминантной модели наследования минорного аллеля G, на основании чего можно утверждать, что и гомозиготный генотип G/G и гетерозиготный С/G являются рисковым по невынашиванию беременности: =4,29, р=0,03 [Рис.5]. Аллель G в 1,61 раза повышает риск потери беременности в первой половине гестации (OR=1,62, р=0,04, 95%, df= 0,38-0,99). Также в ходе нашего исследования мы выявили ассоциацию носительства минорного аллеля G с риском развития анемии во время беременности, (OR=1,65, р=0,04, 95%, df= 0,38 – 0,96) [Рис.5].

–  –  –

*Различия статистически достоверны, р 0,05.

Рис.5 Распределение генотипов rs1052133 (С977G) гена OGG1 у пациенток основной и контрольной групп.

Полученные результаты свидетельствуют о наличии множества опосредованных механизмов, способных нарушить нормальное течение гестации, и дальнейшее их изучение позволит в большой степени снизить их пагубное проявление. Возможность практического применения полученных нами результатов, заключается в формировании группы повышенного риска невынашивания беременности.

Известно, что многие эндогенные процессы в организме протекают с образованием АФК и свободных радикалов, в норме инактивируемых ферментами антиоксидантнй системы (Зенков Н.К.,2009).

При неэффективности защитных функций в организме происходит накопление генотоксикантов, воздействующих на все органы и системы, что особенно актуально во время беременности (Золотухин П. В.,2010г).

Чужеродные вещества, попадающие в организм из загрязненной окружающей среды, именуются ксенобиотиками. Для их нейтрализации также активно функционирует система детоксикации, благодаря слаженному взаимодействию ряда ферментов. Так же как и от антиоксидантной системы, от системы детоксикации зависит поддержание нормального гомеостаза организма, что становится невозможным в условиях недостаточно эффективной защитной функции (Золотухин П. В.,2010). Учитывая генетическую детерменированность данных процессов, связь изменений в структуре генов с предрасположенностью к различным заболеваниям, а также отсутствие данных об изучении их в контексте невынашивания беременности, нам представлялось интересным проследить влияние носительства аллелей полиморфных вариантов генов NRF2, CAT, SOD2, GPX4, GCLC и CYP1A1 на риск невынашивания беременности.

На основании результатов изучения выбранных нами однонуклеотидных полиморфных вариантов генов ферментов антиоксидантной системы и системы детоксикации ксенобиотиков мы пришли к выводу, что наличие рассмотренных однонуклеотидных замен rs 6721961 гена NRF2, rs 17880664 гена CAT, rs 4880 гена SOD2, rs 713041 гена GPX4, rs17883901 гена GCLC и rs1048943 и rs4646903 гена CYP1A1 не ассоциировано с риском потери беременности в первые 20 недель гестации.

Выводы

1. Шанс НБ I половины беременности при наличии аллеля А rs 4680 гена COMT у женщин в 1,61 раза выше, чем при наличии альтернативного аллеля G rs 4680 гена COMT в сроке более 10 недель гестации.

2. Риск НБ I половины беременности при наличии аллеля G rs1052133 гена OGG1 на течение беременности у женщин в 1,72 раза выше, чем при наличии альтернативного аллеля С rs1052133 гена OGG1 вне зависимости от срока гестации.

3. Полиморфные варианты генов NRF2, CAT, SOD2, GPX4, GCLC, CYP1A1 не являются фактором риска НБ.

4. Средняя активность фермента катехол-О-метилтрансферазы у женщин с НБ на 25% ниже, чем у женщин, не имеющих репродуктивных потерь.

5. Средняя активность фермента катехол-О-метилтрансферазы отличается у носителей различных генотипов соответствующего гена; она минимальна у носителей генотипа А/А rs 4680 гена COMT, имеет промежуточное значение у носителей генотипа G/A и максимальна – у носителей генотипа G/G.

А rs 4680 гена COMT ассоциирован не только с риском

6. Аллель невынашивания беременности, но и с развитием анемии, миомы матки, фиброзно-кистозной мастопатии и аденомиоза.

Практические рекомендации

1. У женщин с НБ в анамнезе необходимо включить в комплексное обследование генотипирование для выявления наличия неблагоприятных rs1052133 гена OGG1 и rs 4680 гена COMT с целью аллелей прогнозирования возможного риска НБ.

2. У женщин, имеющих аллель А rs 4680 гена COMT, особенно в гомозиготном состоянии, показано профилактическое назначение седативных препаратов с целью снижения выработки естественных катехоламинов.

3. Носителям аллеля А rs 4680 гена COMT и аллеля G rs1052133 гена OGG1 показано проведение дообследования на предмет своевременной профилактики развития анемии во время беременности.

4. С целью предгравидарной подготовки и во время беременности женщинам, имеющим аллель G rs1052133 гена OGG1, проводить курсы антиоксидантной терапии для снижения генотоксического эффекта.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Морозова, К.В. Гены оксидативного ответа как предикторы привычного невынашивания беременности /М.Б. Хаджиева, К.В.Морозова К.В./ /Материалы V Всероссийского с международным участием медикобиологического Конгресса молодых учных «Симбиоз-Россия 2012».- 2012.С.

2. Морозова К.В. Роль полиморфизма генов ферментов системы обмена катехоламинов и эксцизионной репарации ДНК в генезе невынашивания Вестник беременности /О.В.Макаров, Н.Н.Луценко, К.В.Морозова // Российского Государственного медицинского университета.- 2014.- №1С.31-36.

3. Morozova K.V. Association of oxidative stress-related genes with idiopathic recurrent miscarriage/ Lutcenko N.N., Salnikova L.E. et all// Free Radical Research.- 201448(5):534-41




Похожие работы:

«ФЕДИН АНДРЕЙ ВИКТОРОВИЧ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ РИНОСИНУСИТОВ 14.03.09. – аллергология и иммунология 14.01.03. – болезни уха, горла и носа АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Пенза – 2015 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения...»

«СОФРОНОВА Октябрина Николаевна МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ И ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ШТАММОВ ИЕРСИНИЙ, ЦИРКУЛИРУЮЩИХ НА ТЕРРИТОРИИ ЯКУТИИ 03.02.03 – микробиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2014 Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «СанктПетербургский научноисследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера» Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор...»

«АБДУЛЛОЕВ ХУШБАХТ САТТОРОВИЧ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО БРОНХИТА КУР ГЕНОТИПА QX 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Владимир – 2015 Работа выполнена в ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» и ФГБУ «Федеральный центр охраны здоровья животных» (ФГБУ «ВНИИЗЖ»). Макаров Владимир Владимирович,...»

«ДУБОВСКИЙ ИВАН МИХАЙЛОВИЧ Эволюция резистентности вощинной огневки Galleria mellonella (L.) к энтомопатогенным бактериям и грибам 03.02.05 – энтомология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Новосибирск – 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте систематики и экологии животных Сибирского отделения Российской академии наук в лаборатории патологии насекомых. доктор биологических наук,...»

«Фомина Светлана Григорьевна ПЕЙЗАЖ ЭНТЕРОВИРУСОВ У ДЕТЕЙ С ОСТРОЙ КИШЕЧНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ 03.02.02. – вирусология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва – 2013 Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной» Роспотребнадзора. Новикова Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Надежда Алексеевна...»

«ГРИГОРЬЕВА ЛЮДМИЛА ВИКТОРОВНА АГРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОВЫШЕНИЯ ПРОДУКТИВНОСТИ ЯБЛОНИ В НАСАЖДЕНИЯХ ЦЧР РФ Специальность 06.01.08 – плодоводство, виноградарство АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора сельскохозяйственных наук Краснодар, 2015 Диссертационная работа выполнена в ФГБОУ ВО «Мичуринский государственный аграрный университет» Министерства сельского хозяйства РФ доктор сельскохозяйственных наук, профессор Научный консультант: Бобрович Лариса...»

«ЛАШИНА Нина Михайловна СОЗДАНИЕ ДИГАПЛОИДОВ ЯЧМЕНЯ КАК ИСХОДНОГО МАТЕРИАЛА ДЛЯ СЕЛЕКЦИИ СОРТОВ С ГРУППОВОЙ УСТОЙЧИВОСТЬЮ К БОЛЕЗНЯМ Шифр и наименование специальности 06.01.07 – Защита растений АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Санкт – Петербург Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Всероссийский научно-исследовательский институт защиты растений» (ФГБНУ ВИЗР) Научный...»

«Скородумова Любовь Олеговна АНАЛИЗ СТАТУСА ЭКСПРЕССИИ РАКОВО-ТЕСТИКУЛЯРНЫХ ГЕНОВ КАК МИШЕНЕЙ ДЛЯ ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Специальность 03.01.03 – молекулярная биология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук МОСКВА Работа выполнена в лаборатории генной терапии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института биологии гена Российской академии наук Научный Ларин Сергей Сергеевич, кандидат...»

«УДК 597.5:639.216.1(261)(268) МЕЛЬНИКОВ Сергей Петрович ОКУНЬ-КЛЮВАЧ SEBASTES MENTELLA АТЛАНТИЧЕСКОГО И СЕВЕРНОГО ЛЕДОВИТОГО ОКЕАНОВ (ПОПУЛЯЦИОННАЯ СТРУКТУРА, БИОЛОГИЯ, ПРОМЫСЕЛ) Специальность: 03.02.06 – ихтиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук МОСКВА – 2013 Работа выполнена во Всероссийском научно-исследовательском институте рыбного хозяйства и океанографии (ФГУП «ВНИРО») Научный консультант: доктор биологических наук Булатов...»

«Калякин Евгений Александрович ПОЗДНЕМЕЛОВЫЕ МОРСКИЕ ЕЖИ СРЕДНЕГО И НИЖНЕГО ПОВОЛЖЬЯ: ТАКСОНОМИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ, СТРАТИГРАФИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ Специальность: 25.00.02 – палеонтология и стратиграфия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата геолого-минералогических наук Саратов – 2015     Работа выполнена на кафедре исторической геологии и палеонтологии ФГБОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского» Евгений Михайлович Первушов,...»

«Вайсвалавичене Валентина Юрьевна СТРУКТУРА СРЕДСТВ, МЕТОДОВ И УСЛОВИЙ РАЗВИТИЯ ДВИГАТЕЛЬНЫХ СПОСОБНОСТЕЙ У ДЕТЕЙ СТАРШЕГО ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА 5-7 ЛЕТ 13.00.04 – теория и методика физического воспитания, спортивной тренировки, оздоровительной и адаптивной физической культуры АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Москва – 2015 Диссертационная работа выполнена на кафедре теории и методики базовых видов физического воспитания...»

«Потапова Анна Викторовна ВЛИЯНИЕ ЗАГРЯЗНЕНИЯ ТРОФИЧЕСКИХ СУБСТРАТОВ ТЯЖЁЛЫМИ МЕТАЛЛАМИ И ХЛОРОРГАНИЧЕСКИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ НА КАЧЕСТВО ЛОСИНОГО МОЛОКА 03.02.08 – Экология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук Москва 2015 Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Костромской государственный университет им. Н. А. Некрасова» Научный руководитель: доктор биологических наук, Баранов Александр Васильевич Официальные оппоненты: Марзанов Нурбий...»

«Гривенная Елена Николаевна МОНИТОРИНГ КАЧЕСТВА ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ В СИСТЕМЕ МВД РОССИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РЕЙТИНГОВЫХ ТЕХНОЛОГИЙ 13.00.08 – Теория и методика профессионального образования Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора педагогических наук Краснодар – 2015 Работа выполнена в ФГКОУ ВПО «Краснодарский университет Министерства внутренних дел Российской Федерации». Научный доктор педагогических наук, профессор консультант: Ганченко...»

«Абросимова Светлана Борисовна Совершенствование методов селекции картофеля на устойчивость к золотистой цистообразующей нематоде (Globodera rostochiensis (Woll.) Специальность: 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата сельскохозяйственных наук Москва – 2014 Диссертационная работа выполнена в Государственном научном учреждении Всероссийский научно-исследовательский институт картофельного...»

«Исаев Аркадий Петрович ТЕТЕРЕВИНЫЕ ПТИЦЫ ЯКУТИИ: РАСПРОСТРАНЕНИЕ, ЧИСЛЕННОСТЬ, ЭКОЛОГИЯ 03.02.04 – Зоология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Новосибирск 2014 Работа выполнена в лаборатории горных и субарктических экосистем Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института биологических проблем криолитозоны Сибирского отделения Российской академии наук. Научный консультант: член-корреспондент РАН, доктор...»

«ГУЛЬ ШАХ ШАХ МАХМУД БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЦИТРУСОВОЙ МИНИРУЮЩЕЙ МОЛИ (Phyllocnistis citrella Stainton) В УСЛОВИЯХ ЮГО-ВОСТОЧНОГО АФГАНИСТАНА Специальность 06.01.07 – Защита растений АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Душанбе – 2014 Работа выполнена на кафедре защиты растений Таджикского аграрного университета им. Шириншоха Шотемура Научный руководитель: Кахаров Кахар Хабибуллаевич доктор сельскохозяйственных наук,...»

«РАДУГИНА Елена Александровна РЕГУЛЯЦИЯ МОРФОГЕНЕЗА РЕГЕНЕРИРУЮЩЕГО ХВОСТА ТРИТОНА В НОРМЕ И В УСЛОВИЯХ ИЗМЕНЕННОЙ ГРАВИТАЦИОННОЙ НАГРУЗКИ 03.03.05 – Биология развития, эмбриология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва 2015 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Исследования в области регенерации, начавшиеся еще в XVIII веке, вновь приобрели актуальность с появлением современных методов исследования....»

«Малышев Алексей Владиславович КОМПЛЕКСНАЯ СИСТЕМА ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ ПО ПОВЫШЕНИЮ КЛИНИКОФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ВИТРЕОРЕТИНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ 14.01.07 – глазные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2015 Работа выполнена на кафедре офтальмологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Институт повышения...»

«Олейникова Елена Михайловна СТЕРЖНЕКОРНЕВЫЕ ТРАВЫ ЮГО-ВОСТОКА СРЕДНЕЙ РОССИИ Специальность 03.02.01 – ботаника АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Воронеж – 2015 Работа выполнена на кафедре биологии и защиты растений ФГБОУ ВПО «Воронежский государственный аграрный университет имени императора Петра I» Османова Гюльнара Орудж кзы, доктор биоОфициальные оппоненты: логических наук, доцент, ФГБОУ ВПО «Марийский государственный...»

«Бантыш Ольга Борисовна Биосинтез пептид-нуклеотидного антибиотика микроцина С и его гомологов Специальность 03.01.03 молекулярная биология АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на соискание учной степени кандидата биологических наук Москва Работа выполнена в лаборатории молекулярной генетики микроорганизмов Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института биологии гена Российской академии наук. Научный руководитель: Северинов Константин Викторович, доктор биологических...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.