WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

Pages:     | 1 || 3 |

«ГЕТЕРОГЕННОСТЬ РАННЕГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: БИОЛОГИЧЕСКОЕ, ПОПУЛЯЦИОННОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ...»

-- [ Страница 2 ] --

Характеристика российских пациенток. Возраст российских женщин с РМЖ I стадии составил 21-88 лет (медиана — 52 года, анализ 1341 пациентки). Доля женщин до 40 лет составила 11,9% (159 пациенток); 40-50 лет — 29,9% (401 женщина), 50-60 лет — 29,3% (392 больных) и старше 60 лет было 387 (28,9%) российских пациенток. Микрокарциномы размером рT1a (до 5 мм) были выявлены всего в 30/1341 случаях (2,2%), размером рT1b (6мм) — в 199/1341 (14,8%), а размером рT1c (11-20 мм) — у большинства женщин (1112 случаев, 82,9%).

Преобладал инфильтративный протоковый рак — у 1083 из 1334 (81,2%) больных, дольковый рак выявлен у 135 из 1334 женщин (10,1%), смешанный рак — у 24 (1,8%), редкие типы опухолей (медуллярный, тубулярный, слизистый и др.) отмечены в 92 из 1334 случаев (6,9%). Степень анаплазии изучена в 807 случаях; карциномы G1 выявлены у 111 больных (13,8%), опухоли G2-3 — в 696 из 807 случаях (86,2%). Статус ER оценен в 1222 опухолях, PR — в 1171 карциномах и HER2-статус — у 607 больных. Гормонопозитивные раки преобладали: ER+ карциномы — у 905 (74,1%) женщин, PR+ опухоли — у 838 (71,6%) больных. HER2+ статус опухоли отмечен всего у 59 (9,7%) женщин. Индекс пролиферативной активности Ki67 оценен в 247 случаях: низкий уровень (Ki6720%) — отмечен в 42,1%, высокий (20%) — в 57,9% случаев.

РМЭ выполнена 583 больным (43,5%), органосохраняющее лечение (радикальная резекция со стандартной регионарной лимфодиссекцией) — 758 пациенткам (56,5%). Распределение видов локального лечения было следующим: РМЭ с адъювантной ЛТ выполнена 115 женщинам (8,6%), РМЭ без ЛТ — 468 больным (34,9%), радикальная резекция с ЛТ применялась у 675 (50,3%). Адъювантная ЛТ после органосохраняющего лечения не проведена 83 пациенткам (6,2%) из-за отказа больных от лучевой терапии или наличия лимитирующей сердечно-сосудистой или легочной патологии. Адъювантная системная терапия применялась у 61% пациенток РОНЦ и Клиники РМАПО: эндокринотерапия — у 429 больных (32%), химиотерапия — у 124 (9,2%), химиогормонотерапия проведена 265 женщинам (19,8%); адъювантная системная терапия не использовалась у 523 (39%) российских пациенток с РМЖ I стадии.

Характеристика голландских пациенток. Возраст голландских женщин составил 23лет (медиана — 56 лет); молодые женщины до 40 лет составили 8,3% (n=46), пациентки 40-50 лет — 19,5% (n=108), 50-60 лет — 32,6% (180 женщин) и старше 60 лет было 219 (39,6%) больных. Микрокарциномы рT1a были выявлены у каждой десятой больной LUMC (49 из 472 случаев, 10,4%), доля опухолей размером рT1b составила 28,1% (133 из 472), а размером рT1c — 61,5% (290 из 472). Преобладал инфильтративный протоковый рак (419/466 случаев, 88,9%), дольковый или другие типы РМЖ отмечены у 47 из 466 (10,1%) голландских женщин. Степень анаплазии РМЖ известна в 395 случаях: высокодифференцированные карциномы G1 выявлены у 81 больной (20,5%), карциномы G2-G3 — у 314 женщин (79,5%). Статус ER известен у 292 больных, PR — у 269 женщин, HER2- у 205 пациенток. ER+ опухоли были выявлены у 229 женщин (78,4%), PR+ опухоли — у 149 (55,4%), HER2+ статус — в 26 случаях (12,7%).

Большинству голландских больных LUMC (352 из 558; 63,1%) выполнена органосохраняющая операция; РМЭ перенесли 36,9% пациенток. Органосохраняющее лечение включало лампэктомию с БСЛУ в 38,1% случае (134 из 352 больных), лампэктомию с регионарной лимфодиссекцией — в 4,8% (всего 17 случаев) и у половины больных (186/352; 52,8%) использовалась дублирующая техника (лампэктомия с БСЛУ и последующей лимфодиссекцией — на этапе освоения методики). Распределение видов локального лечения у пациенток LUMC было следующим: выполнялась либо органосохраняющая операция с ЛТ (337 женщин, 60,4%) либо РМЭ без ЛТ — 193 случая, 34,6%. После РМЭ лучевая терапия использовалась всего у 13 больных (2,3%) и у 15 пациенток (2,7%) после органосохраняющего лечения ЛТ не выполнена. Адъювантная системная терапия применялась всего у 20,8% голландских больных LUMC: эндокринотерапия — у 35 женщин (6,3%), химиотерапия — у 48 (8,6%) и химиогормонотерапия — у 33 (5,9%) пациенток.

Клинико-морфологические различия у пациенток, получивших лечение в Национальных лечебных учреждениях России и Нидерландов. Возраст российских женщин, получивших лечение в РОНЦ и Клинике РМАПО значимо моложе (медиана — 52 года), чем у голландских больных LUMC (медиана — 56 лет), p0,001, что подтверждает выявленные ранее популяционные различия. Важно, что каждая десятая голландская больная, получившая лечение в LUMC (10,4%) имела микрокарциному размером T1a (до 5 мм); у российских пациенток РОНЦ и Клиники РМАПО — всего 2,2% женщин; доля карцином размером T1b (6-10 мм) также была значимо больше (28,1%) среди пациенток LUMC (у российских больных — всего 14,8%).

Таким образом, 39% голландских женщин с РМЖ I стадии, получивших лечение в LUMC, имели опухоли до 1,0 см, что, безусловно, является позитивным результатом существующей в стране программы скрининга РМЖ. В российской когорте женщин доля опухолей до 1,0 см более чем в 2 раза меньше (17%), р0,01, что подтверждает существующие проблему ранней диагностики заболевания в нашей стране. Кроме того, отмечено значимо большая доля высокодифференцированных карцином G1 среди пациенток LUMC (20,5%), по сравнению с российскими женщинами, у которых доля G1-опухолей составила всего 13,8%, p0,01. Другие морфологические характеристики опухолей (статус ER, PR, HER2 и гистологический тип карциномы) значимо не различались между нашими когортами, что немаловажно для дальнейшего корректного анализа (p0,05).

Клиническая семиотика и предоперационная диагностика РМЖ I стадии была оценена только для российской когорты больных, т.к. в Нидерландах РМЖ I стадии диагностируется в рамках высокоэффективной программы скрининга и выполнение предоперационной core-биопсии опухоли под инструментальным контролем включено в рекомендуемый лечебнодиагностический алгоритм при раннем РМЖ.

Доля опухолей, выявленных при профилактическом осмотре, у российских больных составила всего 19,2%; причем, доля истинно скринингового РМЖ (без клинической манифестации, выявляемого лишь при инструментальных методах исследования), составила 12,8% от всей доли РМЖ I стадии, что подтверждает неэффективность существующей программы ранней диагностики РМЖ в нашей стране. Доля самостоятельно выявленных опухолей превалировала у женщин моложе 40 лет (90,6%), а у пациенток старше 50 лет не превышала 78%, что говорит о высокой онкологической настороженности молодых женщин. Максимальную диагностическую ценность скрининговые инструментальные методы диагностики имели при микрокарциномах до 5 мм, которые не имели клинической манифестации и не пальпировались; практически у всех женщин (93,4%) с размером опухоли T1а заболевание диагностировано при рентгенологических методах скрининга. При размерах опухоли T1b опухоли были обнаружены самими пациентками уже в 61,5% случаев и в 27% — при скрининге заболевания. Опухоли размером T1c (11-20 мм) больные диагностировали при самообследовании молочных желез уже в 86,3% случаев, p=0,009. Скрининговые методы исследования были наиболее результативными у женщин возрастной группы 50-60 лет (доля скринингового рака — 18,6%), что подтверждает данные мировой литературы о максимальной эффективности маммографии у больных старше 50 лет.

C целью верификации диагноза у российских больных применялась тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) в большинстве случаев (98,1%) и лишь в 1,9% случаев применялась core-биопсия опухоли для гистологического исследования. Причем, забор материала для цитологического исследования проводился под визуальным (мануальным) контролем в 86,8% случаев, а у 13,2% женщин (в основном, при непальпируемых опухолях) использовалась инструментальная навигация для контроля иглы при взятии опухолевого материала.

Максимальная эффективность биопсии (100%) отмечена при выполнении core-биопсии опухоли под инструментальным контролем — диагноз верифицирован во всех случаях. Выполнение ТАБ под инструментальным контролем позволило верифицировать диагноз в 92,9% случаев, в то время как тонкоигольная биопсия, проведенная под мануальным контролем была результативна лишь в 74,4% случаев, p=0,01.

Таким образом, существующая система профилактических осмотров у российских женщин неэффективна: доля скринингового рака составляет всего 12,8%, а доля опухолей, выявленных медицинским персоналом при мануальном профилактическом осмотре, ничтожно мала (всего 6,3%). Наиболее оптимальным методом предоперационной верификации диагноза является core-биопсия опухоли под инструментальным контролем (УЗИ или ММГ), при которой удалось в 100% случаев подтвердить диагноз злокачественного процесса. Именно данный алгоритм ведения больных с РМЖ I стадии был использован при выработке национальных рекомендаций в Нидерландах.

Анализ лечебной стратегии при РМЖ I стадии в Национальных онкологических учреждениях. В Национальных онкологических учреждениях России и Нидерландов используется более прогрессивные методики лечения РМЖ I стадии: органосохраняющее лечение выполнено 56,5% российских женщин и 63,1% голландских больных. Лейденский университетский медицинский центр широко использует современные технологии в лечении больных с онкологическими заболеваниями, поэтому у большинства женщин (91,2%) органосохраняющее лечение включало лампэктомию с БСЛУ; доля пациенток, которым выполнялась лампэктомия с регионарной лимфодиссекцией составила всего 4,2% (p0,001). Виды локального лечения в Национальных онкологических учреждениях России и Нидерландов были сопоставимы (p0,05): пациенткам выполнялось либо органосохраняющее лечение с ЛТ либо РМЭ без ЛТ. Основные различия были получены при анализе адъювантной лекарственной терапии, которая применялась у 61% российских женщин (эндокринотерапия — у 32%, химиотерапия — у 9,2%, химиогормонотерапия — у 19,8% женщин). В соответствии с национальными рекомендациями в Нидерландах лишь 20,8% больных LUMC получили адъювантную лекарственную терапию (эндокринотерапию — 6,3%, химиотерапию — 8,6%, химиогормонотерапию — 5,9%), p0,0001.

Эволюция лечения РМЖ I стадии в российской когорте больных. В соответствии со сроком хирургического лечения (1985-2012 гг.) когорта российских больных была разделена на 5 временных групп: 1) группу 1985-1994 гг. — 310 женщин (23,1%); 2) группу 1995-1999 гг.

— 160 случаев (11,9%); 3) группу 2000-2004 гг. — 289 (21,6%); 4) группу 2005-2009 гг. — 374 женщины (27,9%); 5) группу пациенток, получивших лечение с 2010 до 2012 гг. — 208 женщин (15,5%). В данных группах были изучены изменения в лечебных подходах при РМЖ I стадии.

Выявлено, что в течение 30 лет произошло перераспределение видов локального лечения за счет сокращения доли больных, перенесших РМЭ с ЛТ (с 14,5 до 1,4%) и уменьшение доли пациенток, перенесших органосохраняющее лечение без ЛТ (с 11,6% до 1995 г. до 1,9% — после 2010 г.), p0,0001. Основным вариантом локального лечения РМЖ стало либо органосохраняющее лечение с ЛТ, дополненной «бустом» на ложе опухоли в дозе 10-16 Гр (62% больных после 2010 г.), либо РМЭ без ЛТ (34,6%). Для более точного определения границ «буста» после 2009 г. стала использоваться методика интраоперационного клипирования «ложа» удаленной рентгеноконтрастными титановыми клипсами (выполнена у 50 из 133 больных (37,6%), перенесших органосохраняющее лечение в 2010-2012 гг. (рис. 3).

–  –  –

Наиболее существенные изменения произошли в эволюции адъювантного системного лечения у российских больных (p0,0001): значимо сократилась доля пациенток без адъювантной лекарственной терапии с 76,3% (до 2000 г.) до 9,6% (после 2010 г.). Увеличилась доля больных, получивших адъювантную эндокринотерапию с 20,6% (до 1995 г.) до 53,4% (после 2010 г.), получавших адъювантную химиотерапию (с 2,9 до 13%) или оба метода адъювантного лекарственного лечения — химиогормонотерапию (с 8,4% до 24%). В итоге, более 90% пациенток с РМЖ I стадии после 2010 г. получали адъювантную системную терапию, p0,0001. Режимы химиотерапии претерпели значимые изменения: до 2000 г. антрациклины использованы у 67% больных, безантрациклиновые режимы (схема CMF) — у 33%.

В период с 2000 по 2010 гг. антрациклин-содержащие режимы превалировали (у 92% пациенток), а после 2010 г. отмечено снижение частоты применения антрациклинов (до 71,4%) в пользу таксановых режимов (7,8%) либо комбинированных режимов антрациклинов и таксанов (15,4%), p0,0001. Определение HER2-статуса вошло в клиническую практику после 2000 г., однако адъювантная терапия трастузумабом при HER2-позитивном РМЖ I стадии стала использоваться только после 2006 г.; доля женщин с HER2+ РМЖ I стадии, получивших адъювантную терапию трастузумабом после 2010 г. составила уже 60,9% (p0,0001).

Изменились и режимы эндокринотерапии в течение 30 лет: существенно сократилась доля больных, принимающих только тамоксифен (с 95% до 51%) в пользу других режимов эндокринотерапии (ингибиторов ароматазы или последовательных режимов переключения).

Эволюция лечения РМЖ I стадии в голландской когорте больных. В соответствии во сроком хирургического лечения (1985-2010 гг.) голландские больные были разделены на 4 временных подгруппы: получившие лечение с 1985 по 1994 гг. — 180 женщин, 32,1%; получившие лечение с 1995 по 1999 гг. — 109 пациенток, 19,5%; получившие лечение с 2000 по 2004 гг. — 115 больных, 20,5%; получившие лечение с 2005 по 2010 гг. — 156 пациенток, 27,9%.

С течением времени было выявлено изменение частоты выполнения органосохраняющих операций в LUMC (p0,01): до 1995 г. органосохраняющее лечение выполнялись большинству голландских больных (71%), в период с 1995 по 2005 гг. отмечено снижение доли его выполнения до 56%, а после 2005 г. — отмечен существенный рост до 67%. Данная тенденция совпадает с российской; очевидно, при освоении методики и наборе клинического материала частота выполнения органосохраняющего лечения высока (до 1995 г.); далее отмечен спад (анализ полученных результатов лечения и отработка показаний/противопоказаний к органосохраняющим операциям), после 2005 г. отмечен повторный рост органосохраняющее лечения (до 67%), что можно объяснить усовершенствованием методик операции и увеличением доли пациенток с микрокарциномами. Методика биопсии сторожевого лимфоузла (БСЛУ) стала применяться в LUMC с конца 1980-х гг. и более 10 лет отрабатывалась техника операции и анализировались ее результаты, в связи с чем у всех больных до 2000 г. использовалась «дублирующая» техника (лампэктомия с БСЛУ и последующей регионарной лимфодиссекцией) с целью анализа эффективности и сопоставимости методик. После 2000 г. «дублирующая» техника в LUMC не использовалась; больным выполнялась либо лампэктомия с БСЛУ, либо лампэктомия с регионарной лимфодиссекцией. Доля пациенток, которым выполнена лампэктомия с БСЛУ существенно увеличилась (68,7% — в период 2000-2004 гг.;

88,5% — после 2005 г.), p0,001 (рис. 4).

Отмечены значимые изменения и в подходах к адъювантному системному лечению у больных LUMC (p0,0001): до 2000 г. адъювантная лекарственная терапия не применялась при лечении РМЖ I стадии в 93,6% случаев. После 2000 г. доля пациенток, получивших адъювантную системную терапию, возросла до 35,3%: эндокринотерапию получили 15,4%, химиогормонотерапию — 13,5% больных, только химиотерапию — 6,4% больных.

–  –  –

Отдаленные результаты эволюции лечения в когорте российских и голландских женщин. При медиане наблюдения 96 месяцев показатели 5- и 10-летней БРВ были выше у голландских больных (92,3 и 82,2%) по сравнению с показателями 5- и 10-летней БРВ у российских женщин (85,3 и 77,5%, соответственно), р=0,01. При этом показатели 5- и 10летней ОВ были абсолютно идентичными у голландских пациенток (91,8 и 80,2%, соответственно) и российских больных с РМЖ I стадии (93,7 и 81%, соответственно), р=0,898. При сравнении показателей онкоспецифической выживаемости была выявлена важная тенденция (p=0,069): к 5-летнему периоду наблюдения показатели ОСВ идентичны у российских (94,7%) и голландских (96,8%) женщин, однако, к 10-летнему периоду наблюдения различия в показателях ОСВ становятся значимыми: у российских больных — 84,9%, а у голландских пациенток — 90%. В последующем этапе исследования (лабораторном этапе анализа биологии опухолей) данная тенденция была подтверждена и подробно изучена.

При анализе структуры рецидивов болезни у российских больных отмечено значимое сокращение частоты возникновения локальных рецидивов и системного метастазирования в течение 30 лет (p0,0001).

Так, доля локальных рецидивов уменьшилась с 11% (до 2000 г.) до 1% (после 2010 г.), что объясняется сокращением доли пациенток, перенесших радикальную резекцию без лучевой терапии с 11,6% (до 1995 г.) до 1,9% (после 2010 г.), p0,05, а также усовершенствованием методик хирургического и лучевого лечения (рис. 5). Внедрение современного адъювантного лекарственного лечения после 2000 г. привело к 5-кратному снижению частоты системного прогрессирования (с 29 до 6%) и 6-кратному сокращению доли смертей от рака (с 34 до 5%) у российских женщин с РМЖ I стадии (рис. 6).

Усовершенствование методов лечения РМЖ I стадии привело к значимому увеличению выживаемости у российских больных: 5- и 10-летняя БРВ для пациенток, получивших лечение до 2000 г., составили 71 и 61%, соответственно; у больных, получивших лечение после 2000 г. показатели 5- и 10-летней БРВ достигли 95% и 89%, p0,0001. Аналогичные результаты отмечены при анализе онкоспецифической выживаемости: низкие показатели выявлены у больных, получивших лечение до 1995 г. (87 и 75%) и в период 1995-1999 гг. (91 и 70%,

–  –  –

При анализе голландской когорты также выявлено прогрессивное снижение частоты возникновения рецидивов болезни с 33,3% (до 1995 г.) до 2,8% (после 2005 г.) и частоты смертей от РМЖ с 20,6% (до 1995 г.) до 1,3% (после 2005 г.), p0,05. У голландских женщин сокращение доли рецидивов и смертей от РМЖ отмечено в период с 1995 по 1999 гг. (рецидивов — до 18,4%; смертей от рака — до 8,3%) и данный результат можно объяснить только положительным влиянием введения Национальной программы скрининга, поскольку адъювантная лекарственная терапия стала активно использоваться у голландских пациенток лишь после 2000 г. Суммарный эффект от введения Национальной программы скрининга и усовершенствования методик адъювантной лекарственной терапии существенен после 2005 г.: доля рецидивов болезни составила 2,8%, а доля смертей от рака — всего 1,3% (рис. 8).

–  –  –

Рисунок 8 — Частота системного прогрессирования и смертей от РМЖ у голландских больных в различные периоды лечения (p0,0001) Прогностическое значение различных видов лечения у российских больных с РМЖ I стадии. При оценке прогностической роли локального лечения показано значимое увеличение риска развития рецидива при органосохраняющих операциях без ЛТ (HR 2,805; p0,0001) и значимое снижении риска возникновения рецидива при органосохраняющем лечении с ЛТ, дополненной «бустом» на ложе опухоли (HR 0,441; p=0,007). Однако, данные факторы не влияли на риск смерти от РМЖ (p0,05). Только адъювантная лекарственная терапия, проведенная с учетом биологических особенностей РМЖ I стадии, у российских больных значимо снижала риск и рецидива болезни, и смерти от РМЖ. Проведение адъювантной химиотерапии при РМЖ I стадии позволило снизить риск рецидива (HR 0,477; p=0,0001) и смерти от РМЖ (HR=0,403; p=0,0001) и значимо улучшить показатели долгосрочном выживаемости. Так, показатели 5- и 10-летней БРВ при проведении адъювантной химиотерапии составили 91,5 и 86,3%; 5- и 10-летней ОВ — 95,6 и 91%; 5- и 10-летней ОСВ — 97,1 и 92,8%, соответственно.

Аналогичные показатели при отсутствии адъювантной химиотерапии были достоверно ниже:

5- и 10-летняя БРВ — 82,6 и 74,2%, 5- и 10-летняя ОВ — 92,8 и 77,8%, 5- и 10-летняя ОСВ — 93,8 и 82,1%, соответственно, p=0,0001.

Выявлено значимое влияние адъювантной эндокринотерапии на снижение риска рецидива (HR=0,410; p=0,0001) и смерти от ER+ РМЖ (HR=0,431; p=0,0001). Показатели 5- и 10летней БРВ при включении адъювантной эндокринотерапии в лечебную тактику при ER+ РМЖ были равны 92,1 и 86,2%; 5- и 10-летней ОВ — 96 и 86,8%; 5- и 10-летней ОСВ — 97,3 и 91,8%, соответственно. При отсутствии адъювантной эндокринотерапии показатели отдаленной выживаемости значительно ухудшались: 5- и 10-летняя БРВ снизилась до 77,9 и 69,3%, p=0,0001; 5- и 10-летняя ОВ составила 91,1 и 76,2%, p=0,0001; 5- и 10-летняя ОСВ — 92 и 79,5%, соответственно, р=0,0001.

Отсутствие адъювантной лекарственной терапии при РМЖ I стадии у российских больных привело к повышению риска рецидива в 2,5 раза (HR=2,553; p0,0001) и риска смерти от РМЖ в 2 раза (HR=2,047; p0,0001) и значимому ухудшению показателей выживаемости: 5- и 10-летняя БРВ составила всего 75,9 и 66,6%, 5- и 10-летняя ОВ — 90,2 и 73,3%, а 5- и 10-летняя ОСВ — 91,2 и 77,7%, соответственно, р0,0001.

Терапия трастузумабом при HER2+ РМЖ I стадии (анализ 21 из 45 пациенток с HER2+ РМЖ) способствовала значимому увеличению показателей 5-летней БРВ (с 71,5% — без трастузумаба до 89,9% — с трастузумабом) и 5-летней ОСВ (с 82% — без трастузумаба до 95,2% — с трастузумабом), p=0,01. Применение адъювантной химиотерапии с трастузумабом в течение 1 года при HER2+ РМЖ I стадии позволило снизить риск рецидива на 71% (HR=0,290; p=0,01) и риск смерти от рака на 51% (HR=0,495; p=0,04) и привести к долгосрочным результатам, сопоставимым при лечении HER2-негативного РМЖ I стадии.

При подгрупповом анализе выявлено, что максимальный выигрыш от назначения адъювантной химиотерапии в снижении риска рецидива и смерти от РМЖ I стадии отмечен у женщин моложе 50 лет, при G3 степени анаплазии, при Ki6720%, протоковом раке, HER2+ и тройном негативном РМЖ и при размере опухоли более 1,0 см (T1c). Для данной группы больных отмечено максимальное снижение риска рецидива и смерти от РМЖ (от 30 до 97%) и эффект от химиотерапии был идентичен для всех больных в подгруппах. Промежуточный выигрыш в назначении адъювантной химиотерапии (снижение риска рецидива и смерти 30%, однако, эффект неоднозначен для всех больных) отмечен у больных 50-60 лет, с G2степенью анаплазии, при смешанном и дольковом РМЖ, при размере опухоли T1b и при HER2-негативном люминальном B подтипе РМЖ; адъювантная химиотерапия может улучшить прогноз у данных больных, но окончательный эффект от ее применения будет зависеть и от других факторов. Выигрыш в назначении адъювантной химиотерапии отсутствовал у больных старше 60 лет, с G1-степенью анаплазии, при Ki6720%, при редких гистологических типах и люминальном А подтипе; назначение адъювантной химиотерапии у данных больных не привело к улучшению прогноза заболевания.

Эффект от адъювантной эндокринотерапии при ER+ РМЖ I стадии в снижении риска рецидива и смерти от РМЖ (на 8-97%) показан у всех больных вне зависимости от возраста, размера опухоли, гистологического типа, степени анаплазии, статуса рецепторов прогестерона, HER2-статуса, уровня Ki67, биологического подтипа опухоли. Однако, можно выделить подгруппы больных с ER+ РМЖ I стадии, для которых эффект от эндокринотерапии неравнозначен или недостаточен: женщины моложе 40 лет, со смешанным гистологическим типом, с G3-степенью анаплазии и KI6720%, с люминальными B подтипами РМЖ; выигрыш в снижении риска рецидива у данных пациенток будет определяться наличием других важных морфологических факторов и применением адъювантной химиотерапии, а при HER2+ РМЖ — назначением трастузумаба.

Клиническое, биологическое и прогностическое значение размера опухоли T1a-b-c у российских больных. Размер опухоли T1a (до 5 мм), T1b (6-10 мм) и T1c (11-20 мм) при РМЖ I стадии у российских женщин имеет важное биологическое и прогностическое значение: микрокарциномы размером до 5 мм (T1a) имели строение люминального А подтипа РМЖ в 64,3%, что отразилось на благоприятном течении заболевания (низкой доле рецидивов и смертей от РМЖ — всего 3,6%). Доля люминального А РМЖ при размерах карцином T1b составила 50%, а при размерах опухоли T1c- всего 30,9%; с увеличением размера карциномы отмечено увеличение доли люминального B, HER2+ и тройного негативного РМЖ, что неблагоприятно отразилось на прогнозе заболевания. Доля рецидивов и смертей от РМЖ при T1bN0M0 стадии заболевания составила 13,5 и 7,4%, соответственно; а при T1cN0M0 стадии — 24,5 и 16,3%, соответственно, p=0,003. Лучшие показатели 5 и 10-летней БРВ отмечены у пациенток с микрокарциномами T1a (100% и 90%), у больных с опухолями T1b составили 92,1% и 83% и были существенно ниже у женщин с опухолями размером T1c (83,5% и 76,2%), р=0,002.

Показатели 5- и 10-летней ОВ были идентичны при различном размере карцином (p0,05); однако, при сравнении показателей ОСВ подтверждено важное прогностическое значение размера опухоли для риска смерти от РМЖ. Максимальные показатели 5- и 10- летней ОСВ отмечены для пациенток с микрокарциномами T1a (100% и 90%); у больных с опухолями T1b составили 96,5% и 90% и были существенно ниже при размерах опухоли Т1c (94,3% и 83,8% соответственно), p=0,03.

Кроме того, органосохраняющее лечение выполнено 73,3% больных с микрокарциномами T1a (у 63,3% больных — с размерами опухоли T1b и у 54,9% женщин с размерам опухолей T1c, р0,05), что подтверждает данные мировой литературы о высоких косметических результатах лечения скрининговых опухолей.

Биологические подтипы РМЖ I стадии. В анализ биологических подтипов РМЖ включены 353 российские пациентки с РМЖ I стадии с известным статусом ER, PR, HER2 и KI67. Распределение биологических подтипов было следующим: люминальный А подтип (ER+PR+HER2-Ki6720%) выявлен у 127 (36%) больных, люминальный B HER2-негативный подтип (ER+PR±HER2-Ki6720%) — у 89 (25,2%); тройной негативный рак (ER-PR- HER2-) был диагностирован у 81 (22,9%) пациентки. Реже других были отмечены HER2+ люминальный (34 случая, 9,6%) и нелюминальный ER-PR-HER2+ подтип РМЖ I стадии (22 случая, 6,3%).

При оценке прогностического значения биологических подтипов РМЖ I стадии выявлено, что течение заболевания при люминальных А раках наиболее благоприятное: отмечена минимальная доля отдаленных метастазов (1,6%, медиана до прогрессирования 48 месяцев) и смертей от РМЖ (всего 0,9%) и максимальные показатели 8-летней БРВ (94%) и ОСВ (99%).

При HER2-негативном люминальном B подтипе доля отдаленных метастазов и смертей от РМЖ также низка (менее 4%), однако, прогрессирование заболевания реализуется в более короткие сроки (38 месяцев после лечения первичной опухоли); показатели 8-летней БРВ составили 94%, а ОСВ — 92%. Течение болезни значимо агрессивнее при тройном негативном РМЖ: рецидивы болезни отмечены у 24% женщин, отдаленные метастазы — у 10%, доля смертей от РМЖ составила 11%; показатели 8-летней БРВ и ОСВ были низкими (75% и 78%, соответственно). При нелюминальном HER2+ РМЖ отмечена максимальная частота возникновения рецидивов (33,3%) и отдаленных метастазов — (9%), которые реализуются в кратчайшие сроки после первичного лечения (медиана до прогрессирования — всего 15 месяцев);

показатели 8-летней БРВ и ОСВ составили всего 61 и 70%, соответственно, p0,05. В итоге, каждая пятая женщина с тройным негативным раком и каждая третья больная с нелюминальным HER2+ РМЖ I стадии не переживает 8-летний период наблюдения.

Оценка риска рецидива и смерти при РМЖ I стадии. В многофакторном регрессионном анализе 2 фактора оказались значимыми для прогнозирования риска развития рецидива и смерти от РМЖ: биологический подтип опухоли и применение адъювантного системного лечения. По сравнению с люминальным А подтипом риск рецидива выше при люминальном B подтипе в 1,3 раза (HER2-негативном: HR=1,393; HER2-позитивном: HR=1,321), при тройном негативном подтипе в 2,3 раза (HR=2,297) и в 6 раз выше — при нелюминальном HER2-позитивном РМЖ (HR=6,001), p=0,04. Адъювантная лекарственная терапия (химиотерапия, эндокринотерапия, химиогормонотерапия) позволяет сократить риск возникновения рецидива на 74% при РМЖ I стадии (HR=0,276, p0,0001) и компенсировать неблагоприятное влияние агрессивных биологических характеристик опухоли.

Риск смерти от РМЖ выше в 1,3 раза при люминальном HER2-негативном раке (HR=1,275), в 1,5 раза — при HER2+ люминальном подтипе (HR=1,466), в 4,3 раза — при тройном негативном раке (HR=4,269) и в 7,5 раз (HR=7,477) при HER2+ нелюминальных опухолях, p=0,049. Применение адъювантной лекарственной терапии в соответствии с биологическим подтипом опухоли позволяет сократить риск смерти от дальнейшего прогрессирования на 77% (HR=0,234).

ЛАБОРАТОРНЫЙ ЭТАП ИССЛЕДОВАНИЯ

(АНАЛИЗ БИОЛОГИИ ОПУХОЛЕЙ)

Российские и голландские больные, включенные в лабораторный этап исследования, представляли 2 независимые популяции женщин, но были сопоставимы по возрасту и биологическому подтипу включенных в анализ опухолей (p0,05), что крайне важно для корректного сравнения данных. При сравнении показателей выживаемости были подтверждены полученные ранее (в когортном этапе исследования) результаты: показатели 5- и 10-летней БРВ у российских больных составили 83 и 72,4%, соответственно, а у голландских женщин были значимо выше (87,8 и 79,1%, соответственно), p=0,01. При этом, показатели 5- и 10летней ОВ были абсолютно идентичны (у голландских женщин — 92 и 77,9%; у российских пациенток — 93,3 и 77%, соответственно, p=0,935. При анализе показателей ОСВ подтверждена выявленная ранее важная закономерность: 5-летняя ОСВ была абсолютно идентична у российских и голландских женщин (94,7 и 95,9%, p=0,889). Однако, показатели 10-летней ОСВ значимо расходятся: у голландских больных составили 86,7%, а у российских — 78,2%, р=0,01 (суммарный регрессионный анализ: HR 0,656 (0,419-1,027), p=0,069 (рис. 9).

А В Б Рисунок 9 — Показатели БРВ, ОВ и ОСВ у российских и голландских больных Изучение биологии опухолей поможет объяснить данный феномен высокой выживаемости у голландских больных без адъювантной системной терапии при РМЖ I стадии и различного прогностического значения адъювантной лекарственной терапии у российских и голландских женщин.

Адъювантная лекарственная терапия проведена 66% российских больных; привела к существенному увеличению показателей 5- и 10-летней БРВ (63,9 и 54,5% — при отсутствии адъювантной системной терапии; 88,4 и 81,5%, соответственно — с адъювантной лекарственной терапией, p0,0001). Аналогичные данные получены и при анализе 5- и 10-летней ОСВ (с 89,2 и 66,5% — при отсутствии адъювантного лекарственного лечения; 96,5 и 86,6%, соответственно — у женщин с системной терапией, p0,0001) (табл. 1). В противоположность этому, адъювантная лекарственная терапия применялась всего у 9,9% голландских больных и не привела к улучшению прогноза в голландской популяции женщин (p0,05).

Выживаемость голландских женщин с РМЖ I стадии была высока и при отсутствии адъювантной системной терапии: 5- и 10-летняя БРВ составила 88,7 и 79,5%; 5- и 10-летняя ОСВ — 97,1 и 87,5%, соответственно (табл. 1).

Учитывая различное прогностическое значение адъювантной системной терапии в популяциях российских и голландских больных, все исследуемые опухолевые маркеры изучены в общей группе пациенток и в подгруппах без адъювантной лекарственной терапии (для российских пациенток, n=107; голландских больных, n=183) и с адъювантным системным лечением (только для российских пациенток: n=208). Значение экспрессии опухолевых маркеров не изучено у голландских женщин, получивших адъювантное лекарственное лечение ввиду недостаточного числа наблюдений (n=20).

–  –  –

Иммунный «портрет» РМЖ I стадии у российских и голландских больных. На основании анализа экспрессии классических и неклассических молекул HLA I класса в опухолях российских и голландских женщин (HC10, HCA2, HLA-E, HLA-G и интратуморальной инфильтрации Foxp3+ клетками) был сделан важный вывод о различиях в противоопухолевом иммунитете и иммунной гетерогенности РМЖ I стадии у российских и голландских женщин. У российских пациенток опухоли презентируют маркеры классических генов HLA I класса (HC10 — в 91,2% и HCA2 — в 48% случаев), которые необходимы для активизации Т-киллеров CD8+ (активный приобретенный иммунитет), но и высоко экспрессируют маркеры неклассических генов HLA-E (в 98,7%), что приводит к снижению активности NK-клеток (низкая эффективность врожденного противоопухолевого иммунитета).

Таким образом, цитотоксическая функция у российских женщин может реализоваться лишь по механизмам приобретенного противоопухолевого иммунитета. В голландской популяции женщин отмечена умеренная презентации в опухоли маркеров классических генов (HC10 — в 74,4% и HCA2 — в 41,4%) и при этом отмечена низкая экспрессия маркеров неклассических генов HLA-E (в 48,2% случае), что может указывать на высокую активность NK-клеток; цитотоксическая функция может реализоваться по обоим механизмам (приобретенного и врожденного противоопухолевого иммунитета) (табл. 2).

–  –  –

Иммунная гетерогенность РМЖ I стадии. На основании экспрессии HC10, HCA2, HLA-E, HLA-G и наличия интратуморальной инфильтрации Foxp3+ клетками было выделено 3 вида иммуногенности карцином. Иммуногенность опухоли — способность карциномы вызвать развитие противоопухолевого иммунитета, для чего опухоль должна быть «увидена»

собственной иммунной системой. Иммуногенность опухоли зависит от ряда факторов: наличия в карциноме иммунных «мишеней» (маркеров генов гистосовместимости HLA-I класса), отсутствия супрессорных иммунных механизмов, таких как экспрессия HLA-E и HLA-G (блокирующая активность NK-клеток) и инфильтрация опухоли Т-регуляторными лимфоцитами (Treg, Foxp3+), которые блокируют активность и Т-киллеров CD8+ и NK-клеток. Кроме того, важно присутствие в опухоли самих Т-киллеров CD8+ и NK-клеток.

В зависимости от возможного уровня реализации иммунного ответа опухоли российских и голландских женщин были разделены на 3 группы:

1) опухоли с высокой иммуногенностью (способные вызвать развитие высокого иммунного ответа), реализация которого возможна по трем механизмам:

- через высокую активность Т-киллеров CD8+; иммунофенотип такой карциномы — HC10(+) HCA2(+) Foxp3(-) HLA-E(-) HLA-G(-);

- через высокую активность только NK-клеток; иммунофенотип такой опухоли — HC10 (-) HCA2 (-) Foxp3(-) HLA-E (-) HLA-G (-).

- через активацию и CD8+ киллеров и NK-клеток; иммунофенотип такой карциномы — HC10 (+) HCA2(+) Foxp3(-) HLA-E (-) HLA-G (-).

2) опухоли с умеренной иммуногенностью (способные вызвать неполный иммунный ответ; характерна неполная экспрессия маркеров HC10+/HCA2- или HC10-/HCA2+ с любым сочетанием Foxp3 и HLAE и G, а также опухоли с совместной экспрессией обоих маркеров HC10+HCA2+, но и одновременной экспрессией Foxp3+.

3) Опухоли с низкой иммуногенностью (с низким иммунным ответом); характеризуются потерей обоих маркеров HC10- и HCA2- в сочетании с экспрессией HLAE+ и G+ или экспрессией Foxp3+ (блокированы оба пути реализации иммунного ответа — Т-киллеры CD8+ и NK-клетки).

При сравнении иммуногенности опухолей были получены важные популяционные различия: у российских больных всего 14% опухолей могут вызвать развитие высокого иммунного ответа, у голландских женщин — 31,1%, p0,0001 (табл. 3).

–  –  –

Иммуногенность опухоли является самостоятельным прогностическим фактором, не зависящим от других биологических характеристик опухоли, но значимо влияющим на исход заболевания в двух независимых популяциях женщин (как в общей группе, так и в подгруппе без адъювантной системной терапии). Показатели 5- и 10-летней БРВ при высокой иммуногенности опухоли у российских женщин составили 80,8 и 77,5%, а при низком иммунном ответе к 5-летнему периоду наблюдения были значимо ниже (61%), р=0,027. Аналогичные различия получены и при анализе 5- и 10-летней ОСВ у российских больных: при высоком иммунном ответе показатели были максимальными (97,6 и 90,5%, соответственно), а при низкой иммуногенности карциномы — 87 и 50%, соответственно, р=0,015. Иммуногенность опухоли была прогностически значима и у голландских женщин: показатели 5- и 10-летней БРВ при высокой иммуногенности опухоли составили 97,6 и 89,8%, а при низком иммунном ответе — 80,7 и 67,2%, соответственно, р=0,05. При анализе 5- и 10-летней ОСВ получены идентичные данные: высокий иммунный ответ ассоциировался с максимальными показателями 5- и 10-летней ОСВ у голландских женщин (97,6 и 95,1%), а при низкой иммуногенности опухоли аналогичные показатели составили 92,3 и 73,3%, соответственно, р=0,023.

При отсутствии адъювантного лекарственного лечения низкая иммуногенность опухоли ассоциировалась с высоким риском рецидива РМЖ у российских больных (HR 3,501, р=0,045) и голландских женщин (HR 4,755, р=0,05) и риском смерти от РМЖ (у российских больных — HR 3,101, р=0,024; для голландских пациенток — HR 10,806, р=0,012. Адъювантная системная терапия у российских пациенток позволила компенсировать негативное влияние низкой иммуногенности опухоли и существенно улучшить прогноз (показатели БРВ, ОВ и ОСВ) при РМЖ I стадии.

Значение экспрессии р53 при РМЖ I стадии. Экспрессия ядерного белка р53 выявлена в 45/311 (14,5%) опухолей российских больных и существенно чаще (54 из 155 опухолей, 34,8%) — у голландских больных, p0,05. У российских женщин высокая экспрессия р53 была ассоциирована с такими неблагоприятными клинико-морфологическими факторами, как: возраст женщин до 40 лет (р=0,025), протоковый рак (р=0,002), G2-G3 степень анаплазии (р=0,038), PR-негативный статус опухоли (р=0,033) и HER2+ подтипы опухоли (р=0,001). Отмечено, что люминальные А карциномы имели р53+ статус лишь в 5,4%, при других подтипах РМЖ р53+ карциномы составили от 15 до 41%, максимальная доля р53+ карцином отмечена при люминальном HER2+ РМЖ (40,9% случаев), p0,0001. У голландских больных р53+ статус опухоли чаще отмечен у больных старше 50 лет (р=0,036), при G2G3 карциномах (р=0,0001), при высоком уровне Ki67 (р=0,01) и при HER2+ подтипах РМЖ (р=0,01). Причем, при люминальных подтипах и тройном негативном РМЖ доля р53+ карцином составила 33-38%, а при нелюминальном HER2+ раке — 80%.

Ядерная экспрессия р53 является самостоятельным прогностически значимым фактором при отсутствии адъювантной системной терапии (рис. 10): у российских больных показатели 5- и 10-летней БРВ при р53-негативном статусе опухоли составили 67,1 и 56,4%, а при р53+ карциномах — всего 47,1 и 33,6% (р=0,027). Аналогичные данные отмечены и для 5- и 10-летней ОСВ: 94,3 и 66,9% (при отсутствии экспрессии р53) и всего 64,2 и 51,3% (при р53+ статусе), соответственно, р=0,012. Наличие ядерной экспрессии белка р53 у российских женщин приводило к двукратному увеличению риска рецидива (HR 2,081; p=0,032) и смерти от РМЖ (HR 2,334; p=0,016). В подгруппе российских женщин с адъювантным системным лечением показатели БРВ и ОСВ идентичны и высоки вне зависимости от статуса экспрессии р53, p0,05; по-видимому, адъювантное системное лечение может компенсировать неблагоприятное влияние экспрессии белка р53 (рис. 10).

Б А Г В Рисунок 10 — Прогностическая роль ядерной экспрессии белка р53 у российских больных (в подгруппах с адъювантной лекарственной терапией и без таковой) У голландских больных экспрессия р53 была также значимым прогностическим фактором: показатели 5- и 10-летней БРВ при р53-негативных карциномах составила 93,5 и 87,6%, а при наличии ядерной экспрессии р53 была значимо хуже 78,9% и 64,1%, соответственно, p=0,01. Показатели 5- и 10-летней ОСВ были высокими при отсутствии экспрессии р53 (98,9 и 92,9%), а при наличии р53+ статуса в опухоли составили уже 90,5 и 73,5%, соответственно, р=0,001. Экспрессия ядерного белка р53 увеличивала риск рецидива в 2,3 раза (HR 2,311;

p=0,017) и риск смерти от РМЖ в 4 раза (HR 4,040; p=0,002) у голландских больных при отсутствии адъювантной системной терапии (рис. 11).

Б А Рисунок 11 — Прогностическая роль ядерной экспрессии белка р53 у голландских больных без адъювантной лекарственной терапии Взаимосвязь пролиферации и апоптоза при РМЖ I стадии. Низкий уровень пролиферации опухолей (Ki6720%) был выявлен в 77,3% карцином российских женщин и у подавляющего числа (95,1%) голландских больных, p0,001. Cпособность опухоли к быстрому росту (Ki6720%) и уход от апоптоза (экспрессия белка р53) было фатальным для российских больных с РМЖ I стадии: показатели БРВ уже к 5-летнему периоду наблюдения составили всего 52,9%. При других комбинациях р53 и Ki67 показатели 5- и 10-летней БРВ были значимо выше: 82-86% — в 5-летний период; 72-84% — в 10-летний период наблюдения). Аналогичные результаты получены при анализе ОСВ: 5- и 10-летняя ОСВ при наличии экспрессии р53 и Ki6720% была критически низка — всего 64,7 и 43,1%, соответственно.

При других комбинация показатели 5- и 10-летней ОСВ были значимо выше (92-95% — в 5летний период наблюдения; 73-83% — в 10-летний период наблюдения), р=0,01 (рис. 12).

А Б

–  –  –

Таким образом, высокий пролиферативный потенциал карциномы и уклонение от апоптоза приводили к двукратному увеличению риска развития рецидива (HR 2,461;

p=0,018) и смерти от РМЖ (HR 2,325; p=0,026).

Значение экспрессии циклооксигеназы 2 типа (COX-2) при раннем РМЖ. Высокая экспрессия COX-2 выявлена в 10% опухолей российских женщин (31 из 309 случаев) и значимо чаще (61 из 123 случаев; 49,6%) — у голландских больных. Высокая экспрессия энзима у российских женщин значимо чаще отмечена при инфильтративном протоковом раке (р=0,018), низкодифференцированных опухолях G3 (р=0,027), PR-негативном статусе (р=0,013), Ki6720% (p=0,0001), люминальном B, тройном негативном и HER2+ РМЖ (p=0,015) и при наличии экспрессии р53 (p=0,0001). У голландских больных высокая экспрессия COX-2 ассоциировалась только с высокой степенью злокачественности опухоли G2p=0,009) и экспрессией белка р53 (р=0,038). Важно отметить, что экспрессия циклооксигеназы и иммуногенность карциномы были самостоятельными и независимыми характеристиками у российских и голландских женщин (p0,05).

В общей группе российских и голландских женщин уровень экспрессии COX-2 значимо не влиял на отдаленный прогноз, p=0,126. Однако, у российских больных с ER+ РМЖ высокая экспрессия энзима была независимым прогностическим фактором для риска рецидива (HR 2,929; p=0,004) и смерти от РМЖ (HR 2,451; p=0,037). Показатели 5- и 10-летней БРВ при низкой экспрессии СОХ-2 были значимо выше (84,6 и 76%, соответственно), а при COX2+ карциномах уже к 5-летнему периоду наблюдения составили всего 50%, р=0,004.

Показатели 5- и 10-летней ОСВ при низкой экспрессии циклооксигеназы достигли 97,8 и 80,6%, соответственно, а при высокой экспрессии энзима составили всего 77,8 и 58,3%, соответственно, р=0,037. Аналогичного влияния при ER-негативных раках не выявлено, что подтверждает данные мировой литературы о возможном участии циклооксигеназы-2 в эстроген — зависимом сигнальном пути.

Прогностическая значимость биологических маркеров для риска рецидива и смерти от РМЖ. В многофакторном регрессионном анализе в общей группе российских больных значимыми факторами для риска возникновения рецидива оказались: возраст женщин на момент манифестации заболевания (p0,0001), степень анаплазии (р=0,002), иммуногенность опухоли (р=0,006) и адъювантная системная терапия (p0,0001); однако, только 2 фактора оказались значимыми для прогнозирования риска смерти от РМЖ (иммуногенность опухоли, p=0,001 и адъювантная лекарственная терапия, р0,0001). В общей группе голландских женщин прогностическими факторами риска развития рецидива и смерти от РМЖ оказались: степень злокачественности опухоли (р=0,003), иммуногенность карциномы (р=0,023) и биологический подтип РМЖ (р=0,002). Причем, только HER2+ подтипы карциномы значимо ассоциировались с повышением риска рецидива в 7,5 раз (HR 7,458, р=0,022) и смерти от РМЖ в 5 раз (HR 5,144, p=0,002); прогноз болезни у голландских женщин был значимо выше при люминальном B и тройном негативном РМЖ.

При отсутствии адъювантного системного лечения выявлено 2 фактора прогноза для риска рецидива и смерти от РМЖ I стадии у российских и голландских женщин: степень злокачественности и иммуногенность опухоли (p0,05). В подгруппе российских женщин без адъювантной системной терапии с увеличением степени анаплазии опухоли кратно возрастал риск рецидива (при G2-карциномах — в 5 раз (HR 5,084), при G3-опухолях — в 16 раз (HR 16,033), p=0,013) и риск смерти от РМЖ (при G2-опухолях — в 2 раза (HR 2,041); при G3-карциномах — в 5 раз (HR 5,780), p=0,01.

Низкая иммуногенность опухоли также существенно увеличивала риск рецидива у российских больных (в 4 раза, HR 3,959, p=0,028) и риск смерти от РМЖ (в 2,7 раз, HR 2,702, р=0,04). У голландских больных без адъювантной системной терапии получены идентичные данные: увеличение степени анаплазии карциному приводит к кратному возрастанию риска рецидива (при G2-опухолях в 1,8 раз (HR 1,783); при G3-карциномах — в 4,2 раза (HR 4,206), p=0,016) и риска смерти от РМЖ (при G2-карциномах — в 1,7 раз (HR 1,758); при G3-опухолях — в 8 раз (HR 7,988), р=0,005). Вторым значимым фактором была иммуногенность РМЖ: низкая иммуногенность опухоли увеличивала риск рецидива в 4,6 раз (HR 4,627) и риск смерти от РМЖ в 10 раз (HR 10,187), p=0,045.

Необычные различия в показателях онкоспецифической выживаемости у российских и голландских больных с РМЖ I стадии, выявленные в когортном и лабораторном этапе исследования (абсолютно идентичные показатели 5-летней ОСВ, но значимо низкие показатели 10летней ОСВ у российских больных) нашли свое логическое объяснение. Высокие показатели ОСВ у голландских женщин обусловлены благоприятными биологическими и иммунными характеристиками карцином, что отражается на высоких цифрах 5 и 10-летней ОСВ. Высокие (и идентичные голландским) показатели 5-летней ОСВ у российских женщин объясняются позитивной ролью адъювантной лекарственной терапии, которая компенсирует неблагоприятный иммунобиологический профиль карцином. Однако, эффект от адъювантной системной терапии лимитирован временем (1-годичная терапия трастузумабом; 5-летняя эндокринотерапия) и прекращение адъювантного лечения приводит к значимому ухудшению показателей 10летней ОСВ у российских больных. Именно для российских больных продленные режимы адъювантного системного лечения (например, 10-летняя эндокринотерапия при РМЖ I стадии) представляются наиболее перспективными.

В проведенном исследовании выполнен всесторонний научно-обоснованный анализ гетерогенности РМЖ I стадии; обозначены важные популяционные, биологические и иммунные особенности раннего РМЖ. Полученные результаты позволят по-новому взглянуть на вопросы иммуноканцерогенеза, и улучшить стратегию лечения раннего РМЖ с учетом популяционной и биологической гетерогенности заболевания.

ВЫВОДЫ

1. РМЖ I стадии в России выявляется у более молодых пациенток (медиана возраста — 54 года) и представлен высокой долей гормононегативных карцином с G2-3 степенью анаплазии. В противоположность этому, РМЖ I стадии в Нидерландах диагностируется в более пожилом возрасте (медиана возраста — 62 года) и представлен высокодифференцированными гормонопозитивными опухолями. Данные различия обусловлены демографическими особенностями и различиями в программах ранней диагностики заболевания.

2. Отсутствие Национальной программы скрининга РМЖ в России обусловливает низкую долю скрининговых опухолей (всего 12,8%); доля карцином, выявленных медицинским персоналом при профилактическом мануальном осмотре также низка (6,3%), большинство российских женщин (80,8%) самостоятельно выявляют опухоль в молочной железе.

Оптимальным методом предоперационной верификации диагноза при РМЖ I стадии является выполнение биопсии под инструментальным контролем (эффективность тонкоигольной биопсии составляет 93%, core-биопсии — 100%).

3. В популяции российских женщин с РМЖ I стадии, получивших лечение в 1985гг. применялась более агрессивная тактика локального и лекарственного лечения: доля радикальных мастэктомий — 78,4%, регионарной лимфодиссекции — 100%, адъювантная системная терапия использована у 45,7% пациенток. Тактика лечения РМЖ I стадии в Нидерландах менее агрессивна (p0,0001): доля радикальных мастэктомий — 52,5%, биопсии сторожевого лимфоузла при органосохраняющем лечении — 12,3%, адъювантная лекарственная терапия применялась всего в 18,6% случаев. Различия в подходах к лечению РМЖ I стадии обусловлены особенностями национальных рекомендаций по лечению РМЖ в странах.

4. В национальных онкологических учреждениях России (ФГБНУ «РОНЦ им.

Н.Н.Блохина» и Клинике РМАПО МЗ РФ) и Нидерландов (LUMC) применяются более прогрессивные подходы к лечению РМЖ I стадии: органосохраняющее лечение выполнено у 56,5% российских женщин (63,1% голландских больных). Биопсия сторожевого лимфоузла выполнена 90,9% голландских пациенток, перенесших органосохраняющее лечение. Адъювантная лекарственная терапия в соответствии с Национальными рекомендациями использована у большинства (61%) российских больных (эндокринотерапия — у 32%, химиотерапия — у 9,2%, химиогормонотерапия — у 19,8% женщин) и применялась всего у 20,8% пациенток LUMC, p0,0001.

5. В последние 30 лет среди российских больных отмечено значимое сокращение доли локальных рецидивов (с 11,3% — до 1995 г. до 1% — после 2010 г.), p0,0001. Высокие показатели локального контроля стали возможны благодаря внедрению лучевой терапии после радикальной резекции (сокращение доли пациенток без лучевой терапии с 11,6% — до 1995 г. до 1,9% — после 2010 г., p0,0001), а также совершенствованию методик хирургического и лучевого лечения.



Pages:     | 1 || 3 |

Похожие работы:

«Овчинникова Зинаида Алексеевна ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ УСЛОВИЙ ОБУЧЕНИЯ НА ЗДОРОВЬЕ ШКОЛЬНИКОВ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ КЛАССОВ 14.02.01 – гигиена Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2015 Работа выполнена на кафедре гигиены государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России Научный...»

«Сафина Лейсэн Фаритовна Анафилактический шок на ужаления перепончатокрылыми насекомыми (частота встречаемости, иммунодиагностика и прогнозирование) 14.03.09. – клиническая иммунология, аллергология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2016 Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав...»

«Шкаленко Вера Владимировна РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ИНТЕНСИФИКАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА КОНКУРЕНТОСПОСОБНОЙ ПРОДУКЦИИ СВИНОВОДСТВА ЗА СЧЕТ ОПТИМИЗАЦИИ ГЕНОТИПИЧЕСКИХ И ПАРАТИПИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В УСЛОВИЯХ ПРОМЫШЛЕННЫХ КОМПЛЕКСОВ 06.02.10 – частная зоотехния, технология производства продуктов животноводства АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Волгоград – 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего...»

«Абдуллоева Елена Юрьевна БИВАЛЕНТНАЯ ВАКЦИНА ПРОТИВ БОЛЕЗНИ МАРЕКА ИЗ ВИРУСА 1 И 3 СЕРОТИПОВ 03.02.02 «Вирусология» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Владимир – 2015 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Федеральный центр охраны здоровья животных» ФГБУ «ВНИИЗЖ» доктор ветеринарных наук Камалова Научный руководитель: Наталья Евгеньевна Еремец Владимир Иванович – доктор Официальные оппоненты:...»

«ШАХТАМИРОВ Иса Янарсаевич КАРИОПАТОЛОГИЯ У ЖИВОТНЫХ В ЗОНАХ СТОЙКИХ ОРГАНИЧЕСКИХ ЗАГРЯЗНИТЕЛЕЙ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ 03.02.07 – генетика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Санкт-Петербург Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении высшего профессионального образования «Чеченский государственный университет» Научный консультант: доктор биологических наук, профессор Кравцов Вячеслав Юрьевич Официальные оппоненты:...»

«ДОМНИНА Виктория Леонидовна ИССЛЕДОВАНИЕ ЭКОЛОГИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ ВОДНЫХ ОБЪЕКТОВ Г. ТУЛА МЕТОДАМИ БИОИНДИКАЦИИ И БИОТЕСТИРОВАНИЯ 03.02.08 – экология (биология) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Тула 2015 Работа выполнена на кафедре биологии и экологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тульский государственный педагогический университет имени Л.Н....»

«ХАФИЗОВ ТОИР ДАДАДЖАНОВИЧ ОСОБЕННОСТИ РОСТ, РАЗВИТИЕ И ПРОДУКТИВНОСТИ ЧАЙОТА (SECHIUM EDULE L. – CHAYOTE) В УСЛОВИЯХ ГИССАРСКОЙ ДОЛИНЫ ТАДЖИКИСТАНА Специальность: 06.01.01 – общее земледелие, растениеводство Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата сельского хозяйства Душанбе 2015 Работа выполнена на кафедре плодоовощеводства и виноградарства, Таджикского аграрного университета им. Ш.Шотемур. Научный руководитель: Гулов Саидали Маъмурович, доктор...»

«Звягина Мария Владимировна СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ СИНТЕЗА И АБСОРБЦИИ ХОЛЕСТЕРИНА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ИЗОЛИРОВАННОЙ И СОЧЕТАННОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ 14.01.05 – КАРДИОЛОГИЯ АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук КУРСК – 2015 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет»...»

«НЕХОРОШКИНА Мария Олеговна POЛЬ ГEHEТИЧECКИХ ФAКТOPOB B PAЗBИТИИ BPOЖДЁHНЫХ PACЩEЛИH ГУБЫ И HЁБA CPEДИ HACEЛEHИЯ КPACHOДAPCКOГO КPAЯ 03.02.07 – генетика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Белгород – 2014 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» (ГБOУ BПO КyбГМУ) Министерства здравоохранения Российской Федерации...»

«ГУЛЬ ШАХ ШАХ МАХМУД БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЦИТРУСОВОЙ МИНИРУЮЩЕЙ МОЛИ (Phyllocnistis citrella Stainton) В УСЛОВИЯХ ЮГО-ВОСТОЧНОГО АФГАНИСТАНА Специальность 06.01.07 – Защита растений АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Душанбе – 2014 Работа выполнена на кафедре защиты растений Таджикского аграрного университета им. Шириншоха Шотемура Научный руководитель: Кахаров Кахар Хабибуллаевич доктор сельскохозяйственных наук,...»

«ЕРМОШ ЛАРИСА ГЕОРГИЕВНА НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОДУКТОВ ПОВЫШЕННОЙ ПИЩЕВОЙ ЦЕННОСТИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КЛУБНЕЙ ТОПИНАМБУРА 05.18.01 – Технология обработки, хранения и переработки злаковых, бобовых культур, крупяных продуктов, плодоовощной продукции и виноградарства АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук Красноярск – 2015 Работа выполнена в ФГАОУ ВПО «Сибирский федеральный университет» доктор биологических наук, профессор...»

«АЛЕКСЕЕВА Татьяна Васильевна БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ФРАКЦИЙ ГЛУБОКОЙ ПЕРЕРАБОТКИ НИЗКОМАСЛИЧНОГО СЫРЬЯ: БАЛАНСИРОВАНИЕ ПНЖК СОСТАВА, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ КАЧЕСТВА, НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ Биотехнология пищевых продуктов и биологических 05.18.07 – активных веществ Технология и товароведение пищевых продуктов 05.18.15 – и функционального и специализированного назначения и общественного питания АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук Воронеж Работа...»

«УЛАНОВА Светлана Андреевна НАУЧНЫЕ ОСНОВЫ МУНИЦИПАЛЬНЫХ МОДЕЛЕЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ШКОЛ В СФЕРЕ ЗДОРОВЬЕСБЕРЕЖЕНИЯ ОБУЧАЮЩИХСЯ В УСЛОВИЯХ КРАЙНЕГО СЕВЕРА 14.02.01 – гигиена АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Москва Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Сыктывкарский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации и НИИ гигиены и охраны здоровья детей и подростков ФГБНУ «Научный центр здоровья детей» Научный...»

«ДОБРЕНЬКОВ ДМИТРИЙ СЕРГЕЕВИЧ ХАРАКТЕРИСТИКА БИОЦЕНОТИЧЕСКИХ ОТНОШЕНИЙ БАКТЕРИАЛЬНЫХ СООБЩЕСТВ ПОЛОСТИ РТА И МИКРОЭКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ БИОКОРРЕКЦИИ 03.02.03 – Микробиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения...»

«ПЕРЕВОЛОЦКИЙ Александр Николаевич РАДИАЦИОННО-ЭКОЛОГИЧЕСКАЯ ОБСТАНОВКА В ЛЕСНЫХ БИОГЕОЦЕНОЗАХ: ДИНАМИКА, ФАКТОРЫ, ПРОГНОЗ (НА ПРИМЕРЕ РЕГИОНА АВАРИИ ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АЭС) Специальность 03.01.01 – радиобиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора биологических наук Обнинск – 2013 Работа выполнена в Государственном научном учреждении Всероссийский научно-исследовательский институт сельскохозяйственной радиологии и агроэкологии Российской академии...»

«УЛАНОВСКАЯ ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА Биоморфологические особенности Hemerocallis hybrida hort. коллекции Никитского ботанического сада Специальность 03.02.01 – ботаника АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Ялта – 2015 Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении Республики Крым «Ордена Трудового Красного Знамени Никитский ботанический сад – Национальный научный центр» Научный руководитель доктор биологических наук, профессор...»

«Рейф Ольга Юрьевна БИОЛОГИЧЕСКИЕ РЕСУРСЫ ОРЕХА МАНЬЧЖУРСКОГО (JUGLANS MANDSHURICA MAXIM.) В ПРИМОРСКОМ КРАЕ 03.02.14 – биологические ресурсы Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Владивосток 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Приморская государственная сельскохозяйственная академия». Научный руководитель: Гуков Геннадий Викторович, доктор...»

«УДК 551.87 Любас Артем Александрович ПАЛЕОРЕКОНСТРУКЦИЯ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ ПРЕСНОВОДНЫХ МОЛЛЮСКОВ В НЕОГЕН-ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ВОДОТОКАХ С ЭКСТРЕМАЛЬНЫМИ ПРИРОДНЫМИ УСЛОВИЯМИ Специальность 25.00.25 – геоморфология и эволюционная география Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата географических наук Санкт-Петербург – 2016 Работа выполнена в лаборатории молекулярной экологии и биогеографии федерального государственного бюджетного учреждения науки Института...»

«Кисова Светлана Владимировна АГРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ФОРМИРОВАНИЯ ОБЪЕКТОВ ЦВЕТОЧНОГО ОФОРМЛЕНИЯ В ОЗЕЛЕНЕНИИ ГОРОДСКОЙ СРЕДЫ (НА ПРИМЕРЕ УЛАН-УДЭ) 06.01.01 – общее земледелие, растениеводство АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Улан-Удэ – 2015 Работа выполнена на кафедре ландшафтного дизайна и экологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Бурятская государственная...»

«Подсвирова Ирина Александровна Микробиологический мониторинг патогенов гнойновоспалительных заболеваний в хирургических отделениях и отделении реанимации и интенсивной терапии в многопрофильном стационаре 03.02.03 – микробиология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва — 2014 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава Российской Федерации Научные руководители: Миронов Андрей...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.