WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

«ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ ПРЕЭКЛАМПСИИ ...»

На правах рукописи

Каганович Евгения Николаевна

ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ

ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ ПРЕЭКЛАМПСИИ

03.02.07 – генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата биологических наук

Белгород – 2014

Работа выполнена в Федеральном государственном автономном

образовательном учреждении высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Министерства образования и науки Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Чурносов Михаил Иванович

Официальные оппоненты:

Солодилова Мария Андреевна, доктор биологических наук, доцент, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры биологии, медицинской генетики и экологии Трубникова Елена Владимировна, доктор биологических наук, доцент, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации, заведующая научно-исследовательской лабораторией «Генетика»

Ведущая организация:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»

Защита диссертации состоится «6» марта 2015 года в 10.00 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.015.13 при ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», по адресу: 308015. Белгород, ул. Победы, 85.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки России и на сайте www.bsu.edu.ru

Автореферат разослан «20» января 2015 г.

И. о. ученого секретаря совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.015.13 доктор медицинских наук С.П. Пахомов

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Преэклампсия (ПЭ) – это патологическое состояние которое встречается у беременных женщин, характеризующееся высоким уровнем артериального давления, наличием белка в моче, отеками, а также значительными расстройствами сосудистой системы, иммунитета, гемостаза, нарушением гемодинамики и микроциркуляции, эндотелиальной дисфункцией, сопровождающее плацентарной недостаточностью, нарушением функции почек, печени, легких [Thangaratinam S., et al, 2011, Hartgill, T. W. et al, 2013; Сидорова И.С., 2008; Иванов И. И. 2010, Савельева И.В., и др., 2012;]. В Российской Федерации по данным статистики частота ПЭ у беременных за последние годы выросла и колеблется по данным разных авторов от 7% до 20%. В структуре причин материнской смертности ПЭ стабильно занимает третье место и составляет от 11,8% до 14,8%.

Большинство исследователей отмечают, что у женщин, перенесших ПЭ, может формироваться хроническая патология почек и гипертоническая болезнь [Kalkunte S. et. al., 2009; Williams P.J. et al., 2011; Вихляева Е.М., 2009; Качалина Т.С.и др., 2010; Радзинский В.Е., 2012]. ПЭ развивается у 6здоровых беременных и у 20-40% беременных, имеющих эктрагенитальную патологию [Roten L.T. et al., 2011; Вихляева Е.М., 2009;

Сидельникова В.М. и др., 2010]. Среди причин материнской смертности 20случаев приходится на долю ПЭ [Lain K.Y., 2008; Direkvand-Moghadam A. et al., 2012; Тимохина Е.В., 2009; Кузнецов В.П. и др., 2010; Торчинов А.М. и др., 2010; Садекова О.Н.и др., 2012]. Перинатальная смертность при тяжелом течении ПЭ достигает 19-27 % [Kalkunte S., et al., 2009; Трунова Л.А. и др., 2011]. ПЭ является наиболее тяжелым осложнением беременности, приводящее к плацентарной недостаточности, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, наступлению преждевременных родов, рождению детей с низкой массой тела [Савельева И.В. и др., 2012].

Согласно данным литературы в этиопатогенезе и прогрессирование ПЭ важное значение играет синдром системного воспалительного ответа [Савельева Г.М., и др., 2009; Cидорова И.С., и др., 2010]. Повышенные количества провоспалительных цитокинов, хемокинов и молекул адгезии в материнском кровотоке играет центральную роль в чрезмерной системной воспалительной реакции [Young, B. C., et al., 2010; Cидорова И.С., и др., 2010; Садекова О.Н. и др., 2012; Рзаева А.А., 2014]. ПЭ является мультифакториальным заболеванием [Баранов В.С. и др., 2009]. Все это дает основание предполагать, что генная сеть этого многофакторного состояния весьма разнообразна, а число генов-кандидатов значительно. В настоящее время известно более 100 генов-кандидатов ПЭ (HuGENet.org) - это гены, ответственные за формирование сосудистых реакций, тромбофилических состояний, эндотелиальной дисфункции, гены цитокины эндокринной системы, главного комплекса гистосовместимости и другие гены [Gilbert J.S., et al., 2008; Seremak-Mrozikiewicz А., et al., 2010; Roten L.T. et al., 2011;

Williams, P. J., et al., 2011; Павлова К.К., 2011]. Генетическая компонента заболевания может составлять до 50%. Однако, следует отметить, что подавляющее число генетических исследований ПЭ проведено за рубежом и характеризуется противоречивостью полученных данных [Young BC., 2010;

Seremak-Mrozikiewicz A. et al., 2011; Roten L.T. et al., 2011; Chen H. et al., 2012; Song G.G. et al., 2013]. Клинико-генетические работы, посвящнные молекулярно-генетическим аспектам ПЭ в России немногочисленны [Демин Г.С., 2008; Решетников Е.А., 2011; Павлова К.К., 2011; Галина Т.В., 2011;

Цахилова С.Г., 2012; Добродомова И.С., 2012, Елыкова А.В., 2013;

Ворожищева А.Ю., 2014], что диктует необходимость проведения данных исследований в Российской Федерации.

Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства образования и науки РФ «Изучение генетических факторов риска развития мультифакториальных заболеваний человека» (№ 511/2014).

Цель исследования:

Изучить генетические полиморфизмы цитокинов и оценить их патогенетическую значимость при ПЭ у населения Центрального Черноземья России.

Задачи исследования:

1. Исследовать роль полиморфных вариантов генов цитокинов (-308 G/A TNF (rs1800629), +250 A/G Lt (rs909253), +36 A/G TNFR1 (rs767455), -403 G/A RANTES (rs2107538), A/G I- TAC (rs 4512021), -801 G/A SDF 1(rs1801157), C/G MCP-1 (rs 285765), +1931 А/Т MIP1 (rs1719153) в формировании ПЭ.

2. Рассмотреть вклад комбинаций генов - кандидатов в генетическую предрасположенность к ПЭ.

3. Выявить ассоциации генетических вариантов со степенью тяжести ПЭ.

4. Изучить сочетанное влияние полиморфных вариантов генов цитокинов и сосудистых реакций на развитие ПЭ II – III степеней тяжести.

5. Провести математическое моделирование предикторов формирования ПЭ среднетяжелого и тяжелого течения и разработать способ прогнозирования риска е развития.

Научная новизна.

Впервые установлены ассоциации генетических полиморфизмов цитокинов с предрасположенностью к развитию ПЭ у женщин русской национальности, являющихся уроженками Центрально-Черноземного региона России. Определены молекулярно-генетические факторы риска развития преэклампсии различных степеней тяжести. Выявлена вовлеченность генетических полиморфизмов цитокинов в формировании подверженности к ПЭ у женщин без наследственного семейного анамнеза.

Установлены комбинации генетических вариантов цитокинов и генов сосудистых реакций, являющиеся своеобразными для беременных с ПЭ II и III степеней тяжести. Определены прогностические значимые факторы развития ПЭ среднетяжелого и тяжелого течения Поданы заявки на патенты «Способ прогнозирования риска развития преэклампсии у женщин с неотягощенной наследственностью»

(№2014135901), «Способ прогнозирования риска развития преэклампсии тяжелого течения» (№201413186), «Способ прогнозирования риска развития преэклампсии на основе комбинаций генов цитокинов» (№2014135181).

Научно-практическое значение. Результаты проведенного исследования расширяют представления о молекулярно-генетических детерминантах развития ПЭ. Разработанные модели индивидуального прогнозирования риска развития ПЭ среднетяжелого и тяжелого течения могут быть использованы в работе женских консультаций и акушерскогинекологических стационаров для выявления среди женщин при прегравидарной подготовке и на ранних сроках беременности индивидуумов с повышенным риском развития ПЭ. Результаты работы используются в учебном процессе в ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» и в практической деятельности врачей женской консультации МБУЗ «Городская поликлиника №2» г. Белгорода и перинатального центра Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа.

Апробация работы. Основные результаты диссертации доложены и обсуждены на: XIV Всероссийской конференции с международным участием «Фундаментальная наука и клиническая медицина – Человек и его здоровье»

(Санкт-Петербург,2011), Всероссийской научно-практической 2-ой конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2011), Международной научнопрактической конференции «Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбидность» (Белгород, 2011), 76-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2011)V Съезде Межрегиональной общественной организации «Федерация представителей молодежных научных обществ медицинских вузов» (Смоленск, 2012), XIII научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международном участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке»

(Киров, 2012), 77-й Российской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 80-летию БГМУ (Уфа, 2012), IV международной научной конференции «SCIENCE4HELTH 2012» РУДН (Москва, 2012), VII (XVI Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2012), III Международной научнопрактической конференции «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (Казань,2012), XVI Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (с международным участием) «Фундаментальная наука и клиническая медицина – Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург,2013), VI Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии» (Москва, 2013), VI Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием для врачей акушеров-гинекологов «Здоровье женщины-здоровье нации» (Белгород, 2013), Конференции «Генетика человека и патология.

Проблемы эволюционной медицины» (Томск, 20014).

Личный вклад автора. Автор принимал участие в выполнении всех подготовительных и основных этапов работы, включая анализ и обобщение сведений литературы по изучаемой проблеме, постановку цели и задач исследования, разработку методических подходов для их решения, выполнение молекулярно-генетического исследования, обработку, анализ и обобщение полученных результатов. Автор принимал личное участие в апробации полученных результатов исследования. Соискателем самостоятельно проведена подготовка основных публикаций по выполненной работе, написана и оформлена рукопись.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 2 в журналах из перечня ВАК Минобрнауки РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Полиморфные варианты локусов +250 A/G Lt, A/G I-TAC +36 A/G TNFR1, определяют подверженность к ПЭ у женщин Центрального Черноземья России.

2. Генетические полиморфизмы -308 G/A TNF, A/G I-TAC, -403 G/A RANTES, -801 G/A SDF 1, C/G MCP-1, +1931 А/Т MIP1 вовлечены в формирование ПЭ у женщин без отягощенного семейного анамнеза.

3. Беременные с ПЭ II – III степеней тяжести отличаются распространенностью комбинаций генетических вариантов цитокинов и генов сосудистых реакций.

4. Прогностически значимыми факторами развития ПЭ среднетяжелого и тяжелого течения являются генетические варианты +1931 А/Т MIP1 и C/G MCP-1, возраст, место проживания, наличие патологии сердечно-сосудистой системы, показатель диастолического АД до беременности, уровень фибриногена, креатинина и мочевины в крови.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа включает в себя следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования и их обсуждение, а также выводы, список литературы и приложения. Материалы диссертации изложены на 140 страницах машинописного текста и содержат 15 таблиц и 28 рисунков.

Библиографический указатель включает 278 наименования, из которых 155 – ссылки на работы иностранных авторов.

Материалы и методы исследования

Характеристика исследованных групп.

Для решения поставленной цели и задач исследования была сформирована выборка из 495 женщин, в которую вошли 250 пациенток с ПЭ и 245 женщин контрольной группы. В выборки беременных с ПЭ и контроля включались индивидуумы русской национальности, являющиеся уроженками Центрально-Черноземного региона РФ и не состоящие в родстве между собой. Средний возраст пациенток с ПЭ равен 31,2±7,5 лет (варьирует от 18 лет до 42 лет), контрольной группы - 30,2±6,3 лет (варьирует от 16 до 42 лет, р0,05). В группу пациенток с ПЭ включались индивидуумы с подтвержденным клиническими и клинико-лабораторными методами обследования диагнозом ПЭ. Контрольная группа формировалась из женщин с физиологическим течением беременности. Обследование беременных проводилось в Перинатальном центре Белгородской областной клинической больницы Святителя Иоасафа.

Всем пациенткам с ПЭ и индивидуумам контрольной группы проводилось типирование восьми генетических полиморфизмов цитокинов:

фактор некроза опухоли (-308 G/A TNF, rs1800629), лимфотоксин (+250 A/G Lt, rs909253), рецептор фактора некроза опухоли первого типа (+36 A/G TNFR1, rs767455), регулятор активности нормальной экспрессии и секреции Т-клеток (-403 G/A RANTES, rs2107538), интерферон индуцибельный хемоаттрактант Т-клеток (A/G I- TAC, rs 4512021), фактор стимулятор роста предшественников –клеток (-801 G/A SDF1, rs1801157), моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (C/G MCP-1, rs 285765), макрофагальный воспалительный протеин-1 (+193 А/Т MIP1, rs1719153).

Молекулярно-генетические методы.

Выделение геномной ДНК из периферической крови проведено стандартным методом фенол-хлороформной экстракции из замороженной венозной крови [Mathew, 1984].

Анализ всех локусов осуществлялся методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК с использованием ДНК-полимеразы Thermus aquaticus («Силекс-М»), стандартных олигонуклеотидных праймеров и зондов («Синтол»).

Генотипирование ДНК-маркеров проведено методом детекции TaqMan зондов по данным величин RFU (уровень относительной флуоресценции) каждого зонда на амплификаторе «IQ5» c детектирующей системой в режиме реального времени. Для дискриминации аллелей использовали программу «Bio-Rad IQ5-Standart Edition».

Статистические методы.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием пакетов прикладных программ «STATISTICA for Windows 6.0» и «Microsoft Exсel 2007». Определение фенотипических и генных частот проводили стандартными методами [Животовский Л.А., 1983]. Для проверки соответствия наблюдаемого распределения генотипов ожидаемому, исходя из равновесия Харди-Вайнберга, использован критерий 2 [Вейр Б.

и др., 1995]. Ассоциации аллелей и генотипов изученных ДНК-маркеров с формированием преэклампсии оценивали с помощью анализа таблиц сопряженности 22 с расчетом критерия 2 с поправкой Йетса на непрерывность и отношения шансов (ОR) с 95% доверительным интервалом [Schlesselman J., 1982]. Анализ роли комбинаций генетических вариантов цитокинов в возникновении преэклампсии проведен с помощью программного обеспечения APSampler, использующего метод Монте-Карло марковскими цепями и байесовскую непараметрическую статистику [Favorov А.V. еt аl., 2011].

При изучении связей молекулярно – генетических маркеров с количественными признаками, характеризующими клинические и клиниколабораторные показатели беременных (уровень артериального давления, протеинурии, протеинемии, содержание фибриногена, показатель активированного частичного тромбинового времени и др.) использовались подходы непараметрической статистики [Реброва О.Ю., 2006].

С целью прогнозирования риска развития ПЭ тяжелых степеней и повышенного уровня артериального давления у женщин в конце беременности в работе использовались методы математического моделирования (дискриминантный анализ, метод множественной регрессии) [Реброва О.Ю., 2006].

Статистические расчеты выполнялись с применением пакета прикладных программ «Statistica 6.0» [Реброва О. Ю., 2006].

Результаты исследования и их обсуждения

1. Изучение роли генетических полиморфизмов в формировании ПЭ С помощью биоинформатических подходов установлено, что сочетание аллелей +250 A Lt и G I-TAC с генотипом +36 GG TNFR1 наблюдается у 13,38% беременных с ПЭ, тогда как в контрольной группе оно выявлено у 20,00% (p=0,03). Данное сочетание имеет протективное значение для развития ПЭ (ОR=0,62, 95% CI 0,38-1,00).

Установлена вовлеченность генетических полиморфизмов исследуемых цитокинов в формирование ПЭ у женщин без отягощенного семейного анамнеза. Среди беременных с ПЭ без наследственной отягощенности наблюдалась наибольшая частота аллеля – 403 G RANTES (89,53%), генотипа- 403 GG RANTES (80,23%) и наименьшая распространенность генотипа -403 GА RANTES (19,60%) по сравнению с беременными c ПЭ с наследственной отягощенностью (80,45,%, 2,=5,39, р=0,02, 62,73%, 2=6,28, р=0,01 и 35,45%, 2 =5,98, р=0,02 соответственно) и контрольной группой (81,73%, 2=5,16, р=0,02, 66,26%, 2=5,27, р=0,02 и 31,92%, 2=4,24, р=0,04, соответственно).

Выявлено, что в формировании значимых комбинаций, отличающих группу беременных с ПЭ без наследственной отягощенности от контрольной группы принимают участие семь из восьми изученных полиморфных маркеров:

-308 G/A TNF (rs1800629), +250 A/G Lt (rs909253), -403 G/A RANTES (rs2107538), I- TAC (rs 4512021), -801 G/A SDF1 (rs1801157), C/G MCP-1 (rs 285765), +1931 А/Т MIP1 (rs1719153) (рис. 1).

–  –  –

Рис. 1. Вклад генов цитокинов в генетическую предрасположенность к преэклампсии у индивидуумов без отягощенного семейного анамнеза Все комбинации имеют протективное значение при формировании ПЭ.

Выявлено, что комбинации генетических вариантов цитокинов, являющиеся «своеобразными» для беременных с ПЭ без наследственной отягощенности и включающие по три молекулярно-генетических маркера сформированы следующими полиморфными вариантами: +1931 А MIP1+250 A Lt, -403 A RANTES; -801 G SDF1, G MCP-1, +250 A Lt; -801 G SDF1, +250 A Lt, G ITAC; +250 A Lt, G I-TAC, -308 GG TNF. Эти сочетания генетических вариантов встречаются у 14,46%, 17,78%, 51,11% и 41,57% беременных с ПЭ без отягощенного семейного анамнеза, соответственно, тогда как в контрольной группе их распространенность равна 27,35% (OR=0,45 95% CI 0,22-0,88, р=0,01); 30,61% (OR=0,49 95% CI 0,27-0,90, р=0,01); 64,08% (OR=0,59 95% CI 0,36-0,96, р=0,02); 54,69% (OR=0,59 95% CI 0,36-0,96, р=0,02, соответственно). Следующие два сочетания полиморфных маркеров цитокинов представлены двумя генетическими вариантами каждое. Эти комбинации зарегистрированы у 15,66% (+1931 А MIP1, -403A RANTES) и 20,00% (-801 G SDF1, G MCP-1) беременных с ПЭ без наследственной отягощенности, что более чем в 1,5 раза меньше аналогичных показателей контрольной группы, где они составляют 28,57% (OR=0,46 95% CI 0,24-0,89, р=0,01), 31,43% (OR=0,54 95% CI 0,30-0,98, р=0,02), соответственно.

Согласно литературным данным TNF, Lt, RANTES, I- TAC, SDF1, MCP-1, MIP1 играют важную роль в ангиогенезе, острых воспалительных состояниях и процессах апоптоза [Chazov E.I. et. al., 2007; Ukkonen M. еt. al., 2007; Stasikowska O. еt. al., 2007; Кетлинский С.С. и др. 2008], а эти патогенетические механизмы имеют важное значение при формировании ПЭ [Direkvand-Moghadam A., 2012; Садекова О.Н., 2012].

2. Исследование распределения генетических вариантов цитокинов среди беременных в зависимости от степени тяжести преэклампсии Выявлены особенности «генетической конституции» беременных с ПЭ различных степеней тяжести. Среди беременных с ПЭ, 1-я степень тяжести наблюдалась у 95 женщин (38%), 2-я степень тяжести - у 100 индивидуумов (40%), а 3-я степень тяжести - у 55 беременных (22%).

Установлено, что в формировании значимых комбинаций, отличающих беременных с ПЭ I степени тяжести от контрольной группы участвуют пять из восьми изученных генетических полиморфизмов:

-308 G/A TNF (rs1800629), +250 A/G Lt (rs909253), -403 G/A RANTES (rs2107538), -801 G/A SDF1 (rs1801157), +1931 А/Т MIP1 (rs1719153) (рис. 2).

–  –  –

Рис. 2. Ассоциации генетических вариантов цитокинов с развитием преэклампсии I степени тяжести Получено, что сочетание аллелей+1931 А MIP1, +250 А Lt, -403 G RANTES и -308 G TNF встречается у 73,03% беременных с ПЭ I степени тяжести, что меньше показателя контрольной группы (86,53%, р=0,004).

Также выявлено, что среди беременных с ПЭ I степени тяжести комбинация генетических маркеров +1931 А MIP1, -801 G SDF1, +250 А Lt и -308 G TNF (73,63%) регистрируется в 1,17 раза реже, чем в контрольной группе, (86,53%, р=0,005). Данные сочетания имеют протективный характер (OR=0,42, 95% CI 0,23-0,76 и OR=0,43, 95% CI 0,24-0,78, соответственно).

В формировании трех других значимых комбинаций участвуют по три генетических варианта изучаемых полиморфных локусов. При этом все эти сочетания оказывают протективное действие на развитие ПЭ I степени тяжести (OR=0,43-0,46). Установлено, что в контрольной группе распространенность комбинаций генетических вариантов +1931 А MIP1, +250 А Lt и -403 G RANTES (86,94%), +1931 А MIP1,+250 А Lt и -308 G TNF (88,57%) и +1931 А MIP1, -801 G SDF1, +250 А Lt (86,94%) превышает аналогичные показатели беременных с ПЭ I степени тяжести (74,73%, р=0,007, 76,92%, р=0,007, 75,27%, р=0,01, соответственно).

Выявлены особенности «генетической конституции» беременных с ПЭ II - III степеней тяжести по исследуемым генам цитокинам (рис 3).

Комбинация генетических вариантов -801 А SDF1,+36 GG TNFR1 и -308 А TNF, встречается у 4,66% беременных с ПЭ с II - III степеней тяжести, что в 3,8 раза выше аналогичного показателя контрольной группы - 1,22%. Эта комбинация является фактором риска развития ПЭ II - III степеней тяжести (p=0,04, ОR=3,95, 95% CI 1,01-15,51).

–  –  –

Рис. 3. Вовлеченность генов цитокинов в генетическую предрасположенность к преэклампсии II и III степеней тяжести Наоборот, сочетание аллелей -801 G SDF1 и G MCP имеет протективное значение при формировании ПЭ II - III степеней тяжести (p=0,02, OR=0,59, 95% CI 0,36-0,98). Данная комбинация генетических вариантов зарегистрирована у 21,43% беременных с ПЭ II - III степеней тяжести и у 31,43% женщин контрольной группы (p=0,02).

Материалы данного диссертационного исследования свидетельствуют, что фактором риска развития ПЭ II - III степеней тяжести является генетический вариант -308 A TNFa, а протективное значение при ПЭ I степени тяжести имеют генетические варианты -308 G TNFa и +250 А Lt. В соответствии с литературными данными [Fеrnаndеz Н. еt. al., 2003; Sallakci N.

еt. al., 2005; Gogасz М. еt. al., 2008], аллельные варианты -308 G TNFa и +250 A Lta являются низкопродуктивными, тогда как генетический вариант -308 А TNFa отвечает за повышенную продукцию фактора некроза опухоли а. При этом у беременных с повышенной продукцией TNF можно ожидать и более выраженные его медико-биологические эффекты, среди которых важное место занимают провоспалительное действие и участие в апоптозе [Carregaro V., 2008; Ebert E., 2009], что может обуславливать развитие ПЭ. Эти фенотипические эффекты мы и зарегистрировали в данном исследовании.

3. Анализ вклада сочетаний генов цитокинов и генов сосудистых реакций в генетическую предрасположенность к преэклампсии II и III степеней тяжести На следующем этапе нашей работы мы проанализировали ассоциации сочетаний генов цитокинов и генов сосудистых реакции с развитием ПЭ среднего и тяжелого течения. Данные по распределению полиморфных вариантов генов сосудистого гомеостаза в исследуемой группе беременных с ПЭ были получены нашим коллективом исследователей ранее и представлены в работах Добродомовой И.С. (2012) и Елыковой А.В.(2013).

Выявлены сочетания генетических вариантов, отличающие беременных с ПЭ II и III степеней тяжести от группы беременных с ПЭ I степени тяжести.

В их формировании участвуют тринадцать из двадцати двух проанализированных генетических полиморфизмов:

-308 G/A TNF, -403 G/A RANTES, A/G I- TAC,

-801 G/A SDF 1, C/G MCP-1; +6986G/A CYP3A5, S311C PON2, 4a/4b eNOS, С/Т СYP11B2, +46G/A ADRB2; I/D АСЕ, -4063C/T REN, -1166 А/С ATIIR1 (рис. 4).

Установлено, что сочетания аллелей -403 G RANTES и D АСЕ (ОR=3,87); MCP-1, -308 G TNF, D АСЕ, -4063C REN, -344 Т СYP11B2 (ОR=2,80); -403 G RANTES, D ACE, +6986G CYP3A5 (ОR=3,85) являются факторами риска развития ПЭ II и III степеней тяжести. Комбинации генетических вариантов -801G SDF1, G MCP1, S311 PON2, +46 A ADRB2(OR=0,36); G MCP1, I ACE, 4b eNOS, –1166 A ATIIR1(OR=0,35); A ITAC, -344C СYP11B, –1166 C ATIIR1 (OR=0,42); A I-TAC, 4a4b eNOS (OR=0,43) имеют протективное значение при развитии ПЭ среднетяжелого и тяжелого течения. Наши результаты согласуются с литературными данными [Serrano N.C. et. al., 2006; Uma R. еt. al., 2010; Salimi S. еt. al., 2011].

Исследователями в латино-американской популяции показано, что при незначительном повышении концентрации аллеля D ACE повышается риск развития ПЭ [Serrano N.C. et al., 2006]. Согласно литературным данным Т аллель гена CYP11B2 ассоциирован с повышением альдостеронрениновой активности в плазме и с риском развития гипертензии (Lovati E., 2001), что может привести к формированию ПЭ.

–  –  –

Рис. 4. Вовлеченность генов цитокинов и генов сосудистого гомеостаза в развитие преэклампсии II и III степеней тяжести.

По литературным данным у женщин с ПЭ маркерами более выраженного изменения АД к концу беременности являются генотипы +6986 GG и +6986 GA CYP3A5 (Решетников Е.А., 2011), что согласуется с полученными нами данными о вовлеченности генетического варианта +6986 G CYP3A5 в развитие ПЭ 2-ой и 3-ей степеней тяжести.

4. Прогнозирование риска развития преэклампсии II – III степеней тяжести с использованием генетических данных С использованием методов математического моделирования (дискриминантный анализ) нами построена статистическая модель индивидуального прогнозирования риска развития ПЭ тяжелого течения.

Согласно этой модели, наиболее прогностически ценными в отношении риска развития ПЭ II и III степеней тяжести были следующие факторы:

наличие патологии сердечно-сосудистой системы, возраст, место проживания, уровень диастолического АД до беременности, уровень фибриногена, креатинина и мочевины в крови, генетические варианты по локусам C/G MCP-1 и +1931 А/Т MIP1 (табл. 1). Точность распознавания индивидуумов с ПЭ тяжелого течения составляет 85,60%.

С целью проверки работоспособности модели нами в исследование были включены дополнительно еще две женщины. У беременной Ю., имеющей ПЭ легкой степени, выявлены следующие показатели: уровень фибриногена - 5,2 г/л, наличие патологии сердечно-сосудистой системы - да, возраст – 32 года, уровень диастолического артериального давления до беременности - 60 мм.рт.ст, место проживания -город-1, уровень креатининаммоль/л, уровень мочевины -6,8 ммоль/л, генетический вариант по локусу C/G MCP-1 (rs 285765) -CC, генетический вариант по локусу +1931 А/Т MIP1 (rs1719153) - AA. Подставляем эти значения признаков в два вышеуказанных уравнения ЛДФ и находим в каждом уравнении новый признак y.

y (группа беременных с ПЭ I степени тяжести) =

-168,389+9,47*5,2+14,489*0+1,095*32+1,406*60+5,338*1+0,71*90+ 0,223*6,8+12,519*0+35,017*1=42,12;

y (группа беременных с ПЭ II и III степеней тяжести) =

-175,272+10,665*5,2+15,960*0+1,189*32+1,479*60+4,478*1+0,654*90+ +0,562*6,8+11,598*0+33,703*1=104,83 Наибольший показатель нового признака y для этой беременной выявлен при расчтах в уравнении ЛДФ для беременных с ПЭ II и III степеней тяжести, что позволяет отнести данную женщину в группу риска развития ПЭ II и III степеней тяжести.

Для беременной Л., имеющей ПЭ легкой степени тяжести, были определены следующие показатели: уровень фибриногена – 2,5 г/л, наличие патологии сердечно-сосудистой системы - нет, возраст – 18 лет, уровень диастолического артериального давления до беременности - 77 мм.рт.ст, место проживания –село-0, уровень креатинина-100 ммоль/л, уровень мочевины -3,5 ммоль/л, генетический вариант по локусу C/G MCP-1 (rs 285765) – GC, генетический вариант по локусу +1931 А/Т MIP1 (rs1719153)

– TT. Подставляя эти значения признаков в два вышеуказанных уравнения ЛДФ, при расчетах мы выявили максимальное значение у для беременных с

ПЭ I степени тяжести:

беременных с ПЭ степени тяжести) y (для I =

-168,389+9,47*2,5+14,489*1+1,095*18+1,406*77+5,338*0+0,71*100+ +0,223*3,5+12,519*1+35,017*0=82,06;

y (для беременных с ПЭ II и III степеней тяжести) =

-175,272+10,665*2,5+15,960*1+1,189*18+1,479*77+4,478*0+0,654*100+ +0,562*3,5+11,598*1+33,703*0=81,61 Таким образом, данная модель прогнозирования риска развития ПЭ II и III степеней тяжести работоспособна и позволяет формировать среди женщин при прегравидарной подготовке и на ранних сроках беременности группы риска по развитию этого осложнения беременности. Использование данной модели в практическом здравоохранении будет способствовать более эффективному осуществлению лечебно-профилактических мероприятий по предупреждению развития ПЭ среднетяжелого и тяжелого течения.

–  –  –

Методом математического моделирования (множественная регрессия) установлено значимое влияние ряда факторов (генетические, медикобиологические и др.) на уровень АД у беременных с ПЭ. К статистически значимым (р0,05) факторам, влияющим на уровень АД у женщин на сроке родоразрешения относятся: для систолического АД – возраст (p=0,004), вес женщины до беременности (p=0,015), генетический вариант по локусу +1931 А/Т MIP1 (p=0,01), генетический вариант по локусу -403 G/A RANTES (p=0,03); для диастолического АД – возраст (p=0,003), наличие ПЭ у родственников (p=0,002), генетический вариант по локусу +1931 А/Т MIP1 (p=0,004). Данные факторы детерминируют 15,52% изменчивости уровня систолического АД и 7,71% изменчивости уровня диастолического АД у женщин с ПЭ в конце беременности.

Выводы

1. Генетические варианты цитокинов -308 G/A TNF (rs1800629), +250 A/G Lt (rs909253), +36 A/G TNFR1 (rs767455), -403 G/A RANTES (rs2107538), A/G I- TAC (rs 4512021), -801 G/A SDF 1(rs1801157), C/G MCP-1 (rs 285765), +1931 А/Т MIP1 (rs1719153) определяют подверженность к развитию преэклампсии у женщин Центрального Черноземья России.

2. Комбинация генетических вариантов +250 A Lt, G I-TAC, +36 GG TNFR1 оказывает протективное влияние на развитие ПЭ (ОR=0,62).

3. Генетические варианты -403 GG RANTES (OR=2,07) и -403 G RANTES (OR=1,91) повышают риск развития ПЭ, а генотип - 403 GA RANTES имеет протективное значение при формировании ПЭ (OR=0,95) у беременных без отягощенного семейного анамнеза. Комбинации генетических вариантов полиморфных локусов -308 G/A TNF, +250 A/G Lt,

-408 G/A RANTES, A/G I- TAC, -801 G/A SDF1, C/G MCP-1, +1931 А/Т MIP1 определяют низкий риск развития ПЭ у женщин с неотягощенной наследственностью (OR=0,41-0,59).

4. Предрасположенность к формированию ПЭ I степени тяжести, связана с сочетаниями +1931 А MIP1, +250 А Lt, -403 G RANTES и -308 G TNF (OR=0,42), +1931 А MIP1, -801 G SDF1, +250 А Lt, -308 G TNF (OR=0,43) и +1931 А MIP1,+250 А Lt, -308 G TNF (OR=0,43), +1931 А MIP1, +250 А Lt и -403 G RANTES (OR=0,44), +1931 А MIP1, -801 G SDF1, +250 А Lt (OR=0,46). Комбинации генетических вариантов -308 A TNF, +36 GG TNFR1 и -801 A SDF1 (ОR=3,95), -801 G SDF1, G MCP (OR=0,59) вовлечены в формирование ПЭ II - III степеней тяжести.

5. Комбинации полиморфных вариантов цитокинов (-308 G/A TNF,

-403 G/A RANTES, A/G I- TAC, -801 G/A SDF 1, C/G MCP-1) и генов сосудистых реакций (+6986G/A CYP3A5, S311C PON2, 4a/4b eNOS, -344С/Т СYP11B2, +46G/A ADRB2; I/D АСЕ, -4063C/T REN, -1166 А/С ATIIR1) определяют генетическое «своеобразие» беременных с ПЭ II и III степеней тяжести.

6. Прогностически значимыми факторами развития ПЭ среднетяжелого и тяжелого течения являются генетические варианты +1931 А/Т MIP1 и C/G MCP-1, возраст, место проживания, наличие патологии сердечно-сосудистой системы, показатель диастолического АД до беременности, уровень фибриногена, креатинина и мочевины в крови. Генетические варианты локусов +1931 А/Т MIP1, -408 G/A RANTES, возраст, вес женщины до беременности, наличие ПЭ у родственников определяют 7,71-15,52% изменчивости уровня артериального давления у женщин с ПЭ в конце беременности.

Список опубликованных работ по теме диссертации Каганович, Е. Н. Исследование частоты генотипов +36 G/A 1.

TNRF1 среди женщин с преэклампсией / Е. Н. Каганович // Фундаментальная наука и клиническая медицина – человек и его здоровье : тез. XIV всерос.

медико-биол. конф. молодых исследователей (с междунар. участием), СанктПетербург, 16 апр. 2011 г. / С.-Петерб. гос. ун-т, Рос. физиол. о-во им. И. П.

Павлова, С.-Петерб. отд-ние о-ва патофизиологов (ISP) [и др.] ; [гл. ред. П. К.

Яблонский]. – Санкт-Петербург, 2011. – C. 103-104.

Каганович, Е. Н. Генетиский полиморфизм +250 A/G Lt и 2.

развитие преэклампсии / Е. Н. Каганович // Молодежная наука и современность : материалы 76-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, Курск, 19-20 апр. 2011 г. : в 3 ч. / Курск. гос.

мед. ун-т М-ва здравоохранения и соц. развития РФ, Центр.-Цернозем. науч.

центр РАМН, Рос. акад. естеств. наук. – Курск, 2011. – Ч. 1. – С. 67-68.

Каганович, Е. Н. Генотипическое разнообразие цитокинов при 3.

преэклампсии / Е. Н. Каганович // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии : II всерос. науч.-практ. конф. с междунар.

участием, Курск, 17-19 мая, 2011 : сб. материалов / Курск. гос. мед. ун-т Минздравсоцразвития России, Адм. Курск. обл., Рос. акад. естеств. наук [и др.] ; [отв. ред. В. П. Иванов]. – Курск, 2011. – С. 58-59.

Каганович, Е. Н. Результаты генотипирования локуса -408 G/A 4.

RANTES / Е. Н. Каганович, И.С. Добродомова // Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбидность : материалы междун. науч.практ. конф., Белгород, 19-20 мая 2011 г. / Белгор. гос. нац. исслед. ун-т ; под ред. О. А. Ефремовой. – Белгород, 2011. – С. 116-117.

Каганович, Е. Н. Изучение генетических детерменант 5.

преэклампсии / Е. Н. Каганович // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2012. – Спец. вып. – С. 19. – (Материалы 40-й конференции молодых ученых и 64-й студенческой научной конференции Смоленской государственной медицинской академии (с международным участием). Материалы V Съезда Межрегиональной общественной организации «Федерация представителей молодежных научных обществ медицинских вузов» / гл. ред. И. В. Отвагин.).

Каганович, Е. Н. Определение роли генетического маркера +764 6.

GС МСР-1 в формировании преэклампсии / Е. Н. Каганович // Молодежь и медицинская наука в XXI веке : сб. тр. XIII науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием, посвящ. 25-летию Киров. гос. мед.

акад., 2-3 апр. 2012 г. / Киров. гос. мед. акад. М-ва здравоохранения и соц.

развития Рос. Федерации [и др.] ; [отв. ред. Е. В. Новичков]. – Киров, 2012. – С. 39.

Каганович, Е. Н. Оценка ассоциаций генетических вариантов 7.

хемокинов с формированием преэклампсии / Е. Н. Каганович // Вопросы теоретической и практической медицины : материалы 77-й Рос. науч. конф.

студентов и молодых ученых, посвящ. 80-летию БГМУ : в 2 т. / редкол.: В. Н.

Павлов [и др.] ; Башкир. гос. мед. ун-т М-ва здравоохранения и соц. развития Рос. Федерации, Российский союз молодых ученых. – Уфа, 2012. – Т. 1. – С.

265-266.

Каганович, Е. Н. К вопросу о роли полиморфизма локуса – 8.

322VNTR TNRF2 в развитии преэклампсии / Е. Н. Каганович // Клинические и теоретические аспекты современной медицины : IV междунар. науч. конф.

Science4health 2012, Москва, 18-21 апр. 2012 г. : [материалы конф. / РУДН, Ун-т Семмелвейс, Будапешт, Венгрия. – Москва, 2012. – С. 62.

Каганович, Е. Н. Оценка роли генетических вариантов локуса ITAC в развитии преэклампсии / Е. Н. Каганович // Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине : III междунар.

науч.-практ. конф., Казань, 22-24 нояб. : сб. тез. / Казан. (Приволж.) федер.

ун-т, НИИ физико-хим. медицины ФМБА России. – Казань, 2012. – С. 324Каганович, Е. Н. Исследование генетических полиморфизмов генов-кандидатов в формировании преэклампсии / Е. Н. Каганович / Е. Н.

Каганович // Фундаментальная наука и клиническая медицина – человек и его здоровье : XVI Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей (с междунар. участием) : [тез. докл.], Санкт-Петербург, 20 апр. 2013 г. / С.-Петерб. гос. ун-т, Рос. физиол. о-во им. И. П. Павлова, С.Петерб. отд-ние междунар. о-ва патофизиологов (ISP) [и др.] ; [гл. ред. П. К.

Яблонский]. – Санкт-Петербург, 2013. – С. 176-177.

11. Каганович, Е. Н. Изучение ассоциаций генетических полиморфизмов цитокинов семейства факторов некроза опухоли с формированием преэклампсии / Е. Н. Каганович // Здоровье женщины – здоровье нации : материалы VI межрегион. науч.-практ. конф. с междунар.

участием для врачей акушеров-гинекологов, Белгород, 21-22 марта 2013 г. / НИУ «БелГУ», Деп. здравоохранения и соц. защиты населения Белгор. обл., Белгор. обл. клин. больница Свт. Иоасафа. – Белгород, 2013. – С. 12-14.

12. Каганович, Е.Н. О генетических детерминантах преэклампсии различных степеней тяжести [Электронный ресурс] / Е. Н. Каганович // Современные проблемы науки и образования: электрон. научн. журнал. – 2014. – №6. –Режим доступа: http//www.science-education.ru/120-15643.

13. Каганович, Е. Н. Биоинформатический анализ генетических факторов риска развития преэклампсии / Е. Н. Каганович // Генетика человека и патология. Проблемы эволюционной медицины : сб. науч. тр. / РАМН, Сиб.

от-ние, НИИ мед. генетики.– Томск, 2014, вып. 10. – С. 175-176.

Каганович, Е.Н. Анализ вклада генов цитокинов в 14.

подверженность к преэклампсии [Электронный ресурс] / Е. Н. Каганович // Современные проблемы науки и образования: электрон. научн. журнал. – 2014. – №6. –Режим доступа: http://www.science-education.ru/120-15690.




Похожие работы:

«ГОРЕЛИК Светлана Гиршевна МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ ПАЦИЕНТОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ В СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ 14.01.30 – геронтология и гериатрия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Самара 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» доктор медицинских наук, доцент...»

«Потапов Григорий Сергеевич СТРУКТУРА НАСЕЛЕНИЯ ШМЕЛЕЙ (HYMENOPTERA: APIDAE, BOMBUS LATR.) ЕВРОПЕЙСКОГО СЕВЕРА РОССИИ 03.02.08 – Экология (биология) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Томск – 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте экологических проблем Севера Уральского отделения Российской академии наук, в лаборатории экологии популяций и сообществ. Научный руководитель: доктор...»

«АСКАРОВ АЙБУЛАТ ДАМИРОВИЧ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ И ЗАЩИТНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ДРЕВЕСНО-КУСТАРНИКОВЫХ НАСАЖДЕНИЙ В УСЛОВИЯХ Г. УФЫ ПРИ ДЕЙСТВИИ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ Специальности: 03.02.01. – Ботаника (биология), 03.02.08 – Экология (биология) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Оренбург – 2015 Диссертационная работа выполнена на кафедре экологии и природопользования ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный педагогический университет...»

«ШАХТАМИРОВ Иса Янарсаевич КАРИОПАТОЛОГИЯ У ЖИВОТНЫХ В ЗОНАХ СТОЙКИХ ОРГАНИЧЕСКИХ ЗАГРЯЗНИТЕЛЕЙ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ 03.02.07 – генетика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Санкт-Петербург Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении высшего профессионального образования «Чеченский государственный университет» Научный консультант: доктор биологических наук, профессор Кравцов Вячеслав Юрьевич Официальные оппоненты:...»

«Тюрин Владимир Анатольевич МАРАЛ (CERVUS ELAPHUS SIBIRICUS SEVERTZOV, 1873) В ВОСТОЧНОМ САЯНЕ (РАСПРОСТРАНЕНИЕ, ЭКОЛОГИЯ, ОПТИМИЗАЦИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ) 03.02.08 – экология (биологические науки) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Улан-Удэ – 2014 Работа выполнена на кафедре прикладной экологии и ресурсоведения Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский...»

«УЛАНОВА Светлана Андреевна НАУЧНЫЕ ОСНОВЫ МУНИЦИПАЛЬНЫХ МОДЕЛЕЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ШКОЛ В СФЕРЕ ЗДОРОВЬЕСБЕРЕЖЕНИЯ ОБУЧАЮЩИХСЯ В УСЛОВИЯХ КРАЙНЕГО СЕВЕРА 14.02.01 – гигиена АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Москва Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Сыктывкарский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации и НИИ гигиены и охраны здоровья детей и подростков ФГБНУ «Научный центр здоровья детей» Научный...»

«ПРИСТЯЖНЮК ОКСАНА НИКОЛАЕВНА КОРРЕКЦИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ КОРОВ КОМПОЗИТНЫМ ПРЕПАРАТОМ «УТЕРОМАСТИН» 06.02.06 – Ветеринарное акушерство и биотехника репродукции животных Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Саратов 2015 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарская государственная сельскохозяйственная академия» доктор биологических наук,...»

«АФГОНОВ МУХАММАДАЛИ МИРАЛИЕВИЧ Системно-деятельностный подход к гуманитарно-краеведческой воспитательной деятельности в общеобразовательных учреждениях Республики Таджикистан 13.00.01 общая педагогика, история педагогики и образования (педагогические науки) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора педагогических наук Душанбе 2015 Работа выполнена на общеуниверситетской кафедре педагогики Таджикского национального университета доктор педагогических наук,...»

«Костюнин Александр Евгеньевич ФАУНА И ЭКОЛОГИЯ ПИЛИЛЬЩИКОВ И РОГОХВОСТОВ (HYMENOPTERA, SYMPHYTA) ЮГО-ВОСТОКА ЗАПАДНОЙ СИБИРИ 03.02.05 – энтомология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук Новосибирск – 2015 Работа выполнена в лаборатории филогении и фауногенеза ФГБУН Института систематики и экологии животных СО РАН Легалов Андрей Александрович Научный руководитель: доктор биологических наук Никитский Николай Борисович...»

«УДК 572 КАРАПЕТЯН Марина Кареновна АНТРОПОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ КОСТНОГО ПОЗВОНОЧНИКА (ПО МЕТРИЧЕСКИМ И ОСТЕОСКОПИЧЕСКИМ ДАННЫМ) 03.03.02 – «антропология» по биологическим наукам АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва – 2015 Работа выполнена в НИИ и Музее антропологии...»

«Худоногова Елена Геннадьевна БИОЛОГИЯ, ЭКОЛОГИЯ И ПРОДУКТИВНОСТЬ ПОЛЕЗНЫХ РАСТЕНИЙ ПРЕДБАЙКАЛЬЯ: АНАЛИЗ, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ОПТИМИЗАЦИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ Специальность 03.02.01 – ботаника (биологические науки) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук Оренбург 2015 Работа выполнена на кафедре ботаники, плодоводства и ландшафтной архитектуры в ФГБОУ ВО «Иркутский государственный аграрный университет имени А.А. Ежевского» Научный консультант:...»

«Подсвирова Ирина Александровна Микробиологический мониторинг патогенов гнойновоспалительных заболеваний в хирургических отделениях и отделении реанимации и интенсивной терапии в многопрофильном стационаре 03.02.03 – микробиология Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Москва — 2014 Работа выполнена в ГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава Российской Федерации Научные руководители: Миронов Андрей...»

«НИКИТИНА МАРГАРИТА АЛЕКСАНДРОВНА ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ОВАРИАЛЬНЫХ ДИСФУНКЦИЙ И ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПЛОДОВИТОСТИ У КОРОВ ПРИ ГИПОФУНКЦИИ ЯИЧНИКОВ 06.02.06 – ветеринарное акушерство и биотехника репродукции животных АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Саратов 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный аграрный...»

«Филимонова Марина Владимировна ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И РАДИОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЛИНЕЙНЫХ И ЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИЗОТИОМОЧЕВИНЫ – КОНКУРЕНТНЫХ ИНГИБИТОРОВ СИНТАЗ ОКСИДА АЗОТА 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология 03.01.01 – радиобиология Автореферат диссертации на соискание учной степени доктора биологических наук Обнинск 2015 Работа выполнена в Медицинском радиологическом научном центре им. А.Ф. Цыба – филиале Федерального государственного бюджетного...»

«Хоцкин Никита Валерьевич Пространственная память и обучение у мышей, различающихся по предрасположенности к наследственной каталепсии: влияние нейротрофического фактора мозга BDNF Физиология – 03.03.01 АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: д.б.н., г.н.с. Куликов А.В. Новосибирск, 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении Федеральный исследовательский центр Институт...»

«Матрохина Ольга Иннокентьевна МЕДИКО-ДЕМОГРАФИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДОНОРОВ, НАГРАЖДЕННЫХ НАГРУДНЫМ ЗНАКОМ «ПОЧЕТНЫЙ ДОНОР РОССИИ» 14.01.21 – гематология и переливание крови Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства» Научный...»

«АЛЕКСЕЕВА Татьяна Васильевна БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ФРАКЦИЙ ГЛУБОКОЙ ПЕРЕРАБОТКИ НИЗКОМАСЛИЧНОГО СЫРЬЯ: БАЛАНСИРОВАНИЕ ПНЖК СОСТАВА, ПРОГНОЗИРОВАНИЕ КАЧЕСТВА, НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ Биотехнология пищевых продуктов и биологических 05.18.07 – активных веществ Технология и товароведение пищевых продуктов 05.18.15 – и функционального и специализированного назначения и общественного питания АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора технических наук Воронеж Работа...»

«Дандал Али Шебли ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО БРОНХИТА КУР 06.02.02 «ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Владимир-2015 Работа выполнена в ФГБУ «Федеральный центр охраны здоровья животных» (ФГБУ «ВНИИЗЖ) Россельхознадзора и в ФГБАОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Научный руководитель: Макаров Владимир...»

«Фирстова Виктория Валерьевна Экспериментально-иммунологическое обоснование выбора стратегии оценки поствакцинального иммунитета против чумы и туляремии 14.03.09 Клиническая иммунология, аллергология АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Оболенск 2015 Работа выполнена в ФБУН «Государственный научный центр прикладной микробиологии и биотехнологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека...»

«УДК 574.587 Барбашова Марина Александровна МАКРОБЕНТОС ЛАДОЖСКОГО ОЗЕРА И ЕГО ИЗМЕНЕНИЯ ПОД ВЛИЯНИЕМ ФАКТОРОВ СРЕДЫ 03.02.08 – экология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Санкт-Петербург Работа выполнена в лаборатории гидробиологии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт озероведения Российской академии наук Научные руководители: Слепухина Татьяна Дмитриевна, доктор биологических наук Курашов Евгений...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.