WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 

«СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ СИНТЕЗА И АБСОРБЦИИ ХОЛЕСТЕРИНА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ИЗОЛИРОВАННОЙ И СОЧЕТАННОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ ...»

На правах рукописи

Звягина Мария Владимировна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИНГИБИТОРОВ

СИНТЕЗА И АБСОРБЦИИ ХОЛЕСТЕРИНА У БОЛЬНЫХ

ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С ИЗОЛИРОВАННОЙ

И СОЧЕТАННОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

14.01.05 – КАРДИОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

КУРСК – 2015

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Маль Галина Сергеевна;

доктор биологических наук, доцент Солодилова Мария Андреевна.

Официальные оппоненты:

Сусеков Андрей Владимирович – доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ведущий научный сотрудник;

Ефремова Ольга Алексеевна – доктор медицинских наук, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Министерства образования и науки Российской Федерации, заведующий кафедрой внутренних болезней № 2.

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «___» ____________ 2015 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет»

Министерства здравоохранения Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3), а с авторефератом на сайте ВАК: vak.ed.gov.ru

Автореферат разослан «___» _____________ 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Сараев И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к потере трудоспособности, снижению качества жизни (КЖ), инвалидизации и увеличению смертности пациентов как во всем мире, так и в России (Быстрова Д.А., 2012). Главной причиной ИБС является атеросклероз коронарных артерий в результате нарушения обмена липидов и повышения их уровня в крови. Но в результате применения гиполипидемической терапии эффективности в равной степени удается достичь не у всех пациентов (Дзвониская В.Н., 2011; Сычев Д.А., 2011). В связи с этим особую актуальность приобретает поиск индивидуальных критериев выбора препаратов, дозового режима и индивидуальных подходов к медикаментозной коррекции гиперхолестеринемий (ГХС) (Гиляревский С.Р., 2012; Маль Г.С., 2014) у больных кардиологического профиля.

Однако сегодня основой лечения атерогенных ГХС у пациентов с ИБС остается эмпирический подход проб и ошибок, что зачастую сопряжено с высокой частотой осложнений, неэффективностью лекарственной терапии и, следовательно, тратой времени и средств на подбор эффективной схемы лечения (Олейникова Г.Л., 2010). Таким образом, на сегодняшний день не решены вопросы, касающиеся индивидуального подхода к коррекции нарушений липидного обмена у больных кардиологического профиля в связи с тем, что эндогенный метаболизм применяемых гиполипидемических препаратов находится под жестким генетическим контролем. Это обосновывает необходимость поиска альтернативных методов лечения, основанных на генетических особенностях пациентов (Сычев Д.А., 2011; Hu M., 2013).

Цель исследования – провести сравнительную оценку эффективности гиполипидемической коррекции нарушений липидного обмена ингибиторами синтеза (розувастатин 10 мг/сут.) и абсорбции (эзетимиб 10 мг/сут.) холестерина в составе комплексной терапии у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса (ФК) в сочетании с первичной изолированной или сочетанной ГХС с учетом фармакогенетических принципов.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку эффективности розувастатина 10 мг/сут. и его сочетания с эзетимибом 10 мг/сут. у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК с изолированной или сочетанной ГХС с различной индивидуальной чувствительностью.

2. Определить динамику толщины комплекса интима-медиа (КИМ) у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК, изолированной или сочетанной ГХС с различной индивидуальной чувствительностью к терапии розувастатином 10 мг/сут. и его сочетанием с эзетимибом 10 мг/сут.

3. Установить характер влияния терапии розувастатином 10 мг/сут. и его сочетанием с эзетимибом 10 мг/сут. у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК, изолированной или сочетанной ГХС с учетом полиморфизма генов, ответственных за синтез белка – переносчика эфиров холестерина (ЭХ) липопротеинлипазы (LPL), эндотелиальной (CETP), NO-синтазы (NOS3) и ангиотензин-превращающего фермента (ACE).

4. Изучить особенности показателей КЖ больных с различными генотипами, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения ФК с I-II изолированной или сочетанной ГХС, с учетом индивидуальной чувствительности при использовании розувастатина 10 мг/сут. и его сочетания с эзетимибом 10 мг/сут.

5. Разработать рекомендации по оптимизации терапии изолированной и сочетанной ГХС у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК в условиях моно- и комбинированной терапии с учетом генетических особенностей пациентов.

Научная новизна. В работе впервые проведена оценка эффективности различных схем гиполипидемической терапии в зависимости от индивидуальной чувствительности больных кардиологического профиля к применению статина IV поколения (розувастатин 10 мг/сут.) в виде монотерапии или его комбинации с ингибитором всасывания холестерина (эзетимиб 10 мг/сут.) в рамках проспективного исследования.

Выявлено, что динамика толщины КИМ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК с первичной изолированной или сочетанной ГХС математически не обусловлена достижением целевых значений уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) в ходе гиполипидемической коррекции розувастатином 10 мг/сут.

Установлено влияние полиморфизмов генов CETP, LPL, NOS3, на эффективность монотерапии розувастатином в дозе 10 мг в сутки у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК с первичной изолированной или сочетанной ГХС.

Теоретическая и практическая значимость. Включение в состав терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с первичными атерогенными ГХС эзетимиба 10 мг/сут. показано в случае отсутствия достижения целевого уровня ХС ЛНП при использовании монотерапии розувастатином 10 мг/сут., что приводит к улучшению липидного состава крови у пациентов, резистентных к ранее проводимой фармакотерапии.

Больным ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК в сочетании с первичной изолированной или сочетанной ГХС показано определение генотипов по полиморфизмам CETP Taq1B, LPL HindIII и NOS3 -786TC для персонализированного подхода к назначению розувастатина у больных кардиологического профиля с изолированной и сочетанной ГХС. Носительство генотипов +495GG и -786CC обусловливает меньшую гиполипидемическую активность розувастатина 10 мг/сут., в связи с чем у таких пациентов возможно увеличение суточной дозы препарата или включение в схему гиполипидемической терапии эзетимиба 10 мг/сут.

Положения, выносимые на защиту:

1. Использование двухступенчатого каскада ингибирования холестерина способствует дополнительному достижению отрезных критериев по уровню ХС ЛНП у 30% больных кардиологического профиля, резистентных к ранее проводимой фармакологической коррекции.

2. Динамика толщины КИМ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК с изолированной или сочетанной ГХС математически не обусловлена достижением целевых значений уровня ХС ЛНП на фоне гиполипидемической коррекции розувастатином 10 мг/сут.

3. Носительство генотипа +279AA по полиморфизму CETP Taq1B определяет эффективность розувастатина 10 мг/сут. у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с изолированной или сочетанной ГХС, в то время как носительство генотипов +495GG и -786CC по полиморфизмам LPL HindIII и NOS3 -786TC ассоциируется с наличием резистентности к проводимой монотерапии розувастатином 10 мг/сут.

4. Носительство D аллеля по полиморфизму ACE I/D у больных ИБС, изолированной или сочетанной ГХС ассоциировано с меньшей динамикой показателей КЖ на фоне как моно-, так и комбинированной гиполипидемической терапии.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. По теме диссертационного исследования опубликовано 22 печатные работы, 3 – в изданиях, определенных перечнем ВАК РФ. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ХIХ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012 г.), XV Международном конгрессе МОООФИ «Справедливость, Качество, Экономичность» (Москва, 2013 г.), конкурсной программе «Участник молодежного научно-инновационного конкурса»

(«У.М.Н.И.К.») (Курск, 2013–2014 гг.), областном конкурсе инновационных проектов «Инновация и изобретение года» (Курск, 2013–2014 гг.), XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014 г.).

Внедрение результатов исследования. Основные положения диссертации внедрены и используются в учебном процессе кафедр терапевтического профиля Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, медицинских факультетов Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Орловский государственный университет»

Министерства образования и науки Российской Федерации и Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора. Диссертантом проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы по теме диссертации, проведен набор пациентов, выработаны схемы лечения, выполнены основные диагностические исследования: исследование липидного спектра крови, ультразвуковое сканирование толщины КИМ, выделение ДНК и генотипирование по исследуемым полиморфизмам. Выполнены статистическая обработка, анализ и трактовка полученных результатов, сформулированы выводы и практические рекомендации. В материалах статей и тезисов, опубликованных по теме диссертации, в том числе в изданиях, определенных ВАК РФ, личный вклад автора составлял 85-90%.

Структура и объем работы. Материалы диссертации изложены на 121 странице текста компьютерного набора, иллюстрированного 17 таблицами и 23 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных данных, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, а также списка литературы, представленного 50 отечественными и 184 зарубежным источниками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных Под наблюдением находились 120 мужчин, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК с первичными изолированной и сочетанной ГХС, относящихся к группе очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в возрасте от 41 до 60 лет, не принимавших ранее статины или прекративших прием не позднее чем за 3 месяца до этапа скрининга. Гендерная гомогенность группы обусловлена данными о большей частоте заболеваемости ИБС и смертности и отсутствием особенностей гормонального фона, способствующих развитию вторичных ГХС.

Медиана и 25-75% интерквартильный размах возраста больных на момент включения в исследование составили 57 (54-59) лет.

Критериями исключения стали: индивидуальная непереносимость статинов, побочные эффекты от проводимой терапии, отказ пациента, а также наличие полиморбидной патологии, требующей фармакологического вмешательства, способного повлиять на липидный обмен.

Включение пациентов в исследование проводилось с 7 сентября 2012 года по 8 ноября 2013 года. Срок наблюдения каждого пациента составил 12 месяцев и в целом продлился до 10 октября 2014 года. Исследование проведено проспективным методом, фармакологическая коррекция осуществлялась стартовым препаратом розувастатин, начальная доза 10 мг в сутки выбрана исходя из рекомендуемой начальной дозы в инструкции по применению лекарственного средства. В случае отсутствия достаточного эффекта по показателю ХС ЛНП (1,8 ммоль/л) при приеме розувастатина к 8-й неделе исследования (III точка), пациент переводился на комбинированную терапию с добавлением эзетимиба в дозе 10 мг в сутки, в соответствии с актуальными рекомендациями по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена (ВНОК, 2012 г).

На этапе скрининга всем больным назначали базисную терапию, включающую кардиоселективный бета-блокатор (бисопролол 2,5-5 мг/сут.), ингибитор АПФ (периндоприл 10 мг/сут.), блокаторы кальциевых каналов (амлодипин 2,5-5 мг/сут.); антиагреганты (кардиомагнил 75 мг/сут.), при необходимости лечение дополнялось нитратами («Нитроспрей» по требованию). Дозы препаратов корригировались с учетом достижения целевых значений частоты сердечных сокращений, артериального давления, антиангинального эффекта. Лица, нуждавшиеся в назначении других препаратов, в исследование не включались.

Методология и методы обследования. Всем пациентам проводилось стандартное общеклиническое обследование. Диагноз ИБС и ФК стабильной стенокардии определяли по клинической картине, результатам велоэргометрического исследования и суточного мониторирования ЭКГ. В каждой точке исследования определяли содержание общего холестерина триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови энзиматическим (ОХС), калориметрическим методом с использованием диагностических наборов фирмы «Олвекс-диагностикум», Россия, г. С.-Петербург, фотометром РМ 2111.

Уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) оценивали тем же методом после предварительного осаждения хиломикронов, холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛОНП) и ХС ЛНП при добавлении к образцу фосфорно-вольфрамовой кислоты и Mg. Содержание ХС ЛНП, холестерина, не связанного с липопротеидами высокой плотности (ХС-неЛВП), атерогенного индекса (АИ) определяли расчетным путем.

Толщину КИМ определяли ультразвуковым сканированием сонных артерий на аппарате ALOKA SSD-2000 (Aloka, Япония) в I и V точках исследования.

Выделение геномной ДНК осуществлялось из венозной крови стандартным двухэтапным методом фенольно-хлороформной экстракции. Генотипирование полиморфизмов NOS3 -786TC (rs2070744) (t отжига – 59°С, Mg – 2,5), CETP Taq1B (+279GA) (rs708272) (t отжига – 54°С, Mg – 2,5), LPL HindIII (T+495G) (rs320) (t отжига – 65°С, Mg – 5,0) проведено с помощью анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с помощью TaqMan зондов для дискриминации аллелей на амплификаторе CFX96 Bio-Rad Laboratories (США) с использованием коммерческих наборов реактивов TaqMan SNP Genotyping Assays фирмы Applied Biosystems (США). Для генотипирования полиморфизма проводилась амплификация на многоканальном ACE I/D (rs4646994) термоциклере «Терцик» (НПО «ДНК-Технология», Москва). После инкубации разделение фрагментов ДНК осуществлялось с помощью электрофореза. В зависимости от размера разделяемых фрагментов ДНК использовали агарозный гель различной концентрации 0,8-3,5%, приготовленный на основе ТВЕ буфера (0,089 М Трис-НСl, 2 мМ ЭДТА, 0,089 М борная кислота). После электрофореза гели окрашивали раствором бромистого этидия (0,01%) в течение 10-20 мин.

Разделенные фрагменты ДНК в гелях, окрашенных этидиумбромидом, визуализировали в проходящем УФ-свете на приборе компьютерной видеосъемки GDS-8000 («UVP», США). Изучение КЖ проводилось с иcпользованием опросника SF-36. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием Statistica v.10 (StatSoftInc., США).

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В проведенном исследовании показано, что на фоне 8-недельной фармакотерапии розувастатином 10 мг/сут. у больных ИБС с изолированной ГЛП наблюдалось статистически значимое снижение уровня показателей липид-транспортной системы, что привело к достижению отрезных значений ХС ЛНП у большинства пациентов с ИБС. Однако 35% пациентов, участвующих в наблюдении, к 8-й неделе монотерапии розувастатином в дозе 10 мг в сутки не достигли целевых значений по показателю ХС ЛНП, отражающему эффективность проводимой гиполипидемической терапии.

Таким образом, в нашей работе получены результаты, совпадающие с результатами крупных многоцентровых исследований, например, таких, как MERCURY-II, где было показано, что при использовании монотерапии розувастатином до 70% пациентов способны достичь целевого уровня ХС ЛНП.

Отсутствие возможности достижения целевого уровня при монокомпонентной гиполипидемической коррекции явилось основанием для смены подхода к коррекции нарушений липидного обмена у данной группы больных ИБС. Известно, что каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛНП на 6%, добавление же ингибитора абсорбции холестерина приводит к снижению уровня ХС ЛНП на 20-25% (ВНОК, 2012). В связи с этим нами изучена эффективность комбинированной терапии, включающей розувастатин 10 мг/сут. и эзетибид 10 мг/сут.

В исследовании пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (СГХЕ) длительностью 12 недель при добавлении эзетимиба к терапии статинами регистрировали больший процент снижения уровня ХС ЛНП до отрезных значений в группе комбинированной терапии (20%) по сравнению с контрольной группой, получающей монотерапию статинами (7%) (Ian Hamilton-Craig et al., 2010).

–  –  –

Рисунок 1 – Процент пациентов с ИБС и атерогенными ГХС, достигших целевого уровня по показателю ХС ЛНП на фоне комбинированной терапии В нашем исследовании под воздействием комбинированной терапии удалось увеличить процент пациентов, достигших целевых уровней по показателю ХС ЛНП, на 30% (рис. 1). Больший положительный эффект, возможно, связан с длительным периодом наблюдения (40 недель), и, кроме того, мы не рассматривали пациентов с СГХЕ, нарушение липидного обмена у которых выражено значительно.

Помимо показателей липидного обмена, учет толщины КИМ каротидных артерий позволяет адекватно оценивать течение атеросклеротического процесса и эффективность проводимой терапии. В результате проведенного нами анализа обнаруженная динамика показателей толщины КИМ у пациентов, страдающих ИБС с первичными атерогенными ГХС на фоне моно- или комбинированной гиполипидемической терапии в течение 48 недель, не достигла статистической значимости.

К тому же нами не было обнаружено статистически значимого различия в эффективности моно- или бикомпонентной гиполипидемической терапии по показателю толщины КИМ к 48-й неделе исследования (рис. 2).

% КИМ

–  –  –

Рисунок 2 – Динамика толщины КИМ у больных ИБС на фоне различных схем гиполипидемической терапии у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными ГХС Полученные нами данные требуют обсуждения, так как в масштабных исследованиях, таких как ASTEROID (2005), ORION (2005), METEOR (2006), по изучению влияния розувастатина на регрессию SATURN (2011), атеросклеротической бляшки обнаружены положительные результаты в виде уменьшения толщины КИМ.

Однако продолжительность наблюдения в исследованиях составляла не менее двух лет, а используемые дозы розувастатина были выше и соответствовали 40-80 мг в сутки. С другой стороны, многочисленные исследования VYCTOR (2009), SANDS (2010), ARBITER 6 – HALTS (2010), ENHANCE (2011) не показали статистически значимых различий по влиянию на толщину КИМ при использовании моноили комбинированной терапии, что соответствует результатам, полученным в нашем исследовании.

В нашем исследовании с целью поиска индивидуальных критериев для применения гиполипидемических средств у больных ИБС с атерогенными ГХС была изучена генотипическая гетерогенность субпопуляции, как известно, оказывающая влияние на эффективность лечения. Для этого проведено генотипирование полиморфизмов следующих генов: белка – переносчика ЭХ – CETP Taq1B (+279GA) (rs708272) (генотипы +279GG, +279GA, +279AA), липопротеинлипазы –LPL HindIII (T+495G) (rs320) (генотипы +495TT, +495TG, +495GG), эндотелиальной NO-синтетазы – NOS3 -786TC (rs2070744) (генотипы

-786TT, -786TC, -786CC), ангиотензин-превращающего фермента – ACE I/D (rs4646994) (генотипы: II, ID, DD).

При оценке влияния генотипов CETP на эффективность лечения больных розувастатином и комбинированной терапией выявлено, что гомозиготы +279AA по данному полиморфизму имели изначально менее выраженные нарушения показателей липидного обмена, а именно общего ОХС, ХС ЛНП, ХС-неЛВП и АИ, а также больший базальный уровень ХС ЛВП, участвующего в обратном транспорте ХС и обладающего атеропротективными свойствами.

Динамика изменений показателя ХС ЛВП терапии розувастатином также отличалась у пациентов с генотипом +279AA в сравнении с другими генотипами CETP. Так, на фоне гиполипидемической терапии розувастатином у гомозигот +279AA отмечалось преобладание уровня ХС ЛВП (+27,3%), сравнительно с носителями других генотипов (+16,7%) к 48-й неделе (рис. 3).

Наибольший интерес представляет обсуждение механизмов, лежащих в основе высокой антиатерогенной направленности терапии розувастатином у гомозигот +279AA, так как в целом статины в низких и средних дозах повышают уровень ХС ЛВП на 10-12%. Функция CETP заключается в переносе ЭХ от ХС ЛВП к атерогенным липопротеидам (ЛП) (холестерин липопротеидов промежуточной плотности ((ХС ЛПП), ХС ЛОНП, ХС ЛНП), что ведет к снижению уровня ХС ЛВП (Matsuura F., 2006).

Рисунок 3 – Влияние CETP генотипов на динамику показателя ХС ЛВП по сравнению с исходным значением к 48-й неделе лечения розувастатином 10 мг/сут. у больных, страдающих ИБС с атерогенными ГХС. * - Р 0,05 для критерия Манна-Уитни Замена гуанина (G) на аденин (А) 1 интрона гена CETP в положении 279 проявляется меньшей функциональной активностью фермента у носителей +279А аллеля, в связи с чем замедляются процессы переноса ЭХ от антиатерогенных частиц ХС ЛВП, увеличивается их содержание. Полученные нами данные о меньшей эффективности терапии розувастатином у носителей +279G согласуются с исследованием, проведенным Regieli et al. (Regieli J.J., Не было обнаружено влияния генотипов на 2008). CETP Taq1B комбинированную гиполипидемическую терапию.

Другим не менее важным ферментом, участвующим в метаболизме ЛП, является липопротеинлипаза. Полученные данные по оценке связи генотипов LPL с эффективностью гиполипидемической терапии розувастатином у больных ИБС демонстрируют большую предрасположенность гомозигот +495GG к нарушению липидного обмена за счет высоких базальных уровней атерогенных фракций: ОХС, ХС ЛНП, ХС-неЛВП и АИ.

Рисунок 4 – Влияние LPL генотипов на процент снижения показателя ХС ЛНП по сравнению с исходным значением к 48-й неделе лечения розувастатином 10 мг/сут. у больных, страдающих ИБС с атерогенными ГХС. *

- Р 0,05 для критерия Манна-Уитни При анализе эффективности проводимой гиполипидемической терапии у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными ГХС, в зависимости от генотипа обнаружено, что гомозиготы по +495Т аллелю (рис. 4) проявляли большую резистентность на фоне коррекции нарушений липидного обмена розувастатином, однако генотипы LPL не показали влияния на эффективность комбинированной терапии. Можно предположить, что у пациентов, имеющих более выраженный гиполипидемический эффект на фоне приема розувастатина (снижение ОХС, ХС ЛНП, АИ и повышение ХС ЛВП) и обладающих вариантным генотипом +495GG, имеет место усиленный гидролиз ТГ, входящих в состав ХС ЛОНП и хиломикронов, сопровождающийся поступлением высвободившегося холестерина в состав ХС ЛВП. В этой связи использование розувастатина при лечении ГХС у носителей «высокоактивного» генотипа LPL дает более выраженный антиатерогенный эффект.

Нами определено влияние полиморфизма гена NO-синтазы (NOS3) на эффективность моно- и комбинированной гиполипидемической терапии. На основании полученных данных, полиморфные варианты NOS3 не оказывали влияния на базальные уровни ЛП у пациентов с ИБС и атерогенными ГХС, за исключением содержания ТГ, и на эффективность комбинированной терапии, включающей ингибитор синтеза и абсорбции ОХС. Однако носительство генотипа -786CC приводило к резистентности к монотерапии розувастатином в качестве гиполипидемического средства, что проявилось меньшим снижением атерогенных показателей липид-транспортной системы (рис. 5).

Рисунок 5 – Изменение показателя ХС ЛНП по сравнению с исходным значением к 48-й неделе розувастатином 10 мг/сут. в зависимости от генотипа NOS3 у больных, страдающих ИБС с атерогенными ГХС. * - Р 0,05 для критерия Манна-Уитни Другим не менее важным с практической стороны фактом является различие в оценке КЖ у пациентов с различным генотипом ACE ID. Так, пациенты носители D аллеля показали как изначально худшую оценку КЖ, так и меньшую динамику значений по шкалам опросника SF-36 независимо от вида фармакологической коррекции нарушений липидного обмена. Поэтому с точки зрения профилактического подхода представляет интерес связь генетических и личностно-поведенческих особенностей, рассматриваемых в качестве психологических факторов риска ИБС. Осуществленный ранее (Корнева В.А.,

2010) по полиморфизму ACE ID генотипически дифференцированный анализ психологического портрета больных ИБС показал, что носители генотипа DD чаще, чем носители генотипов ID и II, проявляли повышенную враждебность, выражающуюся в негативных отношениях и оценках применительно к окружающим людям и событиям, и признаки поведения типа А (склонность к соперничеству, амбициозность, нетерпеливость и напряженность), что, возможно, объясняет выявленную нами зависимость.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения с изолированной и сочетанной ГХС и резистентных к ранее проводимой терапии розувастатином 10 мг/сут., включение эзетимиба 10 мг/сут. в схему гиполипидемической терапии приводило к достижению целевых значений ХС ЛНП у 30% больных.

2. Независимо от индивидуальной чувствительности у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения I-II ФК с изолированной и сочетанной ГХС степень гиполипидемического эффекта как при моно-, так и при комбинированной терапии не имела прямой математической связи с выраженностью плейотропных эффектов (регресс толщины КИМ).

3. При монотерапии розувастатином 10 мг/сут. носительство генотипа +279AA по полиморфизму CETP Taq1B ассоциированно с повышением уровня ХС ЛВП на 27% в сравнении с генотипами +279GG/GA (16,7%) у больных с кардиологической патологией.

4. Носительство генотипов +495GG и -786CC по полиморфизмам LPL HindIII и NOS3 -786TC определяло большую предрасположенность к нарушению липидного обмена за счет более высоких атерогенных фракций липидтранспортной системы до лечения и низкую эффективность розувастатина 10 мг/сут. у пациентов кардиологического профиля.

5. Меньшая динамика показателей КЖ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с изолированной и сочетанной ГХС по шкалам оценки выраженности болевого синдрома, социального функционирования и ролевого физического функционирования ассоциирована с носительством D аллеля по полиморфизму ACE I/D вне зависимости от индивидуальной чувствительности к проводимой гиполипидемической коррекции.

6. Выявленное влияние генотипов на эффективность различных схем гиполипидемической коррекции потенциально позволяет выработать индивидуальный режим фармакологического контроля изолированной и сочетанной ГХС у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Включение в состав терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с первичными атерогенными ГХС эзетимиба 10 мг/сут. оправдано в случае отсутствия достижения целевого уровня ХС ЛНП при использовании монотерапии, что приводит к улучшению липидного состава крови у пациентов, резистентных к ранее проводимой фармакологической коррекции розувастатином 10 мг/сут., замедлению прогрессирования толщины КИМ.

Определение генотипов по полиморфизмам CETP Taq1B, LPL HindIII и NOS3 -786TC маркеру может быть использовано для персонализированного подхода к назначению розувастатина у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперхолестеринемией. Носительство генотипов +495GG и -786CC обусловливает меньшую гиполипидемическую активность розувастатина 10 мг/сут., в связи с чем у таких пациентов возможно увеличение суточной дозы препарата.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фармакогенетические подходы в лечении гиперлипидемий у больных, страдающих ишемической болезнью сердца / А.А. Корнилов, Г.С. Маль, М.В. Звягина [и др.] // Клин. фармакология и фармакоэкономика. – 2010. – Т. 3, № 4. – С. 22-23.

2. Звягина, М.В Оценка целевых профилактических программ в области сердечно-сосудистых заболеваний в современных условиях муниципальных учреждений / М.В. Звягина, Г.С. Маль, М.А. Алыменко // Материалы Всерос.

науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 45-летию фармацевт. фак.

КГМУ. – Курск, 2011. – С. 124-126.

3. Звягина, М.В Современный взгляд на фармакоэпидемиологические аспекты оказания медицинской помощи пациентам с полиморбидной патологией в муниципальных учреждениях здравоохранения / М.В. Звягина, Г.С. Маль, М.А. Алыменко // Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбидность: материалы междунар. науч.-практ. конф. – Белгород, 2011. – С. 131-133.

4. Звягина, М.В. Современные фармакогенетические подходы в лечении гиперлипидемий у больных, страдающих ИБС / М.В. Звягина, Г.С. Маль //

Современный взгляд на болезни внутренних органов и полиморбидность:

материалы междунар. науч.-практ. конф. – Белгород, 2011. – С. 130-131.

5. Звягина, М.В. Оценка фармакоэкономической эффективности гиполипидемической терапии ингибиторами синтеза холестерина у больных, страдающих изолированной и сочетанной гиперхолестеринемией / М.В. Звягина, Г.С. Маль // Человек и лекарство : сб. материалов ХIХ Рос. нац.

конгр. – М., 2012. – С. 232.

6. Маль, Г.С. Оценка фармакоэкономической эффективности гиполипидемической терапии ингибиторами синтеза холестерина у пациентов с ишемической болезнью сердца / Г.С. Маль, М.В. Звягина // Интеграция знаний в кардиологии : материалы Рос. нац. конгр. кардиологов (Москва, 3-5 окт.

2012 г.). – М., 2012. – С. 283-284.

7. Маль, Г.С. Фармакоэкономическая оценка различных схем гиполипидемической терапии у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными гиперлипидемиями / Г.С. Маль, М.В. Звягина // Зам. глав. врача. – 2013. – № 4. – С. 60-65.

8. Маль, Г.С. Эффективность статинов различных поколений у больных ишемической болезнью сердца с атерогенными гиперлипидемиями / Г.С. Маль, М.В. Звягина // Науч. ведомости БелГУ.

Сер. «Медицина. Фармация». – 2012. – № 22 (141), вып. 20. – С. 85-88.

9. Звягина, М.В. Двойной механизм ингибирования холестерина у пациентов с атерогенными гиперлипидемиями в аспекте социальногигиенического мониторинга демографических показателей / М.В. Звягина, Г.С. Маль // Университетская наука: Взгляд в будущее : материалы итог. науч.

конф. сотрудников КГМУ, Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН и отд-ния РАЕН, посвящ. 78-летию КГМУ. – Курск, 2013 г. – Т. 1. – С. 338-339.

10. Маль, Г.С. Влияние генетических маркеров на эффективность гиполипидемической терапии у больных ИБС с изолированной и сочетанной гиперлипидемией / Г.С. Маль, М.В. Звягина, И.А. Грибовская // Междунар.

журн. прикладных и фундаментальных исследований. – 2013. – № 10-1.– С. 101-102.

Маль, Г.С. Выбор оптимального варианта коррекции атерогенных 11.

липидемий у больных ишемической болезнью сердца / Г.С. Маль, М.В.

Звягина, А.А. Студенникова // Сучаснийвимiр Медичноi науки та практики : сб.

материалов междунар. науч.-практ. конф. Днепропетровск, 2013. – С. 39-43.

12. Маль, Г.С. Дифференцированный подход к оценке эффективности гиполипидемической терапии у больных, страдающих ишемической болезнью сердца, с учетом факторов риска / Г.С. Маль, М.В. Звягина // Междунар. журн.

прикладных и фундаментальных исследований. – 2013. – № 8. – C. 163.

13. Маль, Г.С. Достижение гиполипидемического эффекта у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными гиперлипидемиями моно- и комбинированной терапией с учетом факторов риска и генетических маркеров / Г.С. Маль, М.В. Звягина, И.А. Грибовская // Сб. материалов VIII Нац. конгр.

терапевтов (Москва, 20-22 ноябр. 2013 г.). – М., 2013. – С. 178-179.

14. Маль, Г.С Изучение эффективности гиполипидемической терапии у пациентов, страдающих ИБС, с учетом факторов риска / Г.С. Маль, М.В. Звягина, И.А. Грибовская // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. – 2013. – № 10-1. – С. 115-116.

15. Маль, Г.С. Оценка фармакоэкономической эффективности различных схем гиполипидемической терапии у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными гиперлипидемиями / Г.С. Маль, М.В. Звягина // Проблемы стандартизации в здравоохранении. – 2013. – № 11/12. – С. 83.

16. Маль, Г.С. Поиск возможностей коррекции нарушений обмена липидов у пациентов с ишемической болезнью сердца / Г.С. Маль, М.В. Звягина // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. – 2013. – № 7. – С. 147.

17. Маль, Г.С. Факториальный вклад в изменения гиполипидемического эффекта у больных ИБС / Г.С. Маль, М.В. Звягина, И.А. Дородных // Междунар. журн. прикладных и фундаментальных исследований. – 2013. – № 5. – С. 131.

18. Обсуждение влияния генетических маркеров на эффективность гиполипидемической терапии у больных ИБС с изолированной и сочетанной гиперлипидемией / Г.С. Маль, М.В. Звягина. // Здоровье и медицина для всех возрастов: материалы междунар. науч.-практ. конф., посвящ. 70-летию Победы в Курской битве и 30-летию каф. поликлин. терапии КГМУ (Курск, 21-22 мая 2013 г.). – Курск, 2013. – C. 124-127.

19. Корогодина, Т.В. Фармакоэкономическая эффективность гиполипидемической терапии при ИБС в сравнительном аспекте / Т.В. Корогодина, М.В. Звягина, Г.С. Маль // Актуальные вопросы медицинской науки: сб. тез.

науч. работ студентов и молодых ученых Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. памяти акад. М.И. Перельмана. – Ярославль, 2014. – С. 215-216.

20. Маль, Г.С. Изучение вклада факторов риска и генетических маркеров в достижение гиполипидемического эффекта у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными гиперлипидемиями / Г.С. Маль, М.В. Звягина, М.А. Быканова // Инновации и прогресс в кардиологии: материалы Рос. нац. конгр. кардиологов (Казань, 24-26 сентября 2014 г.). – Казань, 2014. – С. 311-312.

21. Маль, Г.С. Роль факторов риска в достижении гиполипидемического эффекта моно- и комбинированной терапии у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца / Г.С. Маль, М.В. Звягина // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 10-9. – С. 1765-1768.

22. Влияние генотипов белка – переносчика эфиров холестерина на эффективность гиполипидемической терапии розувастатином у больных ишемической болезнью сердца с атерогенными гиперлипидемиями / М.В. Звягина, Г.С. Маль, О.Ю. Бушуева [и др.] // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1-3. – С. 517-521.

–  –  –




Похожие работы:

«Фомина Светлана Григорьевна ПЕЙЗАЖ ЭНТЕРОВИРУСОВ У ДЕТЕЙ С ОСТРОЙ КИШЕЧНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ 03.02.02. – вирусология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва – 2013 Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной» Роспотребнадзора. Новикова Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Надежда Алексеевна...»

«АСКАРОВ АЙБУЛАТ ДАМИРОВИЧ ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ И ЗАЩИТНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ДРЕВЕСНО-КУСТАРНИКОВЫХ НАСАЖДЕНИЙ В УСЛОВИЯХ Г. УФЫ ПРИ ДЕЙСТВИИ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ИЗЛУЧЕНИЯ Специальности: 03.02.01. – Ботаника (биология), 03.02.08 – Экология (биология) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Оренбург – 2015 Диссертационная работа выполнена на кафедре экологии и природопользования ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный педагогический университет...»

«ЛЮТОВА ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ПЛАВЛЕНОГО СЫРА, ОБОГАЩЕННОГО ИКРОЙ И МОЛОКАМИ СЕЛЬДИ БАЛТИЙСКОЙ (CLUPEA HARENGUS MEMBRAS) 05.18.04 Технология мясных, молочных, рыбных продуктов и холодильных производств 05.18.07 Биотехнология пищевых продуктов и биологических активных веществ Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Калининград 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном...»

«КРАВЕЦ Виктор Сергеевич ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ С АУТИЗМОМ И ИХ МАТЕРЕЙ 03.02.07 – генетика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата биологических наук Белгород 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр психического здоровья» Российской академии медицинских наук. Научный руководитель: Юров Иван Юрьевич, доктор биологических наук Официальные оппоненты: Курило Любовь...»

«Шуман Леонид Александрович ГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ И РЕПРОДУКЦИОННЫЙ ПОТЕНЦИАЛ У РЫБ В ВОДОЕМАХ ОБЬ-ИРТЫШСКОГО БАССЕЙНА С РАЗЛИЧНОЙ АНТРОПОГЕННОЙ НАГРУЗКОЙ 03.02.06 – ихтиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва, 2015 Работа выполнена в Центре экологических исследований и реконструкции биосистем Института Биологии Тюменского государственного университета Научный руководитель: доктор биологических наук, доцент Селюков...»

«ВАРЕНЦОВА Алиса Алексеевна АНАЛИЗ СТРУКТУРЫ ГЕНОВ ИЗОЛЯТОВ ВИРУСА АФРИКАНСКОЙ ЧУМЫ СВИНЕЙ, ВЫДЕЛЕННЫХ НА ТЕРРИТОРИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 03.02.02 «Вирусология» Aвтореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Владимир – 2014 Работа выполнена в Государственном научном учреждении Всероссийский научно-исследовательский институт ветеринарной вирусологии и микробиологии Российской академии сельскохозяйственных наук (ГНУ ВНИИВВиМ Россельхозакадемии)...»

«АНДРЕЕВА НАДЕЖДА МИХАЙЛОВНА МЕТОДИКА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ДОРОЖНЫХ КАРТ ПРИ ЭЛЕКТРОННОМ ОБУЧЕНИИ СТУДЕНТОВ ИНФОРМАТИКЕ (на примере экономических и биологических направлений подготовки) 13.00.02 – Теория и методика обучения и воспитания (информатика, уровень профессионального образования) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Красноярск – 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего...»

«Баскаев Константин Константинович РАЗРАБОТКА НОВОГО МЕТОДА КРУПНОМАСШТАБНОГО ПОИСКА ГИПОМЕТИЛИРОВАННЫХ РЕГУЛЯТОРНЫХ УЧАСТКОВ В ГЕНОМАХ ЭУКАРИОТ 03.01.03 – молекулярная биология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва – 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук, в группе геномного анализа...»

«ВОЛОДИНА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА ОЦЕНКА ИСХОДНОГО МАТЕРИАЛА ЛЮЦЕРНЫ ИЗМЕНЧИВОЙ ДЛЯ СЕЛЕКЦИИ ВЫСОКОПРОДУКТИВНЫХ СОРТОВ В УСЛОВИЯХ СРЕДНЕГО ПОВОЛЖЬЯ 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Пенза 2015 Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Поволжский научно-исследовательский институт селекции и семеноводства имени...»

«СУДНИК Светлана Александровна ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕПРОДУКТИВНЫХ СТРАТЕГИЙ КРЕВЕТОК 03.00.16 Экология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Калининград 2008 Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Калининградский государственный технический университет» Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Буруковский Рудольф Николаевич Официальные...»

«Разумова Дина Владимировна МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ В КОМПЛЕКСЕ МЕРОПРИЯТИЙ ПО ОБЕСПЕЧЕНИЮ ИНФЕКЦИОННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ 03.02.03 – микробиология 14.02.02 – эпидемиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Санкт-Петербург – 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова»...»

«Нгуен Тхи Тху Ха МЕДОНОСНЫЕ РЕСУРСЫ ЛЕСНОГО ФОНДА ЛЕНИНГРАДСКОЙ ОБЛАСТИ И ЦЕНТРАЛЬНОГО ВЬЕТНАМА 06.03.02 Лесоведение, лесоводство, лесоустройство и лесная таксация АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Санкт-Петербург 2015 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Использование недревесных ресурсов вносит существенный вклад в улучшение качества жизни населения многих стран, включая Россию и Вьетнам. До настоящего...»

«НИКИТИНА МАРГАРИТА АЛЕКСАНДРОВНА ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ОВАРИАЛЬНЫХ ДИСФУНКЦИЙ И ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПЛОДОВИТОСТИ У КОРОВ ПРИ ГИПОФУНКЦИИ ЯИЧНИКОВ 06.02.06 – ветеринарное акушерство и биотехника репродукции животных АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Саратов 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный аграрный...»

«Дандал Али Шебли ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО БРОНХИТА КУР 06.02.02 «ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Владимир-2015 Работа выполнена в ФГБУ «Федеральный центр охраны здоровья животных» (ФГБУ «ВНИИЗЖ) Россельхознадзора и в ФГБАОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Научный руководитель: Макаров Владимир...»

«Сафина Лейсэн Фаритовна Анафилактический шок на ужаления перепончатокрылыми насекомыми (частота встречаемости, иммунодиагностика и прогнозирование) 14.03.09. – клиническая иммунология, аллергология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2016 Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав...»

«Аужанова Асаргуль Дюсембаевна ОЦЕНКА ДЕЙСТВИЯ АБИОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ И БИОПРЕПАРАТА РИЗОАГРИН НА МИКРОБИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ПОЧВЫ, АДАПТИВНОСТЬ И ПРОДУКТИВНОСТЬ ЯРОВОЙ МЯГКОЙ ПШЕНИЦЫ 03.02.08 – экология (биология) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Омск – 2015 Работа выполнена на кафедре экологии, природопользования и биологии ФГБОУ ВПО «Омский государственный аграрный университет им. П.А.Столыпина» Поползухина Нина Алексеевна...»

«ДОБРЕНЬКОВ ДМИТРИЙ СЕРГЕЕВИЧ ХАРАКТЕРИСТИКА БИОЦЕНОТИЧЕСКИХ ОТНОШЕНИЙ БАКТЕРИАЛЬНЫХ СООБЩЕСТВ ПОЛОСТИ РТА И МИКРОЭКОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИНЦИПОВ БИОКОРРЕКЦИИ 03.02.03 – Микробиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Волгоград Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения...»

«ПРОКОПЬЕВА Елена Александровна ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ И ГЕНОТИПИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПАНДЕМИЧЕСКОГО ВИРУСА ГРИППА А(H1N1)pdm09 ПРИ АДАПТАЦИИ К МЫШАМ РАЗЛИЧНОГО ГЕНОТИПА 03.02.02 вирусология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Санкт-Петербург, 2015 г. Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки Государственном научном центре вирусологии и биотехнологии «Вектор», р.п. Кольцово, г. Новосибирск Научный руководитель: Шестопалов...»

«Скородумова Любовь Олеговна АНАЛИЗ СТАТУСА ЭКСПРЕССИИ РАКОВО-ТЕСТИКУЛЯРНЫХ ГЕНОВ КАК МИШЕНЕЙ ДЛЯ ТЕРАПИИ И ПРОФИЛАКТИКИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Специальность 03.01.03 – молекулярная биология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук МОСКВА Работа выполнена в лаборатории генной терапии Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института биологии гена Российской академии наук Научный Ларин Сергей Сергеевич, кандидат...»

«ВАНГЕЛИ СЕРГЕЙ ВАЛЕРЬЕВИЧ СРАВНИТЕЛЬНАЯ УЛЬТРАСТРУКТУРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КУЛЬТУР КЛЕТОК, ХРОНИЧЕСКИ ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИРУСОМ ЛЕЙКОЗА КРУПНОГО РОГАТОГО СКОТА 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Москва – 201 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении научно-исследовательский институт...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.