WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 | 10 |

«АНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ: ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА, МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ...»

-- [ Страница 8 ] --

Высокая концентрация ферритина (1000 нг/мл) у исследуемых больных выявлена при переливании 20 доз ЭМ, что можно расценивать как риск перегрузки организма железом [166]. Кроме того, мы выявили, что концентрация ферритина напрямую зависела от количества перелитых единиц эритроцитов (r=+0,462; p0,001). Так, у больных с уровнем ферритина до 1000 нг/мл количество трансфузий эритроцитов (Me) составило 20, с уровнем 1000-2000 нг/мл – 27, с уровнем 2000-4000 нг/мл – 50, с уровнем 4000 нг/мл – 88.

Необходимо отметить, что легкая, умеренная и тяжелая степени перегрузки организма железом выявлялись во всех категориях больных, но соотношение их отличалось.

Например, при ХЛЛ уровень ферритина 2000 нг/мл констатирован у 13,1% пациентов, в то время как при МДС – у 42%. При этом перегрузка железом (уровень ферритина 2000 нг/мл), наблюдавшаяся более, чем у 30% пациентов, констатирована в группах больных талассемией (46,2%), МДС (42%), ПМФ (31,4%), АА (37,6%) и НХЛ (38,1%). Этим больным показана не только тактика лечения, направленная на сокращение объема трансфузионной терапии (например, использование ЭПСП), но и назначение хелаторов железа, оказывающих лечебное и профилактическое действие.

При быстром улучшении состояния пациента и достижении с помощью ТЭ безопасных для жизни уровней Hb и Ht, у больного все же сохраняются симптомы анемии, что ухудшает качество его жизни, ограничивает физическую активность. Поэтому такому пациенту нередко требуется применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина. По данным литературы, эффективность ЭПСТ у больных лимфоидными опухолями составляет 60-70% [11, 172, 247, 255, 284]. Тем не менее, ряд исследователей приводит и более высокие результаты (до 89%), за счет снижения планки целевого уровня гемоглобина со 120 г/л до 100-110 г/л [115, 118, 320].

Для коррекции анемии различной степени тяжести у больных онкогематологическими заболеваниями мы разработали программу, которая включает: а) дифференцированный отбор пациентов для проведения переливаний донорских эритроцитов и назначения эритропоэзстимулирующей терапии; б) алгоритм коррекции анемии в зависимости от ее тяжести и коморбидности больного; в) оценку эффективности трансфузий эритроцитов; г) мониторинг за пациентами. При отборе пациентов учитывали клинические симптомы анемии, уровни гемоглобина и гематокрита, количество эритроцитов.

Перед решением вопроса о необходимости назначения препаратов эритропоэтина оценивали клинические симптомы анемии, а также исследовали ОЖСС, уровни сывороточного железа, ферритина, билирубина, витамина B12 для исключения причины развития анемии, которую необходимо устранить с помощью более простых методов лечения. ЭПСП назначали в соответствии с рекомендациями NCCN, ASH, ASCO [115, 216]: исходный уровень Hb100 г/л, целевой – 120 г/л. При достижении целевого уровня Hb прекращали терапию препаратами рЭПО. В соответствии с алгоритмом мы исследовали эффективность различных ЭПСП у больных ЛПЗ с анемией (n=121) и сравнили с результатами терапии однородной контрольной группы пациентов (n=47), не получавших ЭПСП. У исследуемых пациентов и больных контрольной группы симптомы анемии, жалобы, а также исходный уровень Hb не различались;

уровень гемоглобина составлял, соответственно, 87,1±1,3 г/л и 87,5±2,3 г/л (p0,9).

В целом по группе эффективность препаратов рекомбинантного эритропоэтина составила 64,5% против 31,9% – в контрольной группе (p=0,003).

При этом выявлено отчетливое уменьшение клинической симптоматики анемии, снижение потребности в трансфузиях эритроцитов у больных, получавших ЭПСП. Так, в исследуемой группе через 2-4 месяца терапии препаратами рЭПО количество зависимых от трансфузий эритроцитов пациентов уменьшилось в 3,5 раза по сравнению с исходным (с 39 до 11 больных). В то же время в контрольной группе даже через 26 недель противоопухолевого лечения число пациентов, продолжавших получать переливания эритроцитов, уменьшилось лишь в 1,75 раза, что ниже, чем в исследуемой группе (*=1,91; p0,05).

Учитывая, что результативность терапии препаратами рЭПО у наших пациентов составила 64,5%, а стоимость такого лечения на одного больного варьировала от 90 до 240 тысяч рублей, мы поставили задачу определить прогностические факторы эффективности эритропоэзстимулирующей терапии.

Выявили, что на 2-4 неделе у пациентов, получающих ЭПСП, увеличивается количество ретикулоцитов в периферической крови. Повышение количества ретикулоцитов констатировано и в группе с положительным ответом (с 22,3±1,5109/л до 65,3±4,7109/л; p0,001) и с отсутствием ответа (с 18,6±2,0109/л до 47,5±7,7109/л; p=0,001).

В то же время, в контрольной группе больных прироста уровня ретикулоцитов не наблюдалось (с 32,0±2,6109/л до 32,4±2,7109/л; p=0,91). Таким образом, ЭПСП, воздействуя на эритропоэз, существенно увеличили число ретикулоцитов как в группе пациентов с положительным ответом (в 2,93 раза), так и с отсутствием ответа (в 2,55 раза), что свидетельствует о реакции эритрона на стимулирующую терапию. Однако прирост количества ретикулоцитов на 40109/л на 2-4 неделе лечения выявлялся чаще у пациентов с положительным ответом (55,1% против 30,2%;

p=0,015). Поэтому, повышение количества ретикулоцитов на 4010 9/л может служить предиктором ответа на эритропоэзстимулирующие препараты.

Учитывая, что в патогенезе анемии у больных ЛПЗ важную роль играет недостаточная продукция собственного эритропоэтина, мы оценили влияние исходного уровня ЭЭ пациентов на результаты терапии препаратами рЭПО, а также возможность использования этого показателя в качестве прогностического фактора эффективности эритропоэзстимулирующей терапии. С помощью корреляционного анализа была установлена обратная зависимость ответа на ЭПСП от исходной концентрации ЭЭ (r=-0,472; p=0,001), т.е. при низком уровне эритропоэтина чаще наблюдался положительный ответ на лечение препаратами рЭПО. Так, в нашем исследовании из 25 больных со сниженным уровнем ЭЭ (по отношению к гипотетическому) положительный эффект на препараты эритропоэтина получен у 20 (80%) пациентов, в то время как с повышенным ЭЭ

– положительный результат констатирован лишь у 9 (45%) из 20 больных (p=0,0009). При разделении пациентов на три группы в зависимости от исходной концентрации сывороточного эритропоэтина (в 1-й группе эритропоэтин составлял 130 мМЕ/мл, во 2-й группе – 130-500 мМЕ/мл, в 3-й группе – 500 мМЕ/мл), выявлено, что при уровне ЭЭ 130 мМЕ/мл положительный ответ наблюдался в 86,9% случаев, при уровне ЭЭ 131-449 мМЕ/мл – в 60%, а при уровне ЭЭ 500 мМЕ/мл – лишь в 25%, что сходно с контрольной группой (31,9%; p=0,91). Таким образом, уровень эритропоэтина является еще одним из предикторов ответа и помогает дифференцированно подходить к назначению препаратов рЭПО. Так, при высокой концентрации ЭЭ (500 мМЕ/мл) у больных ЛПЗ с анемией ЭПСП не показаны, ввиду малой вероятности положительного ответа на данный вид терапии.

В патогенезе анемии у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями ключевую роль играют провоспалительные цитокины, которые блокируют взаимодействие эритропоэтина с ЭР, нарушая пролиферацию и дифференцировку эритроидных клеток; они способствуют хранению железа в макрофагах, приводя к функциональному его дефициту и нарушают внутриклеточные сигнальные пути, ингибируя дифференцировку эритроидных предшественников [65, 70, 79, 121, 175, 208, 338]. Поэтому сведения об уровне цитокинов (например, ФНО-) могут быть полезны для прогнозирования ответа на ЭПСП у больных ЛПЗ. Мы провели параллельно два исследования. В первом

– установили, что у пациентов с низкой концентрацией ФНО- (50 пг/мл) положительный ответ на ЭПСП констатирован у 13 (92,8%) из 14, в то время как среди больных с высокой концентрацией (50 пг/мл) – ни у одного из 7 больных (p0,05). Во втором исследовании у пациентов с низким уровнем ФНО- (50 пг/мл) положительный ответ на терапию рЭПО также наблюдался существенно чаще, чем у больных с высоким уровнем ФНО- (76,9% против 16,7%; p0,05).

Подтвердить тесную связь ответа на ЭПСП от уровня ФНО- позволила обратная корреляция как в первом (r=-0,676; p=0,00077), так и во втором исследованиях (r=-0,496; p=0,031), продемонстрировавшая доказательство истинности выдвинутой нами гипотезы о возможности использования уровня ФНО- для прогнозирования ответа на ЭПСТ.

Для повышения эффективности терапии некоторые исследователи предлагают сочетать ЭПСП с препаратами железа [48, 113, 127, 224, 268, 287]. В ходе нашего исследования выявлено, что при назначении больным препаратов железа, результаты терапии улучшились на 5%. Это позволило сделать заключение о целесообразности сочетанного применения ЭПСП с препаратами железа, особенно у больных с невысокими концентрациями сывороточного железа и ферритина.

Необходимо подчеркнуть, что в последние годы в арсенале врачагематолога находятся различные эритропоэзстимулирующие препараты.

Результативность их, по данным литературы, очень варьирует – от 60% до 89% [11, 102, 118, 172, 247, 249, 255, 267, 284, 320]. Поэтому в своей работе мы исследовали эффективность различных ЭПСП, сравнив их с контролем. В ходе сравнительного анализа выявлена схожая их эффективность (эральфон – 61,9%, эпрекс – 65,9%, рекормон – 66,7%, аранесп – 62,1%; p0,1), которая, в целом, оказалась значительно выше, чем в группе пациентов, не получавших эритропоэтины (31,9%; p0,05). Различие выявлялось лишь в количестве инъекций, сделанных пациенту за весь период лечения. Так, при назначении дарбэпоэтина альфа количество инъекций составило 2-4, а при использовании эпоэтинов альфа и бета – 21-29, что показало преимущество дарбэпоэтина альфа в удобстве применения, особенно при синхронном назначении с курсами противоопухолевой терапии.

Изучение эффективности рЭПО в зависимости от нозологической формы ЛПЗ позволило выявить, что у больных НХЛ положительный ответ наблюдался чаще (77,8%), чем у пациентов с ММ (61,8%) и ХЛЛ (60,9%). Однако статистически значимого различия не получено (p0,2).

В целом переносимость всех ЭПСП была удовлетворительной. У 41% пациентов с положительным ответом отмечалось незначительное повышение артериального давления, обусловленное, по-видимому, не столько реакцией на препарат, сколько результатом быстрого увеличения объема циркулирующих эритроцитов в крови. У одного больного (1,3%) наблюдалось преходящее нарушение мозгового кровообращения, у второго (1,3%) – тромбоз вен левой нижней конечности, что потребовало в обоих случаях отмены терапии и назначения соответствующего лечения осложнений.

Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина в лечении больных МДС с низким риском по IPSS является методом выбора [115, 236].

Своевременное их назначение не только сокращает количество переливаний эритроцитов и улучшает КЖ, но и способствует отсрочке периода трансфузионной зависимости у пациентов с МДС, ранее не получавших ТЭ, что, по мнению ряда авторов, увеличивает и общую выживаемость [244, 280]. Однако результаты эритропоэзстимулирующей терапии противоречивы [115, 159, 169, 209, 219, 244, 309], что послужило поводом для проведения собственных исследований эффективности рЭПО в гетерогенной группе больных МДС с анемией.

Мы исследовали эффективность эритропоэзстимулирующей терапии у больных МДС, которым препараты эритропоэтина назначались в соответствии с алгоритмом коррекции анемии, а результаты оценивали в соответствии с критериями международной рабочей группы IWG [146]. Общий эритроцитарный ответ на терапию препаратами рЭПО констатирован у 35,7% больных. При этом большой ЭО наблюдался у 26,2% пациентов, малый – у 9,5% больных, что значительно выше (p0,0001), чем в контрольной группе (4,3%). Трансфузионная зависимость от донорских эритроцитов на фоне терапии препаратами эритропоэтина сократилась в 1,57 раз по сравнению с исходным, что значительно выше, чем в контрольной группе (p=0,014).

Мы также выявили обратную зависимость положительного ответа на терапию ЭПСП от исходного уровня ЭЭ (r=-0,553; p0,02; n=19), что позволило рекомендовать больным МДС определение уровня эритропоэтина для прогнозирования эффективности эритропоэзстимулирующей терапии. При исходном уровне ЭЭ менее 200 мМЕ/мл (25,8-180,0 мМЕ/мл), ЭО констатирован у 60% больных. В то же время, при высоком уровне ЭЭ – более 500 мМЕ/мл (546,0-978,1 мМЕ/мл), мы не наблюдали положительного ответа ни у одного пациента.

Дискуссионным направлением является применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина у больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями из-за риска тромботических осложнений, опасности прогрессирования опухоли [31]. Данный вопрос крайне мало освещен в зарубежных и отечественных публикациях, поэтому мы провели ретроспективное исследование для оценки терапии у пациентов ХМЛ и ПМФ.

Известно, что при ХМЛ анемия в хронической фазе встречается крайне редко. Однако при применении ингибиторов тирозинкиназы нередко встречается гематологическая токсичность, включающая анемию, тромбоцитопению, лейкопению [17, 103, 168, 202, 211, 230, 231, 282, 311, 323, 334]. При развитии гематологической токсичности III-IV степени тяжести рекомендуется временное прекращение терапии ИТК. Однако перерывы в терапии нежелательны, так как могут приводить к рецидиву заболевания и прогрессии лейкозного клона [186, 207, 261, 310, 339]. Одним из вариантов гематологической токсичности является анемия. В основе ее развития у больных ХМЛ, получающих ИТК, лежит ингибирование киназ, участвующих, в том числе, в пролиферации БОЕ-Э [252].

Частота возникновения анемии различной степени тяжести на фоне иматиниба может достигать 60%, а ее отрицательной особенностью является то, что с анемией ассоциируется снижение частоты полных цитогенетических ответов, которое может быть обусловлено, в том числе, перерывами в лечении, обусловленными гематологической токсичностью [186, 207, 261, 310, 339].

По результатам нашего исследования, частота анемии у больных ХМЛ, получавших иматиниб, составляла 40%. Из 36 пациентов с анемией, легкая степень анемии констатирована у 29 (80,5%) пациентов, умеренная – у 5 (13,9%), выраженная – у 1 (2,8%) и тяжелая – у 1 (2,8%). 18 пациентов с анемией (11 – с легкой степенью, 5 – с умеренной, 1 – с выраженной и 1 – с тяжелой) предъявляли жалобы на слабость, одышку при умеренной нагрузке, снижение работоспособности, боли за грудиной, чувство сердцебиения. Возникала необходимость в отмене иматиниба, что, как известно, могло привести не только к восстановлению гемопоэза, но и к риску потери достигнутого ответа на иматиниб и прогрессированию ХМЛ [78, 336]. Поэтому, основной задачей является не допустить перерыва в терапии ингибиторами тирозинкиназы. При анемии, возникшей на фоне лечения иматинибом, применяют препараты, стимулирующие эритропоэз [186], и лишь при анемии, потенциально опасной для жизни, назначают ТЭ.

У пациентов с ХМЛ, вошедших в исследование и имевших клинически значимую анемию (с уровнем Hb 100 г/л), применялись препараты рекомбинантного эритропоэтина (эпрекс у 11 больных, рекормон – у 7) в течение 4-20 недель. Это позволило быстро улучшить их состояние и не прерывать курс терапии иматинибом. Лишь у 2-х пациентов иматиниб был отменен на две недели. Им потребовались ТЭ, что привело к быстрому восстановлению концентрации позволившему продолжить таргетную терапию.

Hb, Кратковременная отмена ИТК у наших больных не привела к прогрессированию заболевания.

В целом, среди пациентов с ХМЛ с анемией, развившейся на фоне приема иматиниба и получавших эритропоэзстимулирующие препараты, положительный эффект достигнут у 72,2% больных. При этом у больных с положительным ответом длительность терапии ЭПСП не превышала 12 недель, а ежемесячный прирост гемоглобина в среднем составил 19,3±1,5 г/л. За весь период наблюдения (6-48 месяцев) за пациентами, получавшими иматиниб и препараты рекомбинантного эритропоэтина, нами не отмечено ни значимого повышения количества тромбоцитов (со 142109/л до 174109/л; p=0,48), ни прогрессирования основного заболевания. Кроме того, в представленной группе больных не выявлено ни одного случая тромбоза сосудов. Однако интересно отметить, что у большинства пациентов, продолжавших получать иматиниб, при достижении целевого уровня гемоглобина с помощью препаратов рЭПО, после их отмены через 1-2 месяца наблюдались рецидивы анемии. Таким больным с признаками анемии, при снижении уровня Hb100 г/л, возобновляли терапию рекомбинантным эритропоэтином. Эта тактика позволяла непрерывно проводить терапию ИТК, являющуюся залогом успеха в лечении хронического миелолейкоза.

В ходе последующего наблюдения за этими пациентами выраженного падения концентрации гемоглобина не наблюдалось (Hb держался на уровне 90-110 г/л). Поэтому у данной категории больных на фоне терапии ИТК (иматинибом, дазатинибом, нилотинибом), в зависимости от клинической ситуации (взвесив потенциальный риск осложнений и выгоду), клиницист вправе сделать выбор о целесообразности назначения ЭПСП, особенно, если у больного нарастает тяжесть клинической симптоматики анемии, которая может потребовать отмены таргетной терапии и проведения трансфузий эритроцитов.

У больных первичным миелофиброзом анемия является прогностически неблагоприятным фактором и входит в различные прогностические шкалы [23].

Пациенты с легкой и умеренной степенью тяжести анемии, как правило, не требуют ее коррекции, в то время как при тяжелой степени требуются заместительные переливания донорских эритроцитов. Больные ПМФ являются группой риска развития перегрузки организма железом, так как они относятся к категории пациентов, получающих многократные ТЭ. Поэтому для продления периода без трансфузий эритроцитов в качестве альтернативного метода коррекции анемии и профилактики ее прогрессирования пациентам с первичным миелофиброзом могут назначаться ЭПСП. По данным ряда авторов, эффективность такой терапии достигает 45%, а длительность эффекта может продолжаться около одного года, что существенно продлевает период, свободный от ТЭ [192, 310].

В своей работе мы проанализировали результаты применения препаратов рЭПО у пациентов ПМФ (n=26) с анемией (исходный уровень Hb составлял от 53 до 98 г/л) и сравнили результаты с аналогичной группой пациентов (n=23), не получавших ЭПСП. В обеих группах больные получали противоопухолевое лечение. В целом положительный ответ (прибавка гемоглобина более 20 г/л) констатирован у 42,3% пациентов, минимальный (прибавка Hb 10-19 г/л) – у 7,7% больных. При этом зависимость от ТЭ на фоне ЭПСП сократилась на 46,2%, в то время как в контрольной группе все больные продолжали получать переливания эритроцитов.

Динамика количества тромбоцитов на фоне ЭПСТ существенно не изменялась. В то же время пациентам с тромбоцитозом (450109/л) назначались антиагреганты и антикоагулянты, уменьшающие риск тромботических осложнений. Тем не менее, ЭПСП у этой категории больных необходимо назначать с осторожностью, так как такие пациенты подвержены высокому риску тромбоза сосудов [115, 221].

Анемия у пациентов с гемобластозами приводит к дезадаптации в семейной, общественной, эмоциональной сферах, снижает физическую адаптацию пациента к обычным нагрузкам. В качестве патогенетического метода коррекции анемии в клинической практике используются ЭПСП, что позволяет достичь нормального уровня гемоглобина и лучшего КЖ, не вызывая осложнений, характерных для гемотрансфузий.

В настоящей работе для исследования КЖ у пациентов с ЛПЗ, получавших эритропоэтины для коррекции анемии, использованы функциональные опросники FACT-G, FACT-An и MDASI [40, 136, 140, 155, 170, 232, 253, 329]. В целом по группе положительный ответ на ЭПСП констатирован у 67,5% больных. Целевого уровня Hb (120 г/л) достигли 50,6% пациентов, а 16,9% – увеличили уровень гемоглобина до 110 г/л без ТЭ.

При исследовании КЖ больных с положительным ответом на терапию препаратами эритропоэтина выявлена статистически значимая динамика в модуле FACT-G в подразделе «Физическое благополучие» (p=0,012), в модуле FACT-An (p0,001) и его подразделах «Fatigue» (p=0,013) и «Non-fatigue»

(p=0,04). В то же время, не установлено существенной разницы в таких подразделах, как «Социальное/ семейное благополучие», «Эмоциональное благополучие», «Благополучие в повседневной жизни» модуля FACT-G. Кроме того, не установлено значимой положительной динамики КЖ с помощью опросника MDASI даже в группе пациентов с положительным ответом, что, повидимому, обусловлено недостаточной чувствительностью опросника к изменению уровня гемоглобина.

Учитывая, что высокая чувствительность модуля была FACT-An подтверждена с помощью корреляционного анализа к изменениям уровня Hb (т.е. с повышением гемоглобина улучшалось КЖ: r=0,261; p=0,025), а также к приросту концентрации Hb на фоне ЭПСП (r=0,324; p=0,004), мы использовали этот опросник для изучения динамики КЖ у больных с разной степенью ответа на терапию. Это позволило установить значимое улучшение КЖ у пациентов с уровнем гемоглобина 120 г/л. В то же время, существенного улучшения КЖ при повышении Hb на 10-19 г/л и 10 г/л не отмечалось. Важно подчеркнуть, что у пациентов, имевших прибавку гемоглобина более 20 г/л, интегральный показатель модуля «Анемия» изменился на 4 балла.

Так как опросник оказался высоко чувствительным к FACT-An колебаниям уровня гемоглобина, мы использовали его для детального анализа выраженности симптоматики анемии (т.е. каждого утверждения) у наших пациентов, получавших препараты рЭПО, что было необходимо для решения поставленных задач исследования. У больных с положительным ответом на ЭПСП выявлено отчетливое уменьшение выраженности симптомов в большинстве утверждений. При этом статистически значимое улучшение констатировано в следующих утверждениях: «Я чувствую себя утомленным (ой)», «Я чувствую слабость во всем теле», «Я чувствую себя вялым (ой)», «Я чувствую себя усталым (ой)», «Из-за усталости мне трудно приняться за чтолибо», «Из-за усталости мне трудно закончить начатые дела», «У меня бывает одышка», «У меня бывают боли в грудной клетке». В других утверждениях достоверности не получено в связи с относительно небольшим количеством пациентов, однако тенденция к улучшению КЖ у пациентов с положительным ответом прослежена. В то же время, у пациентов с отсутствием ответа на терапию препаратами рЭПО качество жизни не изменилось.

При сравнительном анализе изменений КЖ с помощью шкал «Анемия» и «Fatigue» на фоне трансфузий донорских эритроцитов и эритропоэзстимулирующей терапии выявлено значительное улучшение КЖ.

Однако необходимо подчеркнуть, что исходно группы пациентов были не однородными. Больные, получавшие ТЭ, имели более тяжелую степень анемии (Hb 70,1±1,9 г/л) по сравнению с больными, получавшими ЭПСП (Hb 87,6±1,7 г/л). Следовательно, исходно и качество их жизни было хуже по шкалам FACTAn (40,6±2,6 против 34,5±1,7 баллов, соответственно) и FACT-F (30,2±1,4 против 22,8±1,3 баллов). В ходе коррекции с помощью ТЭ уровень гемоглобина достигал более низких значений, увеличиваясь до 95,6±2,7 г/л по сравнению с ЭПСП (123,1±2,4 г/л). Интенсивность симптоматики анемии у больных на ТЭ уменьшалась, но не достигала тех значений, которые отмечались у пациентов, получавших препараты эритропоэтина. Так, по шкале FACT-An интенсивность симптомов снизилась до 34,3±2,9 баллов (на ТЭ) против 30,1±1,6 баллов (на ЭПСП), а также уменьшилась по шкале FACT-F – до 23,2±1,5 баллов (на ТЭ) против 19,7±1,2 баллов (на ЭПСП). Т.е. конечный уровень качества жизни на эритропоэзстимулирующей терапии был выше. Следовательно, препараты рекомбинантного эритропоэтина являются не столько альтернативным способом коррекции АС, сколько дополнительным методом терапии, позволяющим значительно улучшить КЖ пациентов с анемией и сократить число трансфузий донорских эритроцитов.

Таким образом, эритропоэзстимулирующие препараты у больных онкогематологическими заболеваниями позволяют эффективно корригировать анемический синдром. В то же время, отказаться от заместительной терапии в настоящее время не представляется возможным. Это обусловлено тем, что ответ на ЭПСП наступает не ранее, чем через 2 месяца. Трансфузии донорских эритроцитов остаются методом коррекции тяжелой анемии, позволяющим в короткий срок повысить уровень гемоглобина и гематокрита до безопасных значений, улучшить состояние и качество жизни пациента. В то же время ЭПСП позволяют восстановить уровень гемоглобина до нормальных значений, существенно улучшая КЖ больного, не вызывая иммунных реакций, гемотрансмиссивных инфекций, гемосидероза внутренних органов, обеспечивая профилактику прогрессирования анемии, обусловленной токсическим эффектом противоопухолевого лечения.

Таким образом, на основании проведенного исследования выяснены основные механизмы развития анемии и разработана эффективная программа ее коррекции у больных онкогематологическими заболеваниями с использованием трансфузий эритроцитов и препаратов рекомбинантного эритропоэтина.

Предложенная программа вносит существенный вклад в развитие гематологии, она удобна в использовании и позволяет дифференцированно подходить к отбору пациентов на ТЭ и ЭПСП с учетом заболевания, степени тяжести анемии и механизма ее развития. Программа коррекции анемии включает оценку клинической симптоматики, лабораторные методы обследования, необходимые для отбора пациентов на трансфузии эритроцитов и эритропоэзстимулирующую терапию, оценку контроля эффективности в ходе лечения больных, а также мониторинг за больными, что позволяет своевременно выявить побочные эффекты и осложнения. Использование факторов прогноза позволяет обоснованно назначать ЭПСП тем пациентам, которые с большей вероятностью ответят на лечение.

В то же время, в ходе проведенного диссертационного исследования намечены и перспективы дальнейших исследований.

1) По результатам исследования выявлено, что эффективность применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина у пациентов с ЛПЗ составила 64,5%, с МДС – 35,7%, с ХМЛ – 72,2%, т.е. резистентность наблюдается у 27,8больных различными онкогематологическими заболеваниями. Поэтому одним из перспективных направлений является выяснение механизмов резистентности к эритропоэтинам, разработка и внедрение в практику новых эритропоэзстимулирующих препаратов с иным механизмом действия.

2) Принимая во внимание, что в патогенезе анемии важную роль играет выраженный миелосупрессивный эффект провоспалительных цитокинов на эритрон, для преодоления резистентности к эритропоэзстимулирующей терапии, обусловленной этими цитокинами, возможно, будут эффективны антицитокиновые препараты, которые в сочетании с ЭПСП позволят добиться лучших терапевтических результатов.

3) Больным онкогематологическими заболеваниями с анемией требуются многократные трансфузии донорских эритроцитов, что приводит к посттрансфузионному гемосидерозу внутренних органов. Поэтому необходимы исследования по разработке новых методов своевременного выявления перегрузки организма железом. Перспективным направлением, на наш взгляд, является разработка оптимального алгоритма лечения и профилактики гемосидероза внутренних органов.

ВЫВОДЫ

Частота и тяжесть анемии при гемобластозах определяется 1.

нозологической формой заболевания и увеличивается на фоне противоопухолевой терапии, включающей новые лекарственные средства. У больных множественной миеломой частота анемии увеличивается с 56,3% до 79,0%, хроническим лимфолейкозом – с 33,3% до 68,7%, неходжкинскими лимфомами – с 38,9% до 65,3%, хроническим миелолейкозом – с 4,4% до 40,0%.

Ведущими механизмами развития анемии у больных 2.

онкогематологическими заболеваниями являются выраженная инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, супрессивное влияние провоспалительных цитокинов на эритрон, низкий уровень эндогенного эритропоэтина, токсический эффект противоопухолевых химиопрепаратов.

Качество жизни пациентов с гемобластозами ухудшается по всем 3.

исследуемым шкалам (FACT-G, FACT-An, MDASI) по мере нарастания тяжести анемии. Показанием для назначений трансфузий донорских эритроцитов является уменьшение уровня гемоглобина 80 г/л и гематокрита 25% в связи с существенным нарастанием клинической симптоматики анемии, снижением сатурации крови и значительным ухудшением качества жизни пациентов.

Частота и качество ответа при переливании донорских эритроцитов 4.

больным с анемией позволяют выделить три прогностические группы риска:

низкий риск – полный ответ (повышение уровня гемоглобина на 10 г/л на каждую перелитую дозу донорских эритроцитов, общая выживаемость – 94,7%);

промежуточный риск – частичный ответ (повышение Hb на 5-9,9 г/л, общая выживаемость – 84,5%); высокий риск – минимальный ответ (повышение Hb на 5 г/л, общая выживаемость – 66,1%).

Многократные трансфузии эритроцитов (более 20 доз) приводят к 5.

перегрузке организма реципиента железом, риск возникновения которой чаще наблюдается у пациентов с миелодиспластическим синдромом (42,0%), неходжкинскими лимфомами (38,1%), первичным миелофиброзом (31,4%).

Частота ответа на эритропоэзстимулирующие препараты при 6.

лимфопролиферативных заболеваниях составляет при 64,5%, миелодиспластическом синдроме – 35,7%, при хроническом миелолейкозе – 72,2%, при первичном миелофиброзе – 50%; потребность в трансфузиях донорских эритроцитов в целом снижалась в 2 раза.

Независимыми положительными предикторами ответа на применение 7.

препаратов рекомбинантного эритропоэтина являются уровень эндогенного эритропоэтина 500 мМЕ/мл, концентрация ФНО- 50 пг/мл и прирост количества ретикулоцитов 40109/л в первые 2-4 недели терапии. Наличие положительных признаков сопряжено с благоприятным прогнозом, что определяет необходимость назначения эритропоэтинов.

Разработана и апробирована программа коррекции анемии у 8.

пациентов с онкогематологическими заболеваниями с учетом возраста больного, степени тяжести анемии, сопутствующей патологии со стороны внутренних органов и предложен алгоритм применения трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов, что позволило существенно сократить зависимость от переливания донорских эритроцитов, уменьшить риск перегрузки организма железом, улучшить качество жизни больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Трансфузии донорских эритроцитов показаны пациентам с 1.

онкогематологическими заболеваниями при анемии с уровнем гемоглобина менее 80 г/л (гематокрит – 25%); у больных с признаками сердечной и легочной недостаточности – менее 95 г/л (гематокрит – 30%). Контроль эффективности трансфузий эритроцитов необходимо проводить с помощью клинического анализа крови на следующие сутки после переливания донорских эритроцитов.

Эффективной трансфузией следует считать улучшение состояния больного и увеличение уровня гемоглобина на 10 г/л после переливания каждой дозы донорских эритроцитов. В качестве дополнительного маркера гипоксии и определения эффективности трансфузий эритроцитов рекомендуется определять насыщение кислородом артериальной (SaO2) и венозной (SvO2 или ScvO2) крови, транспорт кислорода (ctO2).

После переливания более 20 доз донорских эритроцитов у больного необходимо определить уровень ферритина в крови в связи с риском перегрузки организма реципиента железом и при повышении ферритина 2000 нг/мл назначить хелаторы железа.

Препараты рекомбинантного эритропоэтина назначаются больным 2.

гемобластозами с анемией (уровень гемоглобина 100 г/л) после завершения 2-х циклов противоопухолевой терапии. До начала применения эритропоэтинов для исключения дефицита железа, витамина В12, гемолиза эритроцитов необходимо провести лабораторное обследование пациента (уровень сывороточного железа, ферритина, общую железосвязывающую способность и концентрации сывороточного эритропоэтина, билирубина, витамина В12). При уровне гемоглобина 80 г/л препараты эритропоэтина целесообразно назначать параллельно с трансфузиями эритроцитов. Переливания донорских эритроцитов прекращают при повышении уровня гемоглобина 80 г/л, а препараты рекомбинантного эритропоэтина – при 120 г/л.

Для контроля эффективности эритропоэзстимулирующей терапии 3.

необходимо исследование периферической крови не реже 1 раза в 2 недели.

Положительным ответом является повышение уровня гемоглобина на 20 г/л или достижение его целевого уровня (120 г/л) без трансфузий эритроцитов. В случае отсутствия ответа в течение 4-х недель дозу препарата удваивают, при отсутствии эффекта от лечения в течение 8 недель препарат отменяют в связи с его неэффективностью.

Пациентам, получающим препараты рекомбинантного эритропоэтина, 4.

необходимо проводить мониторинг показателей обмена железа (уровни сывороточного железа, ферритина, эритроцитарные индексы, процентное содержание гипохромных эритроцитов), изменения которых могут свидетельствовать о дефиците Fe в организме, что требует назначения препаратов железа.

При планировании и проведении эритропоэзстимулирующей терапии 5.

должны учитываться прогностические факторы ответа (уровень эндогенного эритропоэтина, ФНО-, количество ретикулоцитов). Положительный ответ на терапию препаратами эритропоэтина ожидается при уровне эндогенного эритропоэтина 500 мМЕ/мл, ФНО- – 50 пг/мл, приросте количества ретикулоцитов на 40109/л в первые 2-4 недели терапии.

У пациентов с миелодиспластическим синдромом основным 6.

предиктором ответа на препараты рекомбинантного эритропоэтина является исходный уровень эндогенного эритропоэтина; при его концентрации 500 мМЕ/мл препараты эритропоэтина не показаны.

Больным хроническим миелолейкозом при анемии (гемоглобин 100 7.

г/л), возникшей вследствие токсического действия ингибиторов тирозинкиназы, целесообразно проводить коррекцию анемии препаратами эритропоэтина.

Для оценки динамики качества жизни больных 8.

онкогематологическими заболеваниями с анемией на фоне трансфузий эритроцитов могут быть использованы опросники FACT-G, FACT-An и MDASI.

При исследовании изменения качества жизни на фоне препаратов эритропоэтина предпочтительнее пользоваться шкалами «Анемия» и «Слабость».

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АА – апластическая анемия АГА – аутоиммунная гемолитическая анемия АД – артериальное давление АК – аминокислота АС – анемический синдром АХЗ – анемия хронического заболевания Баз – базофилы БМО – большой молекулярный ответ БОЕ-Э – бурстобразующая единица эритроцитная «БПЖ» – благополучие в повседневной жизни в/в – внутривенно ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ИБС – ишемическая болезнь сердца ИЛ – интерлейкин ИНФ – интерферон иРНК – информационная рибонуклеиновая кислота ИФА – иммуноферментный анализ ИТК – ингибиторы тирозинкиназы КЖ – качество жизни КМ – костный мозг кДа – килодальтон КОЕ-Э – колониеобразующая единица эритроцитная КСФ-Г – колониестимулирующий фактор гранулоцитарный КСФ-ГМ – колониестимулирующий фактор гранулоцитарно-моноцитарный ЛГМ – лимфогранулематоз ЛМЗС – лимфома маргинальной зоны селезенки ЛПЗ – лимфопролиферативные заболевания Лфц – лимфоциты МДС – миелодиспластический синдром Меги – мегакариоциты Метамц – метамиелоциты МКАТ – моноклональные антитела Мкц – миелокариоциты ММ – множественная миелома МНО – международное нормализованное отношение Мон – моноциты МПЗ – миелопролиферативные заболевания мРНК – матричная (материнская) рибонуклеиновая кислота Мц – миелоциты НХЛ – неходжкинские лимфомы ОВ – общая выживаемость ОЖСС – общая железосвязывающая способность ОЛ – острый лейкоз ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз ОМЛ – острый миелоидный лейкоз ОЭ – отмытые эритроциты п/к – подкожно ПК – периферическая кровь ПККА – парциальная красноклеточная аплазия Пл. кл. – плазматические клетки ПМФ – первичный миелофиброз ПО-терапия – противоопухолевая терапия Промц – промиелоциты ПСК – периферические стволовые клетки ПЦР – полимеразная цепная реакция п/я – палочкоядерные (нейтрофилы) РА – рефрактерная анемия РАИБ – рефрактерная анемия с избытком бластов РАКС – рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами Р.зн. – референтные значения р/ нед. – раз в неделю РТПХ – реакция «трансплантат против хозяина»

РЦМД – рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией рЭПО – рекомбинантный эритропоэтин РЭМ – размороженная и отмытая эритроцитная масса «ССБ» – социальное/ семейное благополучие Ст – стадия (заболевания) с/я – сегментоядерные (нейтрофилы) ТКМ – трансплантация костного мозга ТПСК – трансплантация периферических стволовых клеток Тр – тромбоциты ТЭ – трансфузии эритроцитов «ФБ» – физическое благополучие ФГБУ – Федеральное государственное бюджетное учреждение ФК – функциональный класс ФМБА – Федеральное медико-биологическое агентство ФНО- – фактор некроза опухоли альфа ФЭМ – фильтрованная эритроцитная масса ХЛЛ – хронический лимфолейкоз ХМЛ – хронический миелолейкоз ХММЛ – хронический миеломоноцитарный лейкоз ХПН – хроническая почечная недостаточность ХТ – химиотерапия ЧСС – частота сердечных сокращений «ЭБ» – эмоциональное благополучие ЭМ – эритроцитная масса ЭО – эритроцитарный ответ Эоз – эозинофилы ЭПО – эритропоэтин ЭПСП – эритропоэзстимулирующие препараты ЭПСТ – эритропоэзстимулирующая терапия ЭР – эритропоэтиновые рецепторы ЭСС – эритроцитсодержащие среды ЭЭ – эндогенный эритропоэтин ASH – Американское общество гематологов (American Society of Hematology) ASCO – Американское общество клинических онкологов (American Society of Clinical Oncology) CRC – скорректированный счет ретикулоцитов ctO2 – транспорт кислорода DcytB – дуоденальный цитохром В DMT-1 – двухвалентный транспортер металла EORTC – Европейская организация исследования и лечения рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer) FACT – Шкала Функциональной оценки терапии рака (Functional Assessment of Cancer Therapy) FACT-An – Шкала Функциональной оценки терапии рака у больных с анемией (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia scale) FACT-G – Шкала Общей функциональной оценки терапии рака (Functional Assessment of Cancer Therapy-General scale) FC – флударабин, циклофосфан Fe – железо GATA-1 – ядерный фактор транскрипции Hb – гемоглобин HBV – вирус гепатита B HCP-1 – белок-переносчик гемма-1 (Heme carrier protein-1) HCV – вирус гепатита С HIF – фактор, индуцированный гипоксией Ht – гематокрит JAK2 – янус киназа 2 (ген) Ig – иммуноглобулин IPSS – Международная прогностическая шкала (International Prognostic Scoring System) IRE – железо-регуляторный элемент IRP – железо-регуляторный белок IWG – Международная рабочая группа (International Work Grope) K-S – Колмогорова-Смирнова MCV – средний объем эритроцита (mean corpuscular volume) MCH – среднее содержание гемоглобина в эритроците (mean corpuscular hemoglobin) MCHC – средняя концентрация гемоглобина в эритроците (mean corpuscular hemoglobin concentration) MDASI – Medicine Doctor Anderson Symptom Inventory Me – медиана mmHg – мм ртутного столба NCICTC – Общие терминологические критерии национального института рака (National Cancer Institute Common Terminology Criteria) PAD – велкейд, доксорубицин, дексаметазон PH – пролил-гидроксилаза pO2 – напряжение кислорода в крови p50 – высвобождение кислорода R-CHOP – ритуксимаб, доксорубицин, циклофосфан, винкристин, преднизолон R-CVP – ритуксимаб, циклофосфан, винкристин, преднизолон R-FC – ритуксимаб, флударабин, циклофосфан RB – ритуксимаб, бендамустин RDW – ширина распределения эритроцитов по объему (red cell distribution width) RET – ретикулоциты ScvO2 – сатурация крови, полученной из центральной вены SpO2 (или SaO2) – сатурация крови, полученной из артерии или путем пульсоксиметрии St.p. – стернальный пунктат SvO2 – сатурация крови, полученной из периферической вены TrfR – трансферриновый рецептор VCD – велкейд, циклофосфан, дексаметазон VСP – велкейд, циклофосфан, преднизолон VD – велкейд, дексаметазон VMP – велкейд, мелфалан, преднизолон VRB – велкейд, ритуксимаб, бендамустин

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Абдулкадыров, К.М. Инфузионно-трансфузионная терапия в гематологии/ 1.

К.М. Абдулкадыров, С.И. Моисеев// В кн.: Ю.Л. Шевченко, В.Н. Шабалин, М.Ф.

Заривчацкий, Е.А. Селиванов (ред.) Руководство по общей и клинической трансфузиологии. – СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2003. – С. 423–440.

Абдулкадыров, К.М. Критерии диагностики и современные методы 2.

лечения первичного миелофиброза/ К.М. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С.

Мартынкевич// Вестник гематологии. – 2013. – Т. IX, №3. – С.44–78.

Абдулкадыров, К.М. Миелодиспластический синдром// Клиническая 3.

гематология: Справочник/ Под ред. К.М. Абдулкадырова. СПб: Питер, 2006. – С.158–169.

Абдулкадыров, К.М. Переливания эритроцитов/ К.М. Абдулкадыров// В 4.

кн. Клиническая гематология: Справочник. – СПб: Питер, 2006. – С. 403–406.

Абдулкадыров, К.М. Хронический идиопатический миелофиброз// 5.

Клиническая гематология: Справочник/ Под ред. К.М. Абдулкадырова. СПб:

Питер, 2006. – С.181–186.

Антитела к ядерному антигену вируса гепатита В у больных с 6.

множественными трансфузиями и доноров/ Е.Н., Игнатова, Т.А. Туполева, Е.Н.

Овчинникова [и др.]// Вестник гематологии. – 2014. – Т. X, №4. – С. 27.

Аппалуп, М.В. Посттрансфузионные осложнения: с чего начинается 7.

Haemovigilance/ М.В. Аппалуп, О.А. Майорова// Трансфузиология, – 2014. – Т.

15, №3. – С. 31–36.

Барамзина, С.В. Инфекционная безопасность гемотрансфузий и 8.

особенности выявления маркеров вирусных гепатитов В и С у первичных доноров крови на территории Кировской области/ С.В. Барамзина// Трансфузиология. – 2014. – Т. 15, №2. – С. 36–37.

Беркос, М.В. Динамика выявляемости маркеров гемотрансмиссивных 9.

инфекций у доноров ФГБУ РосНИИГТ/ М.В. Беркос, Т.А. Матвеева// Вестник гематологии. – 2014. – Т. X, №4. – С. 7–8.

Бессмельцев, С.С. Множественная миелома. Современный взгляд на 10.

проблему/ С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров// г. Алматы, 2007. – 480 с.

Бессмельцев, С.С. Современные подходы к лечению анемии у больных с 11.

онкогематологическими заболеваниями/ С.С. Бессмельцев, Н.А. Романенко, К.М. Абдулкадыров// Современная онкология. – 2010. – Т.12, №1. – С. 70–75.

Богданов, А.Н. Диагностика и дифференциальная диагностика анемий/ 12.

А.Н. Богданов, А.А. Новик// Вестник Гематологии. – 2005. – Т.1, №4. – С.63–70.

Буланьков, Ю.И. Совершенствование системы инфекционной 13.

безопасности донорства в военно-медицинских учреждениях МО РФ/ Ю.И.

Буланьков// Вестник гематологии. – 2014. – Т. X, №4. – С. 12–13.

Ведение пациентки с параллельным течением множественной миеломы и 14.

первичного миелофиброза (случай из практики) [Электронный ресурс]/ С.С.

Бессмельцев, Н.А. Романенко, К.М. Абдулкадыров [и др.]// Биомедицинский журнал – WWW.Medline.ru. – 2011. – Т. 12. – С. 646–664.

Вирусная безопасность гемотрансфузий: обеспечивают ли ее принятые 15.

лабораторные методы выбраковки донорской крови по гепатитам В и С/ Н.Г.

Ярославцева, Л.О. Грумбкова, Т.А. Туполева [и др.]// Гематология и трансфузиология. – 2006. – Т.51, №2. – С. 22–26.

Волкова, М.А. Хронический лимфолейкоз/ М.А. Волкова/ В кн. М.А.

16.

Волковой (ред.) Клиническая онкогематология: Руководство для врачей// М.:

«Медицина», 2007. – С. 771–807.

Волкова, М.А. Хронический миелолейкоз// Клиническая онкогематология:

17.

Руководство для врачей/ под ред. М.А. Волковой// М.: «Медицина», 2007. – С.

552–585.

Гельман, В.Я. Statistica для аспирантов/ В.Я. Гельман// Учебное пособие (2 18.

части)// СПб.: СПбМАПО, 2009. – 168 с.

Гематология. Руководство для врачей/ под ред. Н.Н. Мамаева. – ГЗЗ 2-е 19.

издание, дополненное и исправленное. – СПб.: СпецЛит, 2011. – 615 с.

Гематология: национальное руководство/ под ред. О.А. Рукавицына. – М.:

20.

ГЭОТАР – Медиа, 2015. – 776 с.

Грачев, А.Е. Влияние длительности хранения криоконсервированных 21.

эритроцитов на их качество и эффективность трансфузий: автореф....

канд.мед.наук: 14.01.21/ Грачев Александр Евгеньевич. – М, 2013. – 24 с.

Грицаев, С.В. Миелодиспластический синдром (МДС) и перегрузка 22.

железом (результаты скринингового обследования 289 больных de novo МДС)/ С.В. Грицаев, К.М. Абдулкадыров, Д.И. Шихбабаева// Фарматека. – 2010. – №10.

– С. 60–67.

Грицаев, С.В. Некоторые аспекты диагностики, прогнозирования и 23.

лечения больных первичным миелофиброзом/ С.В. Грицаев, И.С. Мартынкевич, К.М. Абдулкадыров// Вестник гематологии. – 2010. – Т.VI, №4. – С. 18–27.

Грицаев, С.В. Эффективность хелаторной терапии больной 24.

миелодиспластическим синдромом/ С.В. Грицаев, К.М. Абдулкадыров// Клин.

Онкогематология. – 2011. – Т.4, №4. – С. 311–314.

Гусева, С.А. Анемии при хронических и опухолевых заболеваниях/ С.А.

25.

Гусева// Укр. журн. гематологии и трансфузиологии. – 2003. – №4. – С. 32–38.

Гусева, С.А. Коррекция анемии рекомбинантным эритропоэтином-альфа у 26.

больных миеломной болезнью/ С.А. Гусева, Е.В. Дарушин, Я.П. Гончаров// Укр.

журн. гематологии и трансфузиологии. – 2003. – №5. – С.11–16.

Дайпер, Н. Прикладной регрессионный анализ. Множественная регрессия/ 27.

Н. Дайпер, Г. Смидт. – 3-е издание. – М.: «Диалектика», 2007. – 912 с.

Елисеева, И.И. Общая теория статистики/ И.И. Елесеева, М.М. Юзбашев;

28.

под ред. И.И. Елисеевой. – 4-е издание. – М.: Финансы и статистика, 2002. – 480 с.

Ёлов, А.А. Универсальные технологии генотестирования донорской крови 29.

и других клинических материалов на патогены/ А.А. Ёлов, Н.А. Федоров Е.Б.

Жибурт// Трансфузиология. – 2006. – Т. 7, №3. – С. 98–118.

Животовский, Л.А. Популяционная биометрия/ Л.А. Животовский. – М.:

30.

Наука. – 1991. – 272 с.

Жуков, Н.В. Кому не показано назначение эритропоэзстимулирующих 31.

препаратов/ Н.В. Жуков// Клиническая онкогематология. – 2009. – Т. 2, №2. – С.

176–184.

Зайцева, Г.А. Частота выявления маркеров посттрансфузионных гепатитов 32.

у первичных доноров/ Г.А. Зайцева, О.А. Вершинина, А.Н. Киселева// Вестник гематологии. – 2014. – Т. X, №4. – С. 24–25.

Захаров, Ю.М. Цитопротективные функции эритропоэтина/ Ю.М.

33.

Захаров// Клиническая нефрология. – 2009. – №1. – С. 16–21.

Захаров, Ю.М. Чувствительность клеток к кислороду и продукция 34.

эритропоэтина/ Ю.М. Захаров// Российский физиологический журнал им. И.И.

Сеченова. – 2005. – Т. 91, №9. – С. 993–1004.

Зенина, М. Н. Анализ ретикулоцитов – методы подсчета и оценка 35.

основных показателей/ М. Н. Зенина, С. С. Бессмельцев, А. В. Козлов// TERRA MEDICA nova. – 2008. – Т. 20, №4. – С. 50.

36. Зубаровская, Л.С. Регуляция кроветворения в норме/ Л.С. Зубаровская, Б.В.

Афанасьев// в кн. Гематология: руководство для врачей/ под ред. Н.Н. Мамаева.

– 2-е изд., доп. и испр. – СПб.: СпецЛит, 2011. – С. 14–35.

Ильина, Е.Н. Некоторые аспекты лабораторной диагностики вирусных 37.

гепатитов В и С/ Е.Н. Ильина, В.М. Говорун, И.О. Иваников// Тер. арх. – 2003. – Т.75, №4. – С.84–86.

Инфекционная безопасность крови доноров РОСНИИГТ ФМБА России/ 38.

А.Б. Макеев, Т.А. Матвеева, М.В. Беркос [и др.]// Трансфузиология. – 2014. – Т.

15, №1. – С. 52–53.

Ионова, Т.И. Значение оценок, данных пациентом, в онкогематологии/ 39.

Т.И. Ионова, С. Салек, Е. Олива// Клин. онкогематология. – 2014. – Т. 7, №4. – С.

573–576.

Ионова, Т.И. Концептуальные и методологические аспекты исследования 40.

качества жизни в онкогематологии: дис….д-ра мед.наук: 14.01.21/ Ионова Татьяна Ивановна. – М., 2009. – 230 с.

Качество жизни пациентов с множественной миеломой в зависимости от 41.

длительности основного заболевания [Электронный ресурс]/ Г.Ф. Сахапова, Л.П.

Герасимофа, М.Ф. Кабирова, Н.Х. Янтурина// Биомедицинский журнал – WWW.Medline.ru. – 2011. – Т. 12. – С. 817–824.

42. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета/ С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина// Иммунология. – 1995. - №3. – С. 30–44.

43. Клиническая гематология. Руководство для врачей/ А.Н. Богданов, В.И.

Мазуров// СПб.: Фолиант, 2008. – с. 488.

Козинец, Г.И. Исследование системы крови в клинической практике/ Г.И.

44.

Козинец// под. ред. Г.И. Козинца, В.А.Макарова. – М.: Триада-Х, 1997. – 480 с.

Комплексная оценка уровня цитокинов в периферической крови и костном 45.

мозге больных апластической анемией при прогнозировании течения заболевания/ К.М. Абдулкадыров, Л.Н. Бубнова, О.Е. Розанова [и др.]// Методические рекомендации №2001/91. – СПб, 2001. – 16 с.

Куличев, А.П. Методы и средства комплексного анализа данных/ А.П.

46.

Куличев/ 4-е изд., перераб. и доп. – М.: ФОРУМ: ИНФРА-М, 2006. – С. 387–388.

Лапчинская, И.Н. Красноклеточная аплазия как осложнение терапии 47.

эритропоэтином: современное состояние проблемы/ И.Н. Лапчинская// Укр.

журн. гематологии и трансфузиологии. – 2004. – Т.3, №4. – С.45–47.

Лечение анемии у больных злокачественными новообразованиями.

48.

Приложение 3/ В.В. Птушкин, А.В. Снеговой, И.С. Давыдкин [и др.]/ Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний// Совр. Онкол. – 2013. – Экстравыпуск. – С. 85–89.



Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 | 10 |
 

Похожие работы:

«ГУЛЬ ШАХ ШАХ МАХМУД БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЦИТРУСОВОЙ МИНУРУЮЩЕЙ МОЛИ (Phyllocnistis citrella Stainton) В УСЛОВИЯХ ЮГО-ВОСТОЧНОГО АФГАНИСТАНА Специальность 06.01.07 – Защита растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор с.-х. наук, профессор КАХАРОВ К.Х. Душанбе, 2015 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ..4 ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ...»

«АСБАГАНОВ Сергей Валентинович БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИНТРОДУКЦИИ РЯБИНЫ (SORBUS L.) В ЗАПАДНОЙ СИБИРИ 03.02.01 – «Ботаника» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: к.б.н., с.н.с. А.Б. Горбунов Новосибирск 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. 4 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.. 8 Ботаническая...»

«ТИТОВА СВЕТЛАНА АНАТОЛЬЕВНА Влияние фитопатогенных микроорганизмов на энзиматическую активность растения-хозяина Glycine max (L.) Merr. и Glycine soja Sieb. et Zucc. 03.02.08 ЭКОЛОГИЯ Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: к.б.н., доцент Семенова Е.А. БЛАГОВЕЩЕНСК –...»

«СИДОРОВА ТАТЬЯНА АЛЕКСАНДРОВНА ОСОБЕННОСТИ АДАПТИВНЫХ РЕАКЦИЙ У ДЕВУШЕК К УСЛОВИЯМ ГОРОДСКОЙ СРЕДЫ 03.02.08 Экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, доцент Драгич О.А. Омск-2015 СОДЕРЖАНИЕ Введение.. Глава 1 Обзор литературы.. 1.1. Механизмы адаптации организма человека к окружающей среде 1.2. Закономерности развития...»

«Ульянова Онега Владимировна МЕТОДОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАКЦИН НА МОДЕЛИ ВАКЦИННЫХ ШТАММОВ BRUCELLA ABORTUS 19 BA, FRANCISELLA TULARENSIS 15 НИИЭГ, YERSINIA PESTIS EV НИИЭГ 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«Коротких Алина Сергеевна БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И СЕЛЕКЦИОННАЯ ОЦЕНКА ВИДОВ И СОРТОВ РОДА NARCISSUS L. В УСЛОВИЯХ ЮГО-ЗАПАДА ЦЧЗ (НА ПРИМЕРЕ БЕЛГОРОДСКОЙ ОБЛАСТИ) 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой...»

«Ядрихинская Варвара Константиновна ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ В Г. ЯКУТСКЕ И РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент М.В. Щелчкова Якутск 2015...»

«Регузова Алёна Юрьевна Исследование специфической активности полиэпитопных Т-клеточных ВИЧ-1 иммуногенов, полученных с использованием различных стратегий проектирования 03.01.03 – «молекулярная биология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научные...»

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«БАБЕШКО Кирилл Владимирович ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕДПОЧТЕНИЯ СФАГНОБИОНТНЫХ РАКОВИННЫХ АМЕБ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДЛЯ РЕКОНСТРУКЦИИ ГИДРОЛОГИЧЕСКОГО РЕЖИМА БОЛОТ В ГОЛОЦЕНЕ Специальность 03.02.08 – экология (биология) диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат биологических наук Цыганов...»

«Абдуллоев Хушбахт Сатторович ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО БРОНХИТА КУР ГЕНОТИПА QX 06.02.02 «ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Макаров Владимир Владимирович...»

«АБДУЛЛАЕВ Ренат Абдуллаевич ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ МЕСТНЫХ ФОРМ ЯЧМЕНЯ ИЗ ДАГЕСТАНА ПО АДАПТИВНО ВАЖНЫМ ПРИЗНАКАМ Шифр и наименование специальности 03.02.07 – генетика 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата...»

«Лёвкина Ксения Викторовна Влияние сроков, норм высева и удобрений на урожайность и качество зерна озимой твердой пшеницы в подзоне светло-каштановых почв Волгоградской области Специальность: 06.01.01 – общее земледелие, растениеводство Диссертация на соискание учёной степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«СЕРГЕЕВА ЛЮДМИЛА ВАСИЛЬЕВНА ПРИМЕНЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАКВАСОК ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЯСНОГО СЫРЬЯ И УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА ПОЛУЧАЕМОЙ ПРОДУКЦИИ Специальность 03.01.06 – биотехнология ( в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Доктор биологических наук, профессор Кадималиев Д.А. САРАНСК 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.....»

«Трубилин Александр Владимирович СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА КАПСУЛОРЕКСИСА ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ФАКОЭМУЛЬСИФИКАЦИИ КАТАРАКТЫ НА ОСНОВЕ ФЕМТОЛАЗЕРНОЙ И МЕХАНИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ 14.01.07 – глазные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный...»

«БЕСЕДИНА Екатерина Николаевна УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДА КЛОНАЛЬНОГО МИКРОРАЗМНОЖЕНИЯ ПОДВОЕВ ЯБЛОНИ IN VITRO Специальность 06.01.08 – плодоводство, виноградарство Диссертация на соискание учёной степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный руководитель – кандидат биологических наук Л.Л. Бунцевич Краснодар 201 Содержание...»

«Труш Роман Викторович ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СКАЙ-ФОРСА И ЕГО ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИ КОЛИБАКТЕРИОЗЕ ЦЫПЛЯТ-БРОЙЛЕРОВ 06.02.03 – ветеринарная фармакология с токсикологией Диссертация на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Научный руководитель Горшков Григорий Иванович заслуженный деятель науки РФ, доктор биологических наук, профессор Белгород – п. Майский 2015 г. СОДЕРЖАНИЕ...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Аканина Дарья Сергеевна РАЗРАБОТКА СРЕДСТВ ДЕТЕКЦИИ ВЫСОКОВИРУЛЕНТНОГО ШТАММА ВИРУСА ГРИППА А ПОДТИПА Н5N 03.02.02 – вирусология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Д.б.н., профессор Гребенникова Т. В. Москва 20 ОГЛАВЛЕНИЕ Список использованных сокращений 1. Введение 2. Обзор литературы 2.1. Описание заболевания 2.2. Общая характеристика вируса гриппа 2.3. Эпидемиология вируса гриппа А...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.