WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 10 |

«АНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ: ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА, МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ...»

-- [ Страница 6 ] --

Сравнительный анализ результативности различных ЭПСП существенных отличий не обнаружил: все препараты эффективно корригировали АС (Рисунок 7.10). Выявленная незначительная разница в процентном соотношении эффективности препаратов рЭПО статистической значимости не имела для всех групп, в том числе в группах, получавших эральфон и рекормон (61,9% против 66,7%; 2 с поправкой на Yates =2,04; p=0,15 и *=0,35; p0,05). Однако, при сравнении контрольной с исследуемыми группами констатирована достоверная разница (например, 61,9% – для эральфона против 31,9% – в контрольной группе; 2=4,22; p=0,039 и *=2,34; p0,01).

Рисунок 7.10 – Эффективность различных эритропоэзстимулирующих препаратов 172 Несмотря на схожую эффективность препаратов, нами отмечена существенная разница в удобстве их использования.

Так, если применять стандартные схемы введения препарата (3 раза в неделю), число инъекций, требуемое на лечение одному больному, колебалось от 20 до 30. В то же время, используя пролонгированный алгоритм лечения, число инъекций ЭПСП существенно уменьшалось, составляя 7-10 при введении препарата 1 раз в неделю (эпоэтин бета по 30000 МЕ или эпоэтин альфа по 40000 МЕ), или – 2-3 инъекции при введении 1 раз в 3 недели (дарбэпоэтин альфа по 500 мкг;

p=0,0000). Пролонгированная тактика лечения анемии удобна не только для персонала, но и для пациентов, особенно находящихся на лечении в амбулаторных условиях. Она позволяет синхронизировать курсы ХТ с введением препарата рЭПО.

7.8 Сравнение эффективности эритропоэзстимулирующих препаратов при различных лимфопролиферативных заболеваниях Исследована частота положительных ответов на терапию препаратами эритропоэтинав зависимости от вида заболевания (Рисунок 7.11).

Рисунок 7.11 – Эффективность ЭПСП у больных НХЛ, ММ, ХЛЛ Из 121 больного ЛПЗ с анемией положительный ответ чаще констатирован в группе пациентов с НХЛ – у 17 (77,3%) из 23, реже – в группе пациентов с ММ – у 47 (61,8%) из 76 и с ХЛЛ – у 14 (60,9%) из 23.

Однако при статистическом анализе достоверной разницы не выявлено ни при сравнении группы больных неходжкинскими лимфомами с группой пациентов с множественной миеломой (2=1,18; p=0,28), ни при сравнении группы НХЛ с хроническим лимфолейкозом (2=0,75; p=0,39).

Оценка переносимости препаратов рекомбинантного 7.9 эритропоэтина В целом, переносимость всех препаратов рЭПО была удовлетворительной.

У 21 (26,9%) из 78 больных положительный ответ на применение препарата эритропоэтина наблюдался через четыре недели. Уровень гемоглобина увеличился на 20 г/л (20-55 г/л), что вызвало необходимость снижения недельной дозы препарата на 1/3 от исходной дозы. Такая тактика ведения больных позволяла в большинстве случаев не допускать развития осложнений, которые могут наблюдаться при быстром подъеме (артериальная Hb гипертензия, тромбоз сосудов, нарушение мозгового кровообращения). В группе с положительным ответом на ЭПСП наблюдалась умеренная артериальная гипертензия у 32 (41%) из 78 больных, требовавшая профилактического назначения или усиления гипотензивной терапии. Однако серьезных осложнений констатировано два (2,6%): в виде преходящего нарушения мозгового кровообращения (1,3%) и тромбоза вен нижней конечности (1,3%).

Своевременная терапия осложнений в обоих случаях увенчалась успехом.

174

–  –  –

8.1 Характеристика больных миелодиспластическим синдромом.

Дизайн исследования В исследование включено 112 пациентов МДС с анемией (уровень Hb колебался от 35 г/л до 104 г/л) в возрасте от 24 до 89 лет (медиана - 72 года), из которых – 63 женщины и 49 мужчин, наблюдавшихся с 2008 по 2012 год.

Диагноз больным устанавливали в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г.

[341]. При этом среди пациентов МДС рефрактерная анемия (РА) установлена у 38 (33,9%) больных, рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД) – у 14 (12,5%), рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС) – у 12 (10,7%), 5q- синдромом – у 7 (6,3%), рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ) -1 – у 13 (11,6%), РАИБ-2 – у 12 (10,7%), а также хронический миеломоноцитарный лейкоз, при котором, как известно, выявляются изменения, характерные для миелодиспластического синдрома/ миелопролиферативных заболеваний, – у 16 (14,3%). Длительность заболевания колебалась от 2 до 76 мес.

В качестве основного лечения пациенты МДС РАИБ-1 и -2 получали гипометилирующую терапию (дакоген), ХММЛ – гидреа и/ или интерферон альфа. В то же время, больные МДС с РА, РАКС, РЦМД, 5q- синдромом получали, в основном, только сопроводительную и симптоматическую терапию.

У всех больных констатирована анемия различной степени тяжести.

Большинство пациентов предъявляли жалобы, связанные с анемией: слабость, головокружение, одышка при ходьбе, боли в грудной клетке, головная боль, снижение работоспособности.

В первую группу (исследуемую) вошли пациенты (n=42), получавшие препараты рЭПО; во вторую (контрольную) больные (n=70), которым не проводилась терапия ЭПСП (Таблица 8.1.1).

–  –  –

Исследуемая группа представлена 42 больными (Рисунок 8.1) в возрасте 52-88 лет (медиана – 70 лет). Коррекцию анемии им проводили в соответствии с разработанной программой и алгоритмом (Глава 7). Перед назначением эритропоэзстимулирующей терапии исследовали показатели гемограммы, уровень ЭЭ и ферритина сыворотки крови. В качестве препаратов рЭПО использовали эпоэтин альфа – эпрекс (n=17), эпоэтин бета – рекормон (n=14) и дарбэпоэтин альфа – аранесп (n=11). Эпоэтин альфа и бета вводили подкожно 3 раза в неделю в дозе из расчета 150 МЕ/кг массы тела (450 МЕ/кг в неделю), дарбэпоэтин альфа – по 500 мкг один раз в 3 недели. Длительность терапии составляла 5,5 месяцев (Ме). Лечение ЭПСП прекращали, когда достигался уровень гемоглобина 120 г/л. Если в течение 2-3-х месяцев прибавка гемоглобина составляла менее 10 г/л и сохранялась трансфузионная зависимость (трансфузионная зависимость – переливание 2-х доз ЭМ в течение последних 8 недель) в прежнем режиме, то констатировали отсутствие ответа и препарат рЭПО отменяли [146].

Рисунок 8.1 – Соотношение пациентов МДС, получавших ЭПСП В исследование не включались пациенты с кровотечением, гемолизом, активной инфекцией.

При анемии с уровнем гемоглобина 80 г/л (n=22) лечение начинали с переливаний эритроцитов, доводя уровень Hb до 80-100 г/л, параллельно назначали ЭПСП (Таблица 8.1.1). Результаты оценивались по изменению уровня гемоглобина и зависимости от ТЭ в соответствии с критериями международной рабочей группы IWG (International Working Group) [146]. Под большим эритроцитарным ответом (ЭО) подразумевали увеличение уровня Hb до 110 г/л или его прирост 20 г/л от исходного (без переливаний эритроцитов), а также полное прекращение трансфузий у пациентов, ранее зависимых от ТЭ. Малым эритроцитарным ответом считали уменьшение числа переливаний на 50%, по сравнению с исходным, или увеличение уровня гемоглобина на 10-19 г/л у пациентов, не получавших ТЭ [146].

В контрольную группу входило 70 больных в возрасте 24-89 лет (медиана

– 72 года), из которых 39 (55,7%) получали переливания эритроцитов по тем же показаниям, что и в исследуемой группе. Характеристика всех пациентов представлена в таблице 8.1.1.

8.2 Оценка эффективности эритропоэзстимулирующей терапии у пациентов с миелодиспластическим синдромом Из 112 пациентов МДС анемия (по ВОЗ) легкой степени тяжести (уровень Hb 95-104 г/л) выявлена у 21 больного (18,7%), умеренной (Hb 80-94 г/л) – у 33 (29,5%), выраженной (Hb 65-79 г/л) – у 33 (29,5%) и тяжелой (Hb 53-64 г/л) – у 25 больных (22,3%). Пациентам (n=58) с анемией выраженной и тяжелой степени тяжести (Hb составлял 35-79 г/л), а также трем больным с умеренной анемией (Hb – г/л) и наличием признаков недостаточности 81-88 кровообращения проводились трансфузии эритроцитов до уровня Hb 85-100 г/л, что позволило уменьшить симптоматику анемии.

В исследуемой группе 22 (52,3%) из 42 больных получали переливания ЭМ параллельно препаратам рЭПО. Количество ТЭ в течение последних 2-3 месяцев, которое предшествовало назначению препаратов рекомбинантного эритропоэтина, составляло 4,0±0,3 дозы (2-7). В ходе применения ЭПСП у 4-х больных, ранее зависимых от трансфузий, через 4-8 месяцев констатирован ответ в виде полного прекращения ТЭ и у 2-х – уменьшение на 50% количества переливаемых доз ЭМ. Только у 3-х пациентов (1 больной с 5q- синдромом и 2 – с РА) исследуемой группы, ранее не получавших переливания, вследствие прогрессирования заболевания и нарастания степени тяжести анемии, потребовались ТЭ.

В целом по группе пациентов, получавших ЭПСП, эритроцитарный ответ (в соответствии с критериями IWG [146]) наблюдался у 15 из 42 больных, что составило 35,7% (Рисунок 8.2).

Рисунок 8.2 – Эффективность ЭПСП у больных МДС

Большой ЭО констатирован у 11 (26,2%) пациентов. У 5 (11,9%) больных отмечалось увеличение Hb на 20 г/л на монотерапии ЭПСП (3 пациента с МДС РА и 2 – с МДС РАКС); 5 (11,9%) больным, ранее зависимым от ТЭ, полностью прекращены переливания ЭМ в течение 2 месяцев (2 пациента с МДС РА – получали монотерапию ЭПСП, 2 – с МДС РАИБ-1 и 1 – с МДС РАИБ-2 – получали ЭПСП и дакоген); у одного (2,4%) больного МДС РЦМД, прежде зависимого от переливаний эритроцитов, констатирована нормализация уровня гемоглобина без ТЭ. Малый ответ наблюдался у 4 (9,5%) больных. У 2-х пациентов (с РАИБ-1 и РАИБ-2, получивших терапию дакогеном и ЭПСП), констатировано уменьшение числа ТЭ на 50% и у 2-х (с МДС РАКС – получал монотерапию ЭПСП и с ХММЛ – получал гидреа и ЭПСП) отмечалось увеличение уровня Hb на 10 и 16 г/л соответственно.

В контрольной группе пациентов стабилизация гемоглобина на уровне 85г/л достигалась лишь на короткий срок (на 2-4 недели) за счет ТЭ (Таблица 8.2.1).

–  –  –

У этих больных сохранялась трансфузионная зависимость от эритроцитов (от 4,5±0,4 до 4,6±0,3 доз) на протяжении всего периода наблюдения за пациентами. Лишь у 3-х (4,3%) из 70 больных отмечался малый ЭО в виде снижения потребности в переливаниях эритроцитов на 50%, что значимо ниже, чем в исследуемой группе. При этом, трансфузионная зависимость от эритроцитсодержащих компонентов крови в исследуемой группе сохранялась в прежнем режиме у 14 (63,6%) из 22 больных, в то время как в контрольной – у 36 (92,3%) из 39 пациентов, что также существенно выше (2=6,0; p=0,014).

У 19 больных МДС, получавших ЭПСП, исследовали исходный уровень сывороточного эритропоэтина и выявили широкую его вариабельность – от 25,8 до 978,1 мМЕ/мл (Ме=479,4 мМЕ/мл). При проведении корреляционного анализа (по Спирмену) нами не установлено статистически значимой связи уровня гемоглобина и ЭЭ (r=-0,121; p=0,62; n=19). Однако, проведя анализ зависимости эффективности применения эритропоэтинов от уровня ЭЭ, выявили значимую обратную корреляцию (r=-0,553; Данная корреляция p=0,014; n=19).

свидетельствует, что ЭО на ЭПСП ожидается с большей вероятностью у пациентов, имеющих относительно низкую концентрацию исходного уровня ЭЭ.

Так, при уровне сывороточного эритропоэтина от 25,8 до 180,0 мМЕ/мл, у 5 больных констатирован большой ЭО, у одного – малый ЭО, а у 4 – не получен.

То есть в целом по группе положительный ответ констатирован у 60% пациентов, имеющих уровень ЭЭ ниже 200 мМЕ/мл. В то же время, ни у одного из 9 пациентов, имевших уровень ЭЭ 546,0-978,1 мМЕ/мл, положительный ответ на ЭПСП не выявлен (2=5,36; p=0,021). Следовательно, у больных с уровнем сывороточного эритропоэтина 200 мМЕ/мл может ожидаться положительный ответ на терапию ЭПСП, в то время как у пациентов с уровнем 500 мМЕ/мл – маловероятно.

Таким образом, в ходе исследования установлено, что в гетерогенной группе больных МДС с анемией применение препаратов рЭПО позволило добиться коррекции анемии в 35,7% случаев. Оценка исходного уровня сывороточного эритропоэтина позволяет прогнозировать эффективность ЭПСП у больных МДС. При исходном уровне ЭЭ менее 200 мМЕ/мл положительный эритроцитарный ответ составил 60%, в то время как при уровне ЭЭ выше 500 мМЕ/мл положительного ответа на препараты рЭПО не наблюдалось. Также не выявлено положительного результата и в группе больных с делецией 5q-.

Следовательно, в монорежиме препараты рекомбинантного эритропоэтина этим больным не показаны.

8.3 Анемия у больных хроническим миелолейкозом, как вариант гематологической токсичности на иматиниб и ее коррекция. Дизайн исследования В последние годы основным методом лечения ХМЛ является назначение ингибиторов тирозинкиназы, которые позволяют достичь не только цитогенетической, но и молекулярной ремиссии [202, 231, 311]. Однако лечение ХМЛ с помощью ИТК проводится непрерывно в течение многих лет, что часто сопровождается гематологической токсичностью, вызывая, например, анемию различной степени тяжести [168, 186]. Для беспрерывного продолжения курса терапии ИТК анемию, возникшую на фоне приема ингибиторов тирозинкиназы, некоторые авторы предлагают использовать ЭПСП, что послужило основанием для изучения этого вопроса [168].

Под нашим наблюдением находилось 90 больных ХМЛ в возрасте от 22 до 84 лет (Ме=63,5 года). В изучаемую группу вошли 82 пациента в хронической фазе заболевания, 6 – в фазе акселерации и 2 – в фазе бластного криза. В качестве базисной терапии пациенты в хронической фазе получали иматиниб в дозе 400 мг в сутки, а в фазе акселерации и бластного криза – в дозе 600-800 мг/сут на протяжении 6 – 48 месяцев. Постановку диагноза ХМЛ и контроль эффективности терапии проводили в соответствии с критериями European Leukemia Net [126]. Гематологическую токсичность выявляли по результатам клинического анализа крови, который проводили не реже 1-2 раз в месяц и миелограммы, проводившейся не реже 4-х раз в год. Среди наблюдаемых нами пациентов развитие анемии различной степени тяжести на фоне применения иматиниба в течение 1-18 месяцев, выявлено у 36 (40%) больных ХМЛ. В то же время до начала терапии умеренная анемия определялась лишь у 4 (4,4%) пациентов (Рисунок 8.3). Средний возраст пациентов с ХМЛ на момент возникновения анемии составлял (медиана) 65 лет (от 35 до 84 лет). При этом уровень Hb менее 100 г/л выявлен у 18 больных (13 женщин и 5 мужчин – соотношение Эти пациенты предъявляли жалобы на слабость, 2,6:1).

головокружение, головную боль, чувство сердцебиения, одышку при ходьбе, мелькание «мушек перед глазами», снижение работоспособности, поэтому их назначали препараты рЭПО. Если уровень гемоглобина составлял 80 г/л, анемию корригировали с помощью ТЭ, а в последующем или параллельно назначали ЭПСП. Большинство пациентов имели хроническую фазу заболевания (n=15); фаза акселерации диагностирована у 2-х больных, фаза бластного криза – у 1-го пациента. Перед назначением ЭПСТ у пациентов (n=18) исследовали уровень ЭЭ, который не превышал 250 мМЕ/мл (Ме 74,6 мМЕ/мл). Важное внимание уделяли первичному поиску другой причины анемии, который включал в себя полноценный сбор анамнеза, осмотр больного, клинический и биохимический анализы крови. Исследовали уровень непрямого билирубина, креатинин, сывороточное железо, коагулограмму. Содержание сывороточного железа в среднем по группе больных составило 15,8±1,9 мкмоль/л (минимальный уровень 8,9 мкмоль/л). Для исключения аутоиммунного характера анемии проводили пробу Кумбса.

–  –  –

Рисунок 8.3 – Распределение больных ХМЛ с анемией по степени тяжести Эпоэтин альфа (эпрекс) назначали 11 больным, эритропоэтин бета (рекормон) – 7.

ЭПСП применяли подкожно по 10000 МЕ на кг массы тела 3 раза в неделю. Разовая доза в среднем составила 127 МЕ/кг, недельная – 381 МЕ/кг (медиана). Целевым уровнем Hb считали 120 г/л, по достижении которого препарат отменяли. Контроль эффективности терапии препаратами рЭПО осуществляли согласно рекомендациям Обязательно ASH/ASCO [115].

учитывали скорость прироста уровня гемоглобина и уменьшение симптоматики анемии. Эффективным лечение считалось купировании клинических симптомов анемии, нормализации гемоглобина (достижение целевого уровня 120 г/л) или приросте его уровня на 20 г/л и выше. Неэффективным лечение препаратами ЭПО считали при ухудшении течения анемии (нарастании симптомов анемии, снижении уровня гемоглобина, гематокрита) или незначительном повышении уровня гемоглобина (менее 19 г/л в течение 2-3 месяцев). При быстром увеличении уровня гемоглобина (более 20 г/л в месяц) дозу препарата редуцировали на 25-50%.

Пациенты с анемией, как правило, предъявляли жалобы на слабость, головокружение, одышку при ходьбе, головную боль, снижение работоспособности. У 2-х пациентов с выраженной (Hb 74 г/л) и тяжелой (Hb 59 г/л) степенями тяжести анемии клиническая картина была более отчетлива (слабость, головокружение, головная боль, чувство сердцебиения, одышка при ходьбе, мелькание «мушек» перед глазами, резкое снижение работоспособности). Выраженная симптоматика анемии послужила основанием для отмены иматиниба на 2 недели. Этим больным для коррекции анемии использовали ТЭ с параллельным назначением препаратов рЭПО и последующим продолжением терапии иматинибом.

8.4 Эффективность коррекции анемии препаратами эпоэтинов альфа и бета у больных хроническим миелолейкозом на фоне базисной терапии иматинибом Средняя продолжительность лечения анемии препаратами рЭПО у пациентов ХМЛ составила 9,7±1,1 недель (от 4 до 20 недель). Положительный ответ на терапию наблюдался у 13 (72,2%) из 18 больных. У большинства пациентов на фоне применения ЭПСП отмечалось повышение систолического артериального давления (со 116,1±4,3 до 128,1±5,7 мм рт. ст.; p0,05), снижение частоты сердечных сокращений (с 83,0±2,4 до 74,3±2,2 ударов в минуту; p0,05), улучшение общего самочувствия, а также значительное уменьшение выраженности анемических симптомов (Таблица 8.4.1).

–  –  –

Наблюдалось также существенное улучшение показателей гемограммы (Таблица 8.4.2): уровень гемоглобина вырос на 31,1±5,4 г/л и составил 124,1±4,9 0,91±0,181012/л г/л; число эритроцитов увеличилось на и составило 3,80±0,151012/л, а уровень гематокрита - на 7,5±1,8% и составил 37,4±1,7%.

Получена положительная корреляция между приростом уровня гемоглобина, с одной стороны и числом эритроцитов (r=0,903; p0,001) и уровнем гематокрита (r=0,918; p0,001), с другой. Только у 4-х больных прирост уровня Hb был менее 20 г/л (от 3 до 18 г/л), а конечная концентрация его составила 110 г/л.

–  –  –

В целом переносимость рЭПО была вполне удовлетворительной. Лишь у одного пациента наблюдалось ухудшение течения гипертонической болезни. У него появились жалобы на головокружения, боли за грудиной и отмечалось стойкое повышение АД со 140/85 до 190/105 мм рт. ст. Поэтому доза эпоэтина альфа была снижена на 1/3 (по 10000 МЕ 2 раза в неделю).

Интересно отметить, что в группе больных с положительным ответом (n=13) продолжительность терапии рЭПО не превышала 16 недель, а ежемесячный прирост гемоглобина в среднем составлял 19,3±1,8 г/л (Таблица 8.4.3). При этом, у пяти пациентов наблюдался более выраженный прирост уровня Hb (более 20 г/л). Чтобы избежать осложнений со стороны сердечнососудистой системы доза рЭПО также была снижена на 1/3 от исходной (по 10000 МЕ 2 раза в неделю).

–  –  –

Выявлено, что больные с уровнем Hb 90 г/л (78,8±5,6 г/л) на фоне лечения препаратами рЭПО достигали целевого уровня (120 г/л) за тот же период времени, что и больные с Hb 90 г/л (97,7±1,0 г/л); этот период составил 9,6±2,9 и 9,7±1,4 недель (p0,05), соответственно. Таким образом, период достижения целевого уровня Hb (120 г/л) в группе больных с положительным ответом на эритропоэзстимулирующие препараты не зависел от исходного уровня гемоглобина. Следовательно, тяжесть анемии у больных не повлияла на скорость достижения положительного ответа на ЭПСП.

Дальнейшее наблюдение за пациентами ХМЛ с анемией (n=12) на протяжении 16-18 месяцев показало, что в случае отмены рЭПО в течение 1,5-2 месяцев уровень Hb начинал снижаться. Между тем, повторное назначение ЭПСП позволяло быстро восстановить его уровень и продолжать лечение ХМЛ ингибиторами тирозинкиназы в прежнем режиме – непрерывно. Это наглядно представлено на графике (Рисунок 8.4): пациентам с анемией (гемоглобин 100 г/л) назначали препарат рЭПО. Через 2-3 месяца у них наблюдалось достижение целевого уровня Hb (120 г/л). Препарат отменяли. Однако спустя 1,5-2 месяца снова развивался рецидив анемии, что требовало повторных назначений ЭПСП.

При этом у двух пациентов к терапии рЭПО возвращались 6 и 8 раз, что позволило не прекращать лечения иматинибом и в результате добиться полного цитогенетического ответа.

Рисунок 8.4 – Колебания уровня гемоглобина больных ХМЛ (n=12) в зависимости от периодов назначения и отмены эпоэтина Наблюдение за динамикой количества тромбоцитов периферической крови показало, что применение ЭПСП на фоне постоянного приема иматиниба привело к незначительному повышению числа тромбоцитов не требовавшего назначения антикоагулянтов: со 142109/л до 174109/л (p=0,48).

Таким образом, назначение препаратов рекомбинантного эритропоэтина у больных ХМЛ с клинически значимой анемией быстро улучшает их состояние, повышает уровень гемоглобина, что позволило не прерывать курс терапии иматинибом и добиться цитогенетического и молекулярного ответа.

За период наблюдения за больными, получавшими иматиниб и ЭПСП (6месяцев), нами не отмечено ни клинически значимого повышения количества тромбоцитов, ни прогрессирования основного заболевания. Лишь у трех больных содержание тромбоцитов 450109/л (исходно – 587109/л, 1226109/л, 1907109/л, 740109/л, 774109/л 1294109/л, а на фоне ЭПСП – и соответственно). В то же время назначение антиагрегантов предотвратило развитие тромбозов сосудов.

Необходимо отметить, что у больных может одновременно сочетаться два заболевания из разных источников кроветворения – миелоидного и лимфоидного, что описано в литературе [14]. Наличие у таких больных анемии имеет принципиальное значение для принятия решения о возможности назначения ЭПСП, так как причиной развития и поддержания анемии у данной категории пациентов будет сочетание многих факторов, включая и токсический эффект ХТ. В качестве иллюстрации приводим случаи клинического наблюдения из собственной практики.

У пациентки С.Г.Н., 64 лет, в декабре 2008 г. в гемограмме выявлен лейкоцитоз (27,2109/л) со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, с базофилией, моноцитозом (Таблица 8.4.4). В стернальном пунктате (Рисунок 8.5.1 и 8.5.2) – гиперклеточность КМ, резкое усиление гранулоцитарного ростка (85%); миелоидно/эритроцитарное соотношение – 8:1. В нейтрофильном ряду содержание клеток пролиферирующего пула – 20,6%. Пл. кл. – 2%.

Эритроидный росток относительно сужен (9,6%). Мегакариоцитарный росток сохранен: 60 мегакариоцитов, которые умеренно отделяли пластинки.

–  –  –

При цитогенетическом исследовании клеток КМ выявлена филадельфийская хромосома – (46, XX, t(9;22)(q34;q11) [20]) в 100% исследуемых метафазных клеток (Рисунок 8.6.1).

–  –  –

Снижение активности щелочной фосфатазы нейтрофилов до 10% с низким коэффициентом (0,01). Установлен диагноз ХМЛ, хроническая фаза. С 05.01.09 назначен иматиниб по 400 мг в сутки с положительным эффектом: через 3,5 месяца – гематологический ответ (Таблица 8.4.4); через полгода – полный цитогенетический ответ (Рисунок 8.6.2).

Однако в миелограмме (Рисунок 8.7.1, 8.7.2) на фоне ремиссии ХМЛ выявлена выраженная плазмоклеточная инфильтрация (23,4%) с иммунофенотипом пл. кл. CD38+, CD138+, CD56+.

8.7.1 8.7.2

–  –  –

Выявлены (Таблица 8.4.5) также моноклональный иммуноглобулин (М-компонент), увеличение (9,1 г/л), изменение соотношения концентрации легких цепей IgA иммуноглобулинов в сыворотке и – 7,23 (норма 1,53-3,29), указывающее на снижение легких цепей иммуноглобулинов.

Установлен диагноз множественной миеломы IgА, I A стадия, индолентное течение. В течение года терапия ММ не проводилась. Однако в июне 2010 – прогрессия анемии (Hb 96 г/л), повышенное СОЭ (48 мм/ч), снижение альбумина (32,5 г/л). В миелограмме (Рисунок 8.7.3, 8.7.4) – рост числа плазматических клеток (33,4%), среди которых встречались 2-х ядерные плазмоциты и клетки с пламенеющей цитоплазмой.

–  –  –

Полученные результаты явились основанием для индукционной терапии ММ по программе «VD» (велкейд в/в 1,3 мг/м2, 1, 4, 8, 11 дни 21-дневного цикла,) дексаметазон 20 мг 1-2, 4-5, 8-9, 11-12 дни цикла). Одновременно больная продолжала принимать иматиниб по 400 мг в сутки. После 2 циклов «VD» получена положительная динамика: IgА – 1,1 г/л, Мкомпонент не выявлялся (Таблица 8.4.5), в миелограмме пл. кл. – 0,6%, при молекулярном исследовании экспрессии гена BCR-ABL методом ПЦР (M-bcr-abl p210, варианты b2a2 и b3a2) выявлено менее 0,015% белка, что соответствовало большому молекулярному ответу.

Констатированы частичная клинико-лабораторная ремиссия ММ и БМО ХМЛ. Однако у больной сохранялась анемия 2 ст. (Таблица 8.4.4) с уровнем Hb 89 г/л.

Перед назначением эритропоэтина исследовали содержание сывороточного железа (11,5 мкмоль/л), уровень ферритина (187,2 нг/мл) и ЭЭ (48,9 мМЕ/мл). Лечение анемии проводили с помощью эпоэтина бета (рекормон) по 30000 МЕ п/к 1 раз в неделю. Через 9 недель применения эпоэтина бета уровень гемоглобина нормализовался (Таблица 8.4.4). На протяжении более полутора лет сохранялся очень хороший частичный ответ ММ и БМО ХМЛ (bcr-abl=0,013%). У пациентки не отмечалось прогрессии ХМЛ, уровень гемоглобина 101-121 г/л.

8.5 Коррекция анемии у больных первичным миелофиброзом с помощью препаратов рекомбинантного эритропоэтина Анемия у больных первичным миелофиброзом является частым проявлением данного заболевания. Она входит во многие прогностические шкалы; если выявляется анемия (с уровнем Hb 100 г/л), то прогноз существенно ухудшается [2, 23]. Анемия у этих пациентов влияет не только на продолжительность, но и на качество жизни, и на трудоспособность. Пациентам с выраженной степенью тяжести требуется заместительная терапия, как правило, путем многократных переливаний ЭМ, что может приводить к перегрузке организма железом. В качестве альтернативного метода коррекции анемии назначают ЭПСП, сокращающие объем трансфузионной терапии [2, 192, 310].

Для оценки эффективности ЭПСП у больных ПМФ с анемией мы провели сравнительное ретроспективное исследование двух групп пациентов. Первой группе (n=26) назначали препараты рЭПО (исследуемая группа), второй (n=23) – не назначали (контрольная группа). Все пациенты находились на лечении в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии в период 2006-2012 гг.

Возраст больных составлял от 50 до 85 лет (Ме=70 лет). Соотношение мужчин и женщин – 1:1.

В исследуемой группе исходный уровень гемоглобина составлял 80,8±2,9 г/л (от 53 до 98 г/л). По степеням тяжести больные распределялись следующим образом: с тяжелой степенью анемии (уровень Hb 53-64 г/л) было 6 больных, с выраженной (Hb 65-79 г/л) – 6, с умеренной (Hb 80-94 г/л) – 9, с легкой (95-98 г/л) – 5. В контрольной группе уровень гемоглобина составлял 79,5±3,4 г/л (48г/л): с тяжелой степенью анемии (уровень Hb 48-64 г/л) – 4 пациента, с выраженной (Hb 65-79 г/л) – 7, с умеренной (Hb 80-94 г/л) – 7, с легкой (95-100 г/л) – 5. Все пациенты исследуемой группы с III-й и IV-й степенью тяжести анемии и один больной со II-й (Hb 81 г/л) получали ТЭ. В контрольной группе переливания эритроцитов получали все больные с III-й иIV-й ст. тяжести и двое пациентов с умеренной степенью тяжести анемией (Hb 81 г/л и 89 г/л). Лица обеих групп в качестве основного противоопухолевого лечения получали интерферон альфа, гидроксимочевину, пуринетол, антрациклиновые антибиотики, цитозар на протяжении более 6 месяцев. В исследуемую группу не включались пациенты с анемией, обусловленной дефицитом железа или витамина В12, кровотечением, выраженным гемолизом. Лечение больных препаратами рЭПО проводили в стандартных дозах из расчета по 150 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю подкожно (недельная доза составляла 450 МЕ/кг).

Контроль эффективности терапии осуществляли с помощью гемограммы, проводившейся 1 раз в 2-3 недели, и исследования сывороточного железа крови (не реже 1 раза в месяц).

Эффективность терапии препаратами рЭПО оценивали по уровню прироста Hb, уменьшению симптоматики анемии и сокращению зависимости от ТЭ, аналогично принятому для МДС [146]. За положительный ответ принимали повышение уровня Hb на 20 г/л (без ТЭ). Минимальным ответом считали увеличение концентрации Hb на 10-19 г/л в течение 2-4-х месяцев (без ТЭ) или сокращение трансфузионной зависимости на 50%. За отсутствие эффекта принимали повышение уровня Hb менее 10 г/л в течение 2-4 месяцев, а также сохраняющуюся трансфузионную зависимость от эритроцитов.

В исследуемой группе эпоэтин альфа (эпрекс) получали 15 больных, эпоэтин бета – 11. Препараты рЭПО в основном хорошо переносились всеми пациентами. Длительность терапии ЭПСП составляла 11,9±0,9 недели (4-36 недель). За этот период уровень Hb в целом по группе с 80,8±2,9 г/л (от 53 до 98 г/л) существенно повысился (p=0,0025; n=26) на 16,2±4,1 г/л и составил 95,2±4,9 г/л (от 53 до 146 г/л). Положительный ответ достигнут у 11 (42,3%) из 26 пациентов, минимальный ответ – у 2-х (7,7%). Отсутствие ответа – у 13 больных (50,0%). Кроме того, из 13 пациентов, получавших переливания ЭМ, в среднем, по 4,0±0,6 дозы (от 2 до 9) каждые 2 месяца, сохранили зависимость от ТЭ 7 (53,8%) человек; они продолжали переливаться, в среднем, по 4,7±1,0 (2-9) дозы каждые 2 месяца.

В то же время, в контрольной группе изменений показателей красной крови не отмечалось, уровень гемоглобина колебался в зависимости от ТЭ, но в целом составлял через 4-6 месяцев 80,9±2,6 г/л, что не отличалось от исходного (p=0,3; n=23). При этом трансфузионная зависимость от эритроцитов на протяжении периода наблюдения (4-8 месяцев) сохранялась у 11 больных: по 3,7±0,6 (2-8) дозы каждые 2 месяца – исходно, по 4,1±0,6 (2-9) дозы – через 6 месяцев.

Положительный ответ на применение препаратов рЭПО в исследуемой группе наблюдался существенно чаще, чем в контрольной (2=13,19; p=0,0003).

Зависимость от переливаний эритроцитов в контрольной группе сохранялась в прежнем объеме (все 11 больных продолжали получать ТЭ), в то время как в исследуемой – сохранялась у 6 из 13 больных (2=4,53; p=0,033).

У больных с полным ответом на ЭПСТ значительно увеличились уровень гемоглобина (Таблица 8.5.1), гематокрита (с 25,5±1,3% до 36,5±1,2%; p0,0001), количество эритроцитов (с 2,55±0,151012/л до 3,67±0,171012/л; p0,0001). В этой группе пациентов ежемесячный прирост гемоглобина составлял 10,6±1,3 г/л. В группе с минимальным ответом ежемесячный прирост Hb составил 3,4 г/л и 8,5 г/л. В то же время в группе больных, не имевших ответа на терапию ЭПСП (n=13), не наблюдалось прироста гемоглобина. Аналогичные результаты получены у пациентов контрольной группы.

–  –  –

При оценке динамики тромбоцитов на фоне лечения ЭПСП изменения их количества в периферической крови не выявлено (K-S p0,2): с 263,9±49,3109/л до 274,1±57,0109/л (p=0,66). Однако больным с тромбоцитозом (450109/л) для профилактики тромбозов назначались антиагреганты (аспирин по 100 мг в день), а иногда – при изменениях в коагулограмме (5 пациентам) – и антикоагулянты непрямого действия (варфарин), что позволило избежать тромбозов у больных.

Тем не менее, дальнейшее наблюдение за пациентами с ПМФ показало, что отмена ЭПСП приводила к рецидиву анемии практически во всех случаях (из 11 больных у 10 выявлялся рецидив). При повторном назначении препарата рЭПО отмечалось улучшение, которое вновь приводило к рецидиву, если препарат отменялся.

В качестве иллюстрации приводим краткую выписку из истории болезни.

Больная РСМ 74 лет с 2005 г. наблюдается с диагнозом ПМФ в РосНИИ гематологии и трансфузиологии. В феврале 2007 г. у пациентки появились жалобы на слабость, головокружение, утомляемость. При объективном обследовании выявлены бледность кожных покровов, спленомегалия (+3 см из-под реберной дуги). В миелограмме отмечалось (18109/л), пониженное число миелокариоцитов относительное увеличение клеток нейтрофильного ряда (75,6%) за счет зрелых форм, эритроидный росток у нижнего предела нормы (13,4%); в трепанобиоптате выявлен ретикулиновый и коллагеновый фиброз;

цитогенетически филадельфийской хромосомы не обнаружено, мутация гена JAK2 на тот период не определялась. Периферическая кровь: Hb – 64 г/л, Ht – 20,7%, эритроциты – 1,91012/л, ретикулоциты – 13‰, лейкоциты – 3,9109/л, со всеми переходными формами нейтрофилов, тромбоциты – 83109/л. Для коррекции анемии назначены ТЭ (по 3 дозы в 1,5-2 месяца), а противоопухолевая терапия – интерферон альфа (по 3.000.000МЕ 3 раза в неделю).

Однако эффект от гемотрансфузий был не стойким. Кроме того, через два года гемотрансфузионной терапии в сыворотке крови отмечалось увеличение уровня ферритина нг/мл). Концентрация эндогенного эритропоэтина составила мМЕ/мл (1500 103 (гипотетический при данной степени анемии 300 мМЕ/мл). Больной был назначен эпоэтин бета (рекормон по 10000 МЕ подкожно 3 раза в неделю). Через 9 недель уровень Hb увеличился до 120 г/л без ТЭ. После отмены эпоэтина уровень Hb постепенно снижался в течение 4-х месяцев до 87 г/л. Повторное 6-недельное лечение эпоэтином бета без ТЭ привело к нормализации уровня Hb (127 г/л), который удерживался на протяжении 4-х месяцев. В дальнейшем пациентке потребовалось провести еще 2 курса терапии эпоэтином бета, чтобы поддерживать уровень Hb в пределах 110-120 г/л.

Представленный случай продемонстрировал эффективность лечения анемии у больной с ПМФ эпоэтином бета.

Известно, что у больных может одновременно сочетаться два заболевания, в том числе ПМФ и ЛПЗ [14]. Наличие у таких больных анемии имеет принципиальное значение для принятия решения о возможности назначения ЭПСП, особенно на фоне ХТ, которая наряду с воздействием провоспалительных цитокинов, низким сывороточным эритропоэтином может быть одной из причин анемии. Для наглядности представляем случай из практики эффективного лечения анемии у больной с ПМФ и ММ.

У больной ПНВ 54 лет в декабре 2005 года появились жалобы на быструю утомляемость, слабость. При осмотре: кожные покровы обычной окраски, без геморрагических элементов. При пальпации выявлено увеличение размеров селезенки (+2 см из-под края реберной дуги). При ультразвуковом исследовании размеры селезенки составили 12861 мм (спленомегалия). В клиническом анализе крови выявлялся лейкоцитоз с увеличением числа бластных элементов до 5%, базофилия – 15%, тромбоцитоз – 666109/л (уровень гемоглобина 119 г/л, Ht – 33,6%).

В стернальном пунктате (12.12.2005): КМ гипоклеточный (миелокариоцитов – 20,5109/л). Усиление пролиферации нейтрофилов со сдвигом до миелобластов (5,6%), базофилия (7,4%) (Рисунок 8.8.1). Мегакариоцитарный росток расширен, визуализировались большие скопления тромбоцитов, а также плазмоклеточная реакция (3,2%). Цитогенетически при помощи ПЦР транскрипт t(9;22) BCR/ABL и мутация гена JAK2V617F тирозинкиназы не обнаружены. Установлен диагноз ПМФ, и больной назначена терапия гидроксимочевиной по 1000 мг в день.

8.8.1. 8.8.2 Рисунок 8.8 – Костный мозг (окраска по Паппенгейму, увеличение 1000): 8.8.1 – миелобласт, базофилы; 8.8.2 – плазмоциты разной степени зрелости Эффекта от терапии не наблюдалось, состояние прогрессивно ухудшалось. В мае 2006 г. (через 5 мес.) появились интенсивные боли в ребрах, позвоночнике, плечевых и тазовых костях, головная боль, потливость, слабость, снижение массы тела (на 16%), уменьшение роста (на 7 см). При пальпации свода черепа определялись дефекты костей до 1,5 см в диаметре, умеренные спленомегалия (+2см) и гепатомегалия (+1см). В клиническом анализе крови (22.05.2006) – анемия (уровень Hb – 100 г/л), лейкоцитоз (14109/л); формула:

миелобласты – 1%, промц – 1%, мц – 16%, метамц – 13%, п/я нейтрофилы – 6%, с/я нейтрофилы – 38%, эоз – 2%, баз – 6%, лфц – 16%, мон – 1%; тр – 303109/л; СОЭ – 28мм/ч.

При морфологическом исследовании стернального пунктата (25.05.2006): на фоне нормального содержания миелокариоцитов (68109/л) обнаружена умеренная базофилия (2,8%) и выраженная плазмоклеточная инфильтрация (44,6%), содержание эритроидных клеток составило 2,8%. Мегакариоцитарный росток расширен, определялось огромное скопление тромбоцитов (Рисунок 8.8.2).

В трепанобиопсии (11.05.2006) из крыла подвздошной кости на фоне повышенной клеточности КМ за счет пролиферации клеток гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков выявлялось выраженное увеличение числа эозинофильных лейкоцитов, мегакариоцитов с образованием кластеров. Около 1/3 площади среза занимали очаги, состоящие из плазматических клеток среднего размера. Среди них встречались 2-х ядерные формы, а также немногочисленные плазмобласты. Небольшие группы плазматических клеток располагались также в интерстициях. Имелись участки с картиной остеомиелофиброза (Рисунок 8.9.1 и 8.9.2).

–  –  –

Окраска солями серебра по Гордену позволила выявить диффузный ретикулиновый фиброз до 50% от площади. При иммуногистохимическом исследовании выявлено наличие изменений, соответствующих плазмоклеточной миеломе, что подтверждалось позитивной экспрессией CD138 и EMA.

В сыворотке крови выявлены гиперкальциемия 2 степени (ионизированный Ca++ – 1,55 ммоль/л, при норме до 1,20 ммоль/л), увеличение 2-микроглобулина (4,54 мкг/мл, в норме 1мкг/мл). Однако ни М-компонента, ни изменений иммуноглобулинов в крови, ни наличия белка Бенс-Джонса в моче не выявлялось. На рентгенограммах черепа (Рисунок 8.10.1), левой плечевой кости (Рисунок 8.10.2), подвздошных, бедренных костей (Рисунок 8.10.3 и 8.10.4) – участки деструкций, а также компрессионные переломы тел I, III и V поясничных позвонков – на рентгенограмме позвоночного столба (Рисунок 8.11).

8.10.1 8.10.2 8.10.3 8.10.4 Рисунок 8.10 – Рентгенограммы костей скелета. 8.10.1 – множественные очаги деструкции костей черепа (от 2 мм до 22 мм). 8.10.2 – очаг деструкции в области хирургической шейки левой плечевой кости. 8.10.3 – правый тазобедренный сустав – очаг деструкции в области большого вертела, остеопороз; 8.10.4 – левый тазобедренный сустав – очаги деструкции, остеопороз.

8.11 Рисунок 8.11 – Рентгенограмма поясничного отдела позвоночника – компрессионные переломы тел I-го, III-го, V-го поясничных позвонков.

На основании приведенных клинико-лабораторных данных установлено два диагноза:

первичный миелофиброз и множественная миелома, несекретирующий вариант. При выборе ХТ учитывалось, чтобы химиопрепараты могли действовать на миелоидный и лимфоидный клоны опухолевых клеток. Поэтому проводили терапию по программе «VAD» (винкристин 0,4 мг и доксорубицин 15 мг в сутки в виде круглосуточной инфузии на дозаторе 1-4 сутки, дексаметазон по 40 мг в 1-4 дни). Данная программа широко используется для лечения ММ. В то же время, благодаря наличию антрациклинового антибиотика, она может применяться и при МПЗ [5, 270]. Кроме того, в связи с выраженностью болевого синдрома и множественными очагами деструкции костей, гиперкальциемией (Ca++ 1,55 ммоль/л), пациентке ежемесячно вводилась золедроновая кислота по 4 мг. После 5 курсов программного лечения получена клинико-гематологическая ремиссия: купирован болевой синдром в костях, уменьшилась селезенка (при пальпации не определялась), снизился уровень Ca++ до 1,19 ммоль/л, в миелограмме снизилось число пл. кл. (с 44,6% до 3,6%).

Однако у больной сохранялись жалобы на слабость, повышенную утомляемость; при осмотре – кожные покровы беледной окраски; в гемограмме отмечались признаки анемии (уровень Hb – 89 г/л, Ht – 25,6%), при этом уровень сывороточного железа (11,9 мкмоль/л) и ферритина (127,2 нг/мл) – в пределах нормы, в то время как уровень ЭЭ был существенно повышен – 536 мМЕ/мл. Для коррекции анемии пациентке проведен курс эпоэтина бета (рекормон) по 10000 МЕ 3 раза в неделю подкожно в комплексе с курсами консолидирующей терапии (2 курса «VAD»). На фоне лечения эпоэтином бета у больной через 11 недель полностью купировались симптомы анемии и повысились показатели красной крови (Таблица 8.5.2), которые удерживались более 1 года.

–  –  –

Таким образом, приведенным клиническим наблюдением продемонстрирована возможность одновременного параллельного течения двух различных клональных процессов в миелоидном и лимфоидном ростках, и коррекции анемии эритропоэзстимулирующими препаратами с положительным результатом, что может быть использовано в клинической практике.

Глава 9

ИССЛЕДОВАНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ

ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ С АНЕМИЕЙ НА

ФОНЕ ПРЕПАРАТОВ ЭРИТРОПОЭТИНА

9.1 Пациенты и методы исследования качества жизни Исследована динамика качества жизни у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемией на фоне лечения ЭПСП с использованием опросников FACT-G, FACT-An и MDASI (Таблицы 2.3.1–2.3.7).

В исследование включено 104 пациента с различными вариантами ЛПЗ.

Статистический анализ провели у 77 – у тех, кто полностью заполнил опросники (FACT-G, FACT-An) в предлагаемых временных точках. 27 пациентов по различным причинам не заполнили в соответствующих временных точках опросники, поэтому они были исключены. В исследование вошли больные неходжкинскими лимфомами III-IV стадии по Ann Arbor (n=12), хроническим лимфолейкозом в стадии С по J. Binet (n=16) и множественной миеломой II-III стадии по B.G.M. Durie и S.E. Salmon (n=49). У всех пациентов констатировали анемию (исходный уровень гемоглобина варьировал от 46 г/л до 101 г/л, в среднем, 88,4±1,4 г/л). Медиана возраста пациентов составляла 66 лет (26-80 лет). Все больные получали различные ЭПСП. Эпоэтин альфа (эральфон, эпрекс)

– по 10000 МЕ 3 раза в неделю или по 40000 МЕ 1 раз в неделю подкожно (n=33); эпоэтин бета (рекормон) – по 10000 МЕ 3 раза в неделю или по 30000 МЕ в 1 раз в неделю (n=24), а также дарбэпоэтин (аранесп) – по 500 мкг 1 раз в 3 недели (n=20). Длительность лечения колебалась от 4 до 20 недель (в среднем 9,0±3,7 недели) и зависела от исходного уровня гемоглобина и эффективности терапии (если в течение 2-х месяцев не отмечалось прироста гемоглобина на 10 г/л, терапию прекращали). Перед применением ЭПСП все пациенты получали не менее 2-3 циклов противоопухолевой терапии.

В исследование не включались пациенты с дефицитом железа, витамина В12, гемолизом, наличием активного инфекционного процесса. Если у пациентов выявляли выраженную или тяжелую анемию (Hb80 г/л), параллельно назначали ТЭ, доводя уровень Hb80 г/л. Положительным ответом на терапию ЭПСП считали купировние клинической симптоматики (слабость, чувство сердцебиения, одышка при ходьбе, снижение работоспособности и др.), увеличение уровня гемоглобина на 20 г/л от исходного и/ или достижение целевого уровня гемоглобина 120 г/л без переливаний ЭМ.

Пациентам предлагалось оценить свое состояние, ответив на список утверждений, которые, по их мнению, являлись существенными и отражали их ситуацию в течение последних 7 дней. Оценку шкал FACT-G и FACT-An проводили по балльной системе от 0 до 4 баллов (Глава 2.3). «0» баллов соответствовало полному отсутствию данного утверждения – «совсем нет», «4»

балла – понятию максимально выраженному – «очень сильно». Больные должны были ответить о своем самочувствии самостоятельно, без посторонней помощи во избежание ошибочной интерпретации утверждения. Пациенты заполняли опросники в трех – четырех временных точках исследования. Временная точка №1 являлась начальной, т.е. до назначения эритропоэзстимулирующего препарата, обычно за 1-3 дня до назначения ЭПСП. Последующие временные точки фиксировались через каждые 3-4 недели. Последняя временная точка – при достижении целевого уровня гемоглобина или через 3-21 день с момента последнего введения ЭПСП.

Необходимо подчеркнуть, что качество жизни – это интегральный показатель, поэтому его оценивали по сумме баллов каждого из подразделов в соответствии с описанием, приведенным в главе 2 (подразделы 2.3.1 и 2.3.2). Шкалу «Анемия» (FACT-An) оценивали еще и по каждому из утверждений опросника, сравнивая средние значения до и после лечения препаратами рЭПО. Кроме того, модуль FACT-An является опросником, предназначенным для оценки КЖ именно при анемии, поэтому дополнительно исследовались и подразделы FACT-An «Fatigue» и «Non-Fatigue».

Аналогичным образом исследование проводили и с помощью опросника MDASI по 11-балльной шкале. Больные заполняли его также в нескольких временных точках. Расчет проводили по интегральному показателю и по 205 каждому из утверждений в отдельности, как приведено в главе 2 (подраздел 2.3.3).

9.2 Результативность эритропоэзстимулирующих препаратов при анемии Положительный ответ на эритропоэзстимулирующую терапию констатирован у 52 (67,5%) из 77 больных. При этом целевого уровня Hb достигли 39 (50,6%) пациентов, а 13 (18,2%) больных увеличили уровень гемоглобина на 20 г/л, достигнув уровня гемоглобина 110 г/л без ТЭ.

В целом уровень Hb на фоне ЭПСП вырос на 24,7 г/л (с 88,4±1,4 г/л до 113,1±2,4 г/л; p0,0001; n=77). Также существенно повысились количество эритроцитов с 2,86±0,061012/л до 3,28±0,091012/л (p0,001) и уровень гематокрита с 26,7±0,6% до 34,1±0,8% (p0,01). При этом в группе пациентов с положительным ответом уровень гемоглобина существенно возрос, в среднем, с 87,6±1,7 г/л до 123,5±1,6 г/л (n=52; p0,0001), в то время как у пациентов с отсутствием ответа остался на прежнем уровне (с 90,1±2,6 г/л до 90,0±3,8 г/л;

n=25; p=0,98).

При сопоставлении эритропоэзстимулирующих препаратов между собой, статистически значимой разницы в эффективности не получено (p0,7). Так, положительный ответ у пациентов, получавших эпоэтин альфа, констатирован у 23 (69,7%) из 33 пациентов, эпоэтин бета – у 16 (66,7%) из 24, дарбэпоэтин альфа

– у 13 (65,0%) из 20.

9.3 Исследование качества жизни пациентов с помощью опросника FACT на фоне эритропоэзстимулирующих препаратов Для сравнительной оценки КЖ пациентов до назначения препаратов рЭПО и после отмены использован функциональный опросник FACT – модули «Общий» (с подразделами «Физическое благополучие», «Социальное/ семейное благополучие», «Эмоциональное благополучие» и «Благополучие в повседневной жизни»), «Анемия» (с подразделами «Fatigue» и «Non-Fatigue»).

При сопоставлении исходных и после лечения ЭПСП показателей КЖ больных в целом по группе выявлено, что в модуле FACT-G, статистически значимое различие наблюдалось в подразделе «Физическое благополучие», в то время как в других подразделах существенного изменения не получено (Таблица 9.3.1).

Также статистически значимая динамика КЖ отмечалась в шкале «Анемия» и в ее подразделе «Fatigue». В то же время, в подразделе «Non-Fatigue», несмотря на тенденцию к улучшению КЖ, статистически значимой динамики не получено (Таблица 9.3.1).

–  –  –

15,2 12,5 14,8 11,5 14,4 10,5 14,0

–  –  –

9,2 17,4 8,6 16,8 8,0 16,2 7,4

–  –  –

В этой же группе больных, имеющих положительный ответ на ЭПСП, выявлена статистически значимая положительная динамика КЖ в шкалах «Анемия» (Рисунок – 9.2.1) и ее подразделах «Fatigue» и «Non-Fatigue» (Рисунок

– 9.2.2 и 9.2.3), а также в модулях FACT-An и FACT-G (Таблица 9.3.2).

Шкала "Анемия" Шкала "Fatigue"

–  –  –

9.2.3 Рисунок 9.2 – Динамика качества жизни (модуль FACT-An) пациентов с положительным ответом на терапию ЭПСП (в баллах M±SE, ДИ 95%): 9.2.1 – шкала «Анемия», 9.2.2 – шкала «Fatigue», 9.2.3 – шкала «Non-Fatigue»

При сопоставлении исходных и после терапии рЭПО показателей КЖ во всех подразделах модуля FACT-G группы больных с отсутствием ответа улучшения не выявлено (Таблица 9.3.2).

–  –  –

Более того, в подразделе «Эмоциональное благополучие» у этих пациентов отмечено даже ухудшение КЖ, по-видимому, обусловленное токсическим эффектом противоопухолевой терапии. Различия не выявлено и при сопоставлении исходных показателей КЖ с показателями после эритропоэзстимулирующей терапии ни в шкале «Анемия» (38,6±2,9 и 39,9±2,8;

p=0,872), ни в ее подразделах «Fatigue» (25,2±2,2 и 26,7±2,2; p=0,627) и «NonFatigue» (13,3±0,9 и 12,7±0,7; p=0,46).

В ходе исследования зависимости качества жизни (по FACT-An) пациентов от их уровня гемоглобина нами установлена статистически значимая корреляция. Так, между исходными значениями КЖ и концентрацией Hb корреляция составляла r=-0,226 (p=0,048; n=77), а после терапии препаратами рЭПО – r=-0,261 (p=0,025; n=77). Аналогично установлена линейная связь изменения КЖ в зависимости от прироста гемоглобина на фоне лечения ЭПСП (r=0,324; p=0,004; n=77). Таким образом, корреляционный анализ подтвердил данные, показанные в главе 5 (Таблица 5.1.2), и свидетельствующие о высокой чувствительности опросника FACT-An на изменения уровня гемоглобина.



Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 10 |
 

Похожие работы:

«ДОРОНИН Игорь Владимирович Cистематика, филогения и распространение скальных ящериц надвидовых комплексов Darevskia (praticola), Darevskia (caucasica) и Darevskia (saxicola) 03.02.04 – зоология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, заслуженный эколог РФ Б.С. Туниев Санкт-Петербург Оглавление Стр....»

«СЕТДЕКОВ РИНАТ АБДУЛХАКОВИЧ РАЗРАБОТКА НОВЫХ СРЕДСТВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭШЕРИХИОЗОВ ТЕЛЯТ И ПОРОСЯТ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ Юсупов...»

«Аканина Дарья Сергеевна РАЗРАБОТКА СРЕДСТВ ДЕТЕКЦИИ ВЫСОКОВИРУЛЕНТНОГО ШТАММА ВИРУСА ГРИППА А ПОДТИПА Н5N 03.02.02 – вирусология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Д.б.н., профессор Гребенникова Т. В. Москва 20 ОГЛАВЛЕНИЕ Список использованных сокращений 1. Введение 2. Обзор литературы 2.1. Описание заболевания 2.2. Общая характеристика вируса гриппа 2.3. Эпидемиология вируса гриппа А...»

«Шапурко Валентина Николаевна РЕСУРСЫ И ЭКОЛОГИЧЕСКОЕ КАЧЕСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ (НА ПРИМЕРЕ БРЯНСКОЙ ОБЛАСТИ) Специальность 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«Черкасова Анна Владимировна НОВЫЕ КАРОТИНСОДЕРЖАЩИЕ БАД: ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ОБОГАЩЕНИЯ МОЛОЧНЫХ ПРОДУКТОВ Специальность: 05.18.07– Биотехнология пищевых продуктов и биологических активных веществ Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель: доктор технических наук,...»

«БУЛГАКОВА МАРИНА ДМИТРИЕВНА КАТАЛЕПТОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ ГАЛОПЕРИДОЛА У КРЫС И ЕЕ ИЗМЕНЕНИЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЯИЧНИКОВ И НАДПОЧЕЧНИКОВ 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:...»

«УДК 256.18(268.45) ШАВЫКИН АНАТОЛИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ ЭКОЛОГО-ОКЕАНОЛОГИЧЕСКОЕ СОПРОВОЖДЕНИЕ ОСВОЕНИЯ НЕФТЕГАЗОВЫХ МЕСТОРОЖДЕНИЙ АРКТИЧЕСКОГО ШЕЛЬФА (НА ПРИМЕРЕ БАРЕНЦЕВА МОРЯ) Приложения Специальность 25.00.28 «океанология» Диссертация на соискание ученой степени доктора географических наук Мурманск – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ПРИЛОЖЕНИЕ А...»

«КОНОНОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА ЭКОЛОГО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НОВЫХ СОРТОВ СТЕВИИ Stevia rebaudiana (Bertoni) Hemsley ПРИ ВВЕДЕНИИ В КУЛЬТУРУ В ЦЕНТРАЛЬНОМ ПРЕДКАВКАЗЬЕ по специальности 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«ВУДС ЕКАТЕРИНА АНАТОЛЬЕВНА Фармакогенетические аспекты антиангиогенной терапии экссудативной формы возрастной макулярной дегенерации» 14.01.07 – Глазные болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор медицинских наук Будзинская Мария Викторовна кандидат биологических наук Погода Татьяна Викторовна Москва – 2015...»

«КОЖАРСКАЯ ГАЛИНА ВАСИЛЬЕВНА КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор биологических наук, Любимова Н.В. доктор медицинских наук, Портной С.М. Москва, 2015 г....»

«СЫРКАШЕВА Анастасия Григорьевна СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПОВЫШЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОГРАММ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ У ПАЦИЕНТОК С ДИСМОРФИЗМАМИ ООЦИТОВ 14.01.01акушерство и гинекология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор...»

«САФИНА ЛЕЙСЭН ФАРИТОВНА Анафилактический шок на ужаления перепончатокрылыми насекомыми (частота встречаемости, иммунодиагностика, прогнозирование) 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный...»

«БЕСЕДИНА Екатерина Николаевна УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДА КЛОНАЛЬНОГО МИКРОРАЗМНОЖЕНИЯ ПОДВОЕВ ЯБЛОНИ IN VITRO Специальность 06.01.08 – плодоводство, виноградарство Диссертация на соискание учёной степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный руководитель – кандидат биологических наук Л.Л. Бунцевич Краснодар 201 Содержание...»

«Анохина Елена Николаевна ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ ПРОИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, МУТАЦИИ ГЕНОВ BRCA1/2 ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук Тугуз А.Р. Майкоп 2015 Оглавление Список сокращений.. 3 Введение.. 5 Глава I....»

«Степина Елена Владимировна ЭКОЛОГО-ФЛОРИСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕПНОЙ РАСТИТЕЛЬНОСТИ ЮГО-ЗАПАДНЫХ РАЙОНОВ САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«УДК 256.18(268.45) ШАВЫКИН АНАТОЛИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ ЭКОЛОГО-ОКЕАНОЛОГИЧЕСКОЕ СОПРОВОЖДЕНИЕ ОСВОЕНИЯ НЕФТЕГАЗОВЫХ МЕСТОРОЖДЕНИЙ АРКТИЧЕСКОГО ШЕЛЬФА (НА ПРИМЕРЕ БАРЕНЦЕВА МОРЯ) Специальность 25.00.28 «океанология» Диссертация на соискание ученой степени доктора географических наук Мурманск – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ...»

«Жукова Дарья Григорьевна ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕАКЦИЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ У БОЛЬНЫХ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ В УСЛОВИЯХ МНОГОПРОФИЛЬНОГО СТАЦИОНАРА 14.03.09 клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор...»

«СИМАНИВ ТАРАС ОЛЕГОВИЧ ОПТИКОМИЕЛИТ И ОПТИКОМИЕЛИТ-АССОЦИИРОВАННЫЕ СИНДРОМЫ ПРИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ 14.01.11 – Нервные болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук М. Н. Захарова Москва – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. Обзор литературы Оптиконевромиелит Аквапорины и их биологическая функция 13 Патогенез...»

«Кириллин Егор Владимирович ЭКОЛОГИЯ ОВЦЕБЫКА (OVIBOS MOSCHATUS ZIMMERMANN, 1780) В ТУНДРОВОЙ ЗОНЕ ЯКУТИИ 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: д. б. н., профессор Мордосов И. И. Якутск – 2015 Содержание Введение.. Глава 1. Краткая физико-географическая...»

«ГУЛЬ ШАХ ШАХ МАХМУД БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЦИТРУСОВОЙ МИНУРУЮЩЕЙ МОЛИ (Phyllocnistis citrella Stainton) В УСЛОВИЯХ ЮГО-ВОСТОЧНОГО АФГАНИСТАНА Специальность 06.01.07 – Защита растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор с.-х. наук, профессор КАХАРОВ К.Х. Душанбе, 2015 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ..4 ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.