WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 10 |

«АНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ: ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА, МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ...»

-- [ Страница 5 ] --

2 – Динамика симптомов, часто влияющих на самочувствие и функционирование пациента (опросник MDASI/ Часть 2)

–  –  –

6.1 Группы пациентов высокого риска развития посттрансфузионной перегрузки организма железом Переливания эритроцитов не только позволяют быстро восполнить недостающий дефицит переносчиков кислорода (восстановить уровень гемоглобина и гематокрита), спасая тем самым жизнь пациента, но и несут ряд опасных осложнений [93, 101, 130, 239, 242]. Благодаря жесткому отбору доноров и тестированию образцов их крови с использованием высокоразрешающих методов диагностики (ПЦР, ИФА), существенно снизился риск передачи трансмиссивных инфекций. Однако избежать многократных трансфузий у некоторой категории больных пока не удается, причиной чего может быть гемосидероз внутренних органов вследствие избыточного введения в организм железа с донорскими эритроцитами.

Для выяснения вопроса, у какой категории гематологических больных, получавших ТЭ, мы вправе с большей вероятностью ожидать перегрузку организма железом, проведен ретроспективный анализ историй болезней и амбулаторных карт 727 пациентов с различными заболеваниями системы крови.

В исследуемые группы вошли пациенты МДС (n=293), острыми лейкозами ПМФ апластической анемией врожденной (n=103), (n=35), (n=117), гемолитической анемией (талассемией) (n=78), аутоиммунной гемолитической анемией (n=34), ММ (n=23), ХЛЛ (n=23) и неходжкинскими лимфомами (n=21) (Таблица 6.1.1). Все больные ранее получали многократные (10 доз ЭМ) трансфузии эритроцитов. В ходе изучения ферростатуса пациентов оценивался, прежде всего, уровень ферритина. Пороговый уровень ферритина, превышение которого принято считать клинически значимым риском перегрузки организма железом (легкая степень), составлял 1000 нг/мл; превышение уровня ферритина более 2000 нг/мл расценивалось уже в качестве средней степени перегрузки Fe [166].

–  –  –

6.2 Изучение частоты и риска возникновения перегрузки организма железом у различных категорий пациентов, получивших многократные трансфузии эритроцитов. Профилактика перегрузки организма железом В ходе анализа установлено, что максимальное количество ТЭ получали пациенты талассемией (Ме=80 единиц). Больные ПМФ (Ме=37 единиц), МДС (Ме=35 единиц) и апластической анемией (Ме=32 единиц) также получали многократные трансфузии, но реже в 2,2-2,5 раза. В то же время, пациентам с ОЛ, АГА и лимфопролиферативными заболеваниями трансфузии эритроцитов проводили еще реже (Рисунок 6.1).

Рисунок 6.1 – Количество доз эритроцитов (Ме), перелитых пациентам с заболеваниями системы крови (стрелкой показано 30 доз) При этом медиана уровня ферритина в целом по группе составила 1234 нг/мл.

Наибольшая концентрация ферритина констатирована у больных талассемией (Ме=1846,5 нг/мл) (Таблица 6.1.1, Рисунок 6.2).

Рисунок 6.2 – Уровень ферритина (нг/мл) у больных с различными заболеваниями системы крови, получавших трансфузии эритроцитов Несколько ниже уровень ферритина отмечен у пациентов с ПМФ (Ме=1476 нг/мл), МДС (Ме=1406 нг/мл), АА (Ме=1238 нг/мл); еще меньшие значения выявлены при НХЛ, ММ, ХЛЛ, АГА.

Сопоставив соответствия количества перелитых доз эритроцитов и уровень ферритина у больных, мы выявили прямую статистически значимую зависимость (r=+0,462; p0,001) – чем больше перелито единиц ЭМ, тем выше концентрация ферритина. Так, при уровне ферритина 1000 нг/мл медиана гемотрансфузий составила 20 доз, при уровне 1000-2000 нг/мл – 27, при уровне 2000-4000 нг/мл – 50, а при концентрации ферритина 4000 нг/мл – Ме составила 88 доз.

В то же время, перегрузка организма железом средней и тяжелой степени, которая является риском возникновения гемосидероза внутренних органов, чаще выявлялись у пациентов с талассемией, ПМФ, МДС, АА, а также НХЛ (Рисунок 6.3). Более чем у 30% больных этих групп уровень ферритина составлял 2000 нг/мл, поэтому эти пациенты считаются потенциальными кандидатами на терапию хелаторами железа.

Рисунок 6.3 – Пациенты с различными заболеваниями системы крови, имевшие уровень ферритина 2000 нг/мл Таким образом, в ходе исследования установлено, что пациенты, получившие более 20 трансфузий, подвержены риску перегрузки железом.

Поэтому за такими больными необходимо тщательное наблюдение, определение уровня ферритина. В то же время реальный риск осложнений, вызванных избытком железа в организме, наступает у больных с трансфузионной зависимостью, получивших около 50 доз донорских эритроцитов.

Основной целью хелаторной терапии у больных талассемией, ПМФ, МДС, АА, ЛПЗ, получивших многократные ТЭ, является борьба с накоплением железа в миокарде и паренхиме печени, так как у них наиболее частой причиной смерти является нарушение функции сердца и печени [210, 299]. К препаратам, связывающим железо и способствующим его выведению, относятся дефероксамин (десферал) – для внутривенного введения и деферазирокс (эксиджад) – для перорального приема. Терапию хелаторами железа обычно назначают при наличии у больного клинически значимого избытка железа [24].

Своевременное назначение этой терапии позволяет снизить уровень ферритина в крови, уменьшить риск развития гемосидероза внутренних органов.

Для иллюстрации развития перегрузки организма железом, возникшей как осложнение многократных трансфузий эритроцитов, а также эффективной ее терапии у больных с помощью хелаторов железа приводятся клинические наблюдения.

Клиническое наблюдение 1 Больная ММХ, 33 лет, наблюдается в клиническом отделе гематологии ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России с сентября 2008 года с диагнозом: 1. Основной: Гемолитическая наследственная анемия -талассемия (гетерозиготная форма). 2. Осложнения: Гемосидероз внутренних органов. 3. Сопутствующий диагноз: Хронический вирусный гепатит В, С.

Из анамнеза заболевания известно, что диагноз -талассемии установлен на 1-м году жизни. В возрасте 5 лет произведена операция – спленэктомия. С 5 до 12 лет получает ТЭ по 3-5 доз каждые 3 месяца (за 7 лет 130 ТЭ). В 12 лет в связи с гемолитической реакцией прекращены переливания эритроцитов. Уровень Hb сохранялся на цифрах 60-70 г/л. В возрасте 24 лет у больной возникает трофическая язва левой голени, что потребовало для лечения возобновить ТЭ. К моменту госпитализации пациентка получала постоянно по 2-4 дозы ЭМ каждые 3 месяца.

Объективно: состояние средней тяжести. Лицо «монголоидное». Кожные покровы бледно-серые. Пульс 102 удара в минуту. При аускультации на верхушке и в точке Боткина систолический шум. Печень увеличена до +11 см из-под реберной дуги.

Гемограмма (28.09.2009): Эритроциты – 3,051012/л, Hb – 60 г/л, Ht – 22,8%, ретикулоциты – 37‰. Лейкоциты – 21,4109/л; лейкоцитарная формула: миелоциты – 2%, метамц – 0%, п/я – 8%, с/я – 27%; эоз – 5%, баз – 2%, лфц – 41%, мон – 15%. СОЭ – 37 мм/ч.

Тр – 868109/л. Анизоциты, мишеневидные эритроциты, полихромазия.

Биохимические показатели. Общий билирубин – 28,7 мкмоль/л (непрямой – 25 мкмоль/л). АлАТ – 3,1ммоль/л, АсАТ-2,6, Электролиты – ионизированный кальций – 1,37 ммоль/л. Ферростатус пациентки: сывороточное железо – 80,2 мкмоль/л, ферритин – 8657 нг/мл (в норме до 291 нг/мл), Трансферрин – 1,74 г/л, % насыщения трансферрина – 106,2% (в норме от 15 до 50%).

По данным ЭХО-кардиографического обследования выявлены признаки сердечной недостаточности: концентрическая гипертрофия левого желудочка (толщина межжелудочковой перегородки – 1,5 см, задней стенки – 1,4 см). Индекс массы миокарда 145 г/м2 с умеренным снижением глобальной сократимости левого желудочка (фракция выброса 45%) за счет диффузной гипокинезии стенок миокарда. Дилатация левого предсердия (переднезадний размер 5 см).

С учетом анемии, признаков гемосидероза внутренних органов (включавших сердечную недостаточность, снижение функции печени), проводилась терапия: десферал по 40 мг/кг (суточное введение) 7 дней, эксиджад ежедневно по 20 мг/кг (в течение 1 года и 5 месяцев); трансфузии эритроцитов (5 доз каждые 6 месяцев); 6 циклов плазмафереза (удалено 3,860 л плазмы).

В ходе лечения повысились показатели красной крови (Таблица 6.3.1), уровень ферритина снизился за первый месяц до 5674 нг/мл. В течение 3-х лет пациентка получала эксиджад (до 40 мг/кг) с параллельными трансфузиями донорских эритроцитов (4-5 доз каждые 3 месяца). В процессе такого лечения уровень ферритина удалось снизить до 1160 нг/мл (Рисунок 6.4). Несмотря на то, что у больной не удалось получить существенного улучшения общего состояния, прогрессирование гемосидероза остановлено. Пациентка продолжает лечение, включающее ТЭ (3-5 доз в 3 мес.) и эксиджад по 40 мг/кг.

–  –  –

Рисунок 6.4 – Динамика уровня ферритина у пациентки ММХ на фоне хелаторной терапии Этим клиническим случаем продемонстрирован положительный результат хелаторной терапии в виде существенного снижения уровня ферритина у больной -талассемией, имеющей тяжелую перегрузку организма железом, осложнившуюся гемосидерозом внутренних органов.

При этом заболевании данный вид лечения применяется наиболее часто, так как эта категория пациентов требует многократных ТЭ.

Однако перегрузка организма железом может наблюдаться и при других заболеваниях, при которых для коррекции анемии проводятся многократные ТЭ.

Ниже приводится случай положительной динамики при лечении пациентки с НХЛ, получившей более 60 ТЭ, результатом которых явилась перегрузка организма железом.

Клиническое наблюдение 2 Пациентке МПС, 63 лет, с октября 2007 года установлен диагноз неходжкинской лимфомы маргинальной зоны селезенки IV В ст. Осложнение: синдром Эванса.

Из анамнеза болезни: исходно у больной жалобы на потливость, слабость, снижение массы тела на 11 кг в течение 6 мес. Объективно: кожные покровы бледные, спленомегалия (+9 см). На УЗИ – спленомегалия (16,2 см и 7,0 см /при норме до 12,0 см и до 6,0 см/);

лимфатические узлы брюшной полости и забрюшинного пространства не увеличены. В гемограмме (01.10.2007) – анемия, тромбоцитопения, лимфоцитоз (Таблица 6.3.2). В миелограмме гиперклеточный костный мозг (306109/л); субтотальная лимфатическая инфильтрация, преимущественно за счет зрелых лимфоидных элементов (лимфоциты – 74,5%), с грубой структурой ядерного хроматина, узкой цитоплазмой. Иммунофенотип периферической крови представлен лимфоцитами, характерными для НХЛ маргинальной зоны: CD3+ (8,8%), CD19+ (90,3%), CD3+/CD4+ (3,9%), CD3+/CD8+ (4,2%), HLA-DR+ (60,9%), CD23+ (83,7%), CD5+ (8,3%), FMC7+ (92,5%), CD20+ (90,4%), CD79b+ (99,1%), CD38+ (9,1%). При иммуногистохимическом исследовании трепанобиоптата подвздошной кости в очагах интерстициальной инфильтрации выявлена выраженная экспрессия CD20+ (90,4%). Экспрессия CD5, циклина D1, CD10 в них негативная. Выраженная экспрессия bcl-2, а крупные клетки типа иммунобластов позитивны к CD30. Антиген CD23 выявлен на фолликулярных дендритических клетках, с образованием очагов инфильтратов. В составе инфильтратов также имелись и Т-клетки, экспрессирующие CD3 и CD5. Заключение: «Данная картина может наблюдаться при В-клеточной НХЛ маргинальной зоны селезенки».

–  –  –

Проведено 5 курсов лечения по программе «FC» (флударабин 25 мг/м2, 1-3 дни;

циклофосфамид 350 мг/м2, 1-3 дни). Получен положительный ответ: купированы симптомы интоксикации (стабилизировалась масса тела, отсутствовала потливость), селезенка сократилась до нормальных размеров, улучшились показатели гемограммы (Таблица 6.3.2) и миелограммы (миелокариоциты – 123109/л; нейтрофильный росток - 43,2%, эоз - 2,4%, баз лфц - 6,2%, мон - 1,6%, пл. кл. - 0,4%, клетки эритроидного ряда - 46,0%).

Через 6 месяцев после «FC» состояние ухудшилось: слабость, одышка в покое, иктеричность склер и кожных покровов, геморрагический синдром (петехии и экхимозы).

Печень, селезенка, лимфатические узлы не увеличены. В гемограмме (17.09.08) обнаружена тяжелая гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения (Таблица 6.3.2). В миелограмме сохранялась ремиссия (лимфоциты - 15%). В периферической крови и КМ выявлены аутоантитела к клеткам крови (эритроцитам, лейкоцитам и тромбоцитам) и КМ.

Отмечено увеличение общего билирубина (56,0 мкмоль/л) преимущественно за счет непрямой фракции (44,6 мкмоль/л). Осложнение расценено как синдром Эванса. В течение 6 месяцев проводилась терапия кортикостероидными и иммуносупрессивными препаратами (без эффекта), а также заместительная гемокомпонентная терапия: ежемесячно по 6-8 доз ФЭМ с минимальным (прибавка гемоглобина 5 г/л/ на единицу эритроцитов) и кратковременным ответом.

Учитывая отсутствие ответа на терапию кортикостероидами, с сохраняющейся панцитопенией (аутоиммунной анемией, тромбоцитопенией, нейтропенией), решено сменить линию терапии с использованием моноклональных антител CD20 (ритуксимаб по 375 мг/м2 в/в еженедельно). После 2-х недель такой терапии прекращены ТЭ, улучшились биохимические показатели (общий билирубин 19,3 мкмоль/л). После 8-го введения ритуксимаба у больной нормализовались показатели гемограммы (06.06.09), получена полная клинико-гематологическая и иммунофенотипическая ремиссия, (CD5+/CD20+ – менее 0,1%), сохранявшаяся в течение пяти лет. Однако в связи с переливаниями в течение 7 месяцев эритроцитов (61 доза), у больной выявились (16.04.09) лабораторные признаки избытка железа в организме (уровень ферритина 3300 нг/мл, через 3 месяца – 3560 нг/мл), потребовавшие назначения (с июля 2009 г.) хелаторной терапии (эксиджад по 20 мг/кг в течение 9 месяцев).

На фоне лечения у больной снизился уровень ферритина через 4 месяца до 2890 нг/мл, а еще через 5 месяцев – до относительно безопасных цифр - 1170 нг/мл (Рисунок 6.5).

Рисунок 6.5 – Динамика уровня ферритина на фоне хелаторной терапии у пациентки МПС с лабораторными признаками перегрузки железом Представленный случай из практики продемонстрировал у пациентки с тяжелой анемией вследствие гемолиза эритроцитов минимальную эффективность от ТЭ и развитие избытка железа в организме, отсутствие эффекта от кортикостероидной терапии в отношении гемолиза, эффективность таргетной терапии (ритуксимабом), давшей положительный противоопухолевый (НХЛ маргинальной зоны селезенки) и иммуносупрессивный (синдрома Эванса) эффекты.

Кроме того, терапия хелаторами железа позволила в течение 9 месяцев уменьшить избыток железа в организме (в три раза) и тем самым не допустить развития гемосидероза внутренних органов.

Таким образом, в обоих случаях показаны результаты многократных ТЭ с развитием посттрансфузионного осложнения в виде перегрузки организма железом с уровнем ферритина более 3000 нг/мл, лечение которого с помощью хелаторной терапии позволило в одном случае остановить прогрессирование гемосидероза внутренних органов, а во втором – предотвратило его развитие.

Поэтому, зная, что многократные ТЭ могут приводить к перегрузке организма железом, хелаторы железа должны назначаться еще до развития признаков гемосидероза внутренних органов при уровне ферритина 2000 нг/мл.

146 Глава 7

КОРРЕКЦИЯ АНЕМИИ ЭРИТРОПОЭЗСТИМУЛИРУЮЩИМИ

ПРЕПАРАТАМИ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ

ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Анемию выраженной и угрожающей жизни пациента степеней тяжести (Таблица 1.4.1) корригируют с помощью переливаний ЭСС. Однако зачастую такой коррекции бывает недостаточно, что ухудшает КЖ больного. Кроме того, эффект от ТЭ часто кратковременный и требует повторных переливаний, что нередко приводит к различным осложнениям. Поэтому для коррекции АС в последние годы используются препараты, стимулирующие эритропоэз, которые приобрели особую значимость у пациентов ЛПЗ. Целью исследования было выяснить результативность различных ЭПСП у больных ЛПЗ и влияние их на КЖ.

Для решения поставленной задачи проведено проспективное исследование (с 2006 по 2014 год), в котором оценена эффективность различных препаратов, стимулирующих эритропоэз, у пациентов ЛПЗ с анемией.

Характеристика и отбор пациентов для проведения 7.1 эритропоэзстимулирующей терапии В исследуемую и контрольную группы включены больные (n=168) различными вариантами ЛПЗ с анемией (уровень Hb 100 г/л) в возрасте от 24 до 85 лет (Ме=67 лет). Диагноз заболевания устанавливали в соответствии с ВОЗ-классификацией опухолевых заболеваний гемопоэтической и лимфатической ткани [19, 341].

Для коррекции анемии 121 пациенту (мужчины – 47, женщины – 74) назначали ЭПСП. Контрольную группу составили 47 больных (мужчины – 25 и женщины – 22), сопоставимых по основным клиниколабораторным показателям, не получавших препаратов эритропоэтина. В обеих группах пациенты получали соответствующие заболеванию курсы химиотерапии. Степень тяжести анемии определяли по ВОЗ-классификации хронической анемии (Таблица 1.4.1). В исследуемой группе пациентов уровень Hb колебался от 37 до 100 г/л (87,1±1,3 г/л), в контрольной группе – от 39 г/л до 102 г/л (87,5±2,3 г/л), что статистически не различалось (p=0,92). В зависимости от степени тяжести анемии пациенты в обеих группах распределялись следующим образом. В исследуемую группу (Рисунок 7.1) с тяжелой анемией вошло 10 (8,3%) больных, с выраженной – 16 (13,2%), со средней – 45 (37,2%), с легкой – 50 (41,3%). В контрольной группе (Рисунок 7.2) число пациентов с тяжелой анемией составляло 8 (17,0%) пациентов, с выраженной – 5 (10,6%), со средней – 14 (29,8%), с легкой – 20 (42,6%).

–  –  –

Исследуемая группа была представлена больными множественной миеломой II и III ст. по Durie B.G.M. и Salmon S.E. (n=76) [10], хроническим лимфолейкозом в стадии С по Binet J. (n=23) [16] и индолентными формами НХЛ III и IV ст. (n=22) [68, 215, 297]. В контрольную группу вошли пациенты ММ II и III ст. (n=30), ХЛЛ в стадии С (n=10) и НХЛ IV ст. (n=7). Длительность заболевания колебалась от 2 до 161 мес. Большинство больных предъявляли жалобы на слабость (72,9% больных), головокружение (43,8%), одышку при ходьбе (60,4%), боли в грудной клетке (52,1%), головную боль (47,9%), снижение работоспособности (70,8%).

Отбор пациентов для проведения терапии с использованием препаратов рЭПО осуществляли с учетом степени тяжести анемии, наличия сопутствующей патологии, общего соматического статуса больного и ряда иммунологических и биохимических лабораторных данных. В исследование не включали больных, у которых в анамнезе были частые гипертонические кризы, ИБС с нестабильной стенокардией, недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, артериальные или венозные тромбозы, тромбоэмболии, инсульты. Также не включали в исследование пациентов с аллергией на ранее вводимые препараты эритропоэтина, при выявлении острого инфекционного процесса и выраженного гемолиза.

В план обследования больных входили: исследование гемограммы с подсчетом ретикулоцитов, определение уровня сывороточного железа, ферритина, эндогенного эритропоэтина, билирубина и его фракций, витамина В12. Данный перечень лабораторных исследований позволял исключить гемолитическую, железо- и витамин В12- дефицитные анемии, снижающие эффективность ЭПСП. При необходимости назначали дополнительно препараты железа, особенно в случаях низкой концентрации сывороточного железа, уровня ферритина в связи с тем, что при стимуляции эритропоэза отмечается значительное потребление железа, используемого организмом для синтеза гемоглобина.

149

7.2 Программа лечения анемии у онкогематологических больных с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов. Дизайн исследования, алгоритм лечения, мониторинг. Оценка ответа Для терапии анемии больных ЛПЗ разработана программа, которая включает оценку клинических симптомов, лабораторные тесты, определение показаний и противопоказаний к применению ЭПСП и/ или трансфузии эритроцитов, алгоритм коррекции анемии, контроль эффективности ТЭ и ЭПСП, а также мониторинг за пациентами, получающими корригирующее лечение (Рисунок 7.3).

–  –  –

Рисунок 7.3 – Программа коррекции анемии у больных гемобластозами Показанием для назначения ЭПСП была анемия (Hb100 г/л) у больных индолентными неходжкинскими лимфомами, множественной миеломой, Т- и Вклеточными хроническими лимфолейкозами (на фоне противоопухолевой терапии).

Противопоказаниями для назначения ЭПСП были: 1) повышенная чувствительность к препаратам рекомбинантного эритропоэтина или другим компонентам лекарственной формы; 2) парциальная красноклеточная аплазия после ранее проведенной терапии каким-либо эритропоэтином; 3) неконтролируемая артериальная гипертензия; 4) невозможность проведения адекватной антикоагулянтной терапии; 5) тяжелые окклюзионные заболевания коронарных, сонных, мозговых и периферических артерий и их последствия, включая острый инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения; 6) гемолиз; 7) тяжелые инфекции (пневмония, сепсис).

Препараты рЭПО назначали пациентам с анемией, которым уже проведено не менее 2-3 курсов противоопухолевой терапии, с целью редукции опухолевой массы, что нередко приводит к восстановлению гемопоэза и увеличению уровня Hb в течение первых 2-3 месяцев лечения. В период назначения ЭПСП пациентам параллельно проводили и противоопухолевое лечение (ХТ, кортикостероидную, таргетную терапии), в зависимости от гистоморфологической характеристики опухоли.

Перед решением вопроса о необходимости назначения препаратов эритропоэтина оценивали клинические симптомы АС и ряд биохимических показателей (Таблица 7.2.1).

–  –  –

Среди лабораторных показателей исследовали ОЖСС, уровни сывороточного железа, ферритина, билирубина, витамина B12 для исключения причины развития анемии, которую необходимо устранить с помощью более простых методов лечения. ЭПСП назначали в соответствии с рекомендациями NCCN, ASH, ASCO [115, 216]: исходный уровень Hb100 г/л, целевой – 120 г/л.

При достижении целевого уровня Hb прекращали терапию препаратами рЭПО.

В случае выявления уровня гемоглобина менее 70-80 г/л (Ht25%), анемию корригировали с помощью переливаний ЭСС до уровня Hb80 г/л (но не более 100 г/л), регламентированных Приказом Минздрава РФ № 363 от 25 ноября 2002 года «Об утверждении Инструкции по применению компонентов крови» [74]. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), а также с признаками сердечной и легочной недостаточности показания расширяли до уровня гемоглобина 95 г/л и гематокрита 30%. ЭПСП применяли в таких случаях параллельно или сразу после окончания ТЭ. Корригировали анемию до уменьшения или исчезновения клинической симптоматики, а также повышения уровня гемоглобина 95 г/л (не более 110 г/л), гематокрита – 30% (не более 35%) (Таблица 7.2.2).

Дополнительным критерием эффективности трансфузий эритроцитов являлась оценка насыщения крови кислородом (сатурация крови), полученной из артерии и/ или центральной (повышение ScvO2 70%) или периферической вены (повышение SvO2 60%).

–  –  –

Для удобства назначения препаратов рЭПО разработан алгоритм со стандартным и пролонгированным режимами введения ЭПСП, а также трансфузий донорских эритроцитов (Рисунок 7.4). В стандартном режиме препараты эпоэтина альфа или бета назначались подкожно в дозе 150 МЕ/кг (в среднем, по 10000 МЕ препарата на одно введение) три раза в неделю.

Недельная доза составляла 450 МЕ/кг массы тела. В пролонгированном режиме эпоэтин альфа назначали по 40000 МЕ в неделю (600 МЕ/кг), эпоэтин бета – по 30000 МЕ (450 МЕ/кг) в неделю, дарбэпоэтин альфа – по 500 мкг (6,75 мкг/кг) п/к 1 раз в 3 недели.

–  –  –

Рисунок 7.4 – Алгоритм коррекции анемии у больных гемобластозами Контроль клинического анализа крови осуществляли не реже 1 раза в 2 недели.

Предварительную оценку эффективности устанавливали через 4 недели.

Если уровень гемоглобина повышался за этот период на 10 г/л, то продолжали лечение в прежней дозе. Если Hb повышался менее 10 г/л в месяц, то дозу увеличивали в два раза, и она составляла 300 МЕ/кг на одно введение (или 900 МЕ/кг в неделю). При отсутствии ответа в течение двух месяцев (уровень Hb не повысился на 10 г/л), препарат рЭПО отменяли. Если же уровень гемоглобина увеличивался на 10 г/л и более, то терапию ЭПСП продолжали в прежней дозе, пока не достигался целевой Hb.

Достигнув целевого уровня гемоглобина (120 г/л), препараты рЭПО отменяли, продолжая наблюдение за пациентом. Однако, если в последующем наблюдался рецидив анемии, то возвращались к назначению ЭПСП, уменьшив дозу на 25-50% от исходной (Рисунок 7.4). При быстром повышении уровня гемоглобина (более 20 г/л в месяц) дозу редуцировали на 25-50%, т.к. возникал риск артериальной гипертензии и тромбозов.

В ходе терапии за пациентами проводился мониторинг (Таблица 7.2.3), включавший в себя контроль артериального давления, частоты сердечных сокращений/ пульса, клинический анализ крови (определение уровня гемоглобина, гематокрита, числа тромбоцитов и ретикулоцитов), а также биохимические показатели (общий билирубин и его фракции, сывороточное железо, уровень ферритина).

Таблица 7.2.

3 – Мониторинг состояния пациентов, получавших препараты рекомбинантного эритропоэтина Вид исследования Частота исследования Измерение артериального Два раза в неделю или чаще, в зависимости от давления клинической ситуации (артериальная ЧСС/ пульс гипертензия или гипертоническая болезнь) Клинический анализ крови Один раз в две недели

- гемоглобин

- гематокрит

- ретикулоциты

- тромбоциты

- лейкоцитарная формула Общий билирубин, фракции Один раз в месяц Железо сыворотки крови Один раз в месяц Уровень ферритина Одни раз в три месяца

Ответ на применение препаратов рЭПО оценивали по двум составляющим:

объективной (физикальной и лабораторной) и субъективной (изменение жалоб и КЖ пациента). Положительным клинико-гематологическим ответом на лечение ЭПСП считали улучшение общего самочувствия, уменьшение слабости, 155 увеличение работоспособности, снижение выраженности симптоматики анемии, а также ежемесячный прирост Hb на 10 г/л или увеличение его уровня в течение 2-3 месяцев терапии на 20 г/л по отношению к исходному, или повышение концентрации гемоглобина до 120 г/л (без трансфузий эритроцитов). Сохранение жалоб на слабость, головокружение, одышку при ходьбе, сердцебиение, головную боль, снижение работоспособности, мелькание «мушек» перед глазами могло свидетельствовать, что у данного пациента либо недостаточный ответ на терапию ЭПСП, либо прогрессирует анемия, связанная с кровотечением, гемолизом или другой причиной. В таких ситуациях требовалось повторное исследование гемограммы или биохимического анализа крови (билирубин).

7.3 Оценка эффективности эритропоэзстимулирующей терапии Для коррекции анемии с помощью ЭПСП использовали эпоэтин альфа – Эральфон «Сотекс», Россия) и Эпрекс (ООО «Янссен-Силаг», (ООО Швейцария), эпоэтин бета – Рекормон (ООО «Хоффман-ля-Рош», Швейцария) и дарбэпоэтин альфа – Аранесп (ООО «Амджен», Нидерланды).

В исследуемой группе 39 (32,2%) из 121 пациента, в связи с выраженной (n=16), тяжелой (n=10) степенями анемии (уровень гемоглобина составлял 37 – 79 г/л), а также со средней (n=13) степенью тяжести (Hb 80-89 г/л), лечение начинали с трансфузий эритроцитов и параллельного назначения ЭПСП. Среди этих пациентов были больные ММ III ст. по Durie B.G.M. и Salmon S.E. (n=20), ХЛЛ в стадии С по Binet J. (n=15) и индолентными формами НХЛ III и IV ст.

(n=4). При этом соотношение мужчин (n=22) и женщин (n=17) составляло 1,3:1;

возраст больных – от 24 до 79 лет (Me=67 лет). Количество ТЭ, предшествовавших ЭПСП (в течение 3-6 месяцев), составило, в среднем, 3,5±0,5 дозы (2-14). Уровень гемоглобина после трансфузий у этих пациентов с 37-89 г/л (74,1±2,3 г/л) повышался до 80-100 г/л (84,9±2,1 г/л). С момента назначения ЭПСП зависимость от переливаний эритроцитов сохранялась лишь у 11 (28,2%) из 39 больных (Рисунок 7.5). За период терапии препаратами рекомбинантного эритропоэтина, составивший не более 16 недель, эти пациенты получили в среднем 4,7±1,2 (2-13) трансфузии.

Важно подчеркнуть, что у 7 (8,5%) из 82 больных, ранее не получавших переливания эритроцитов, несмотря на применение ЭПСП, в связи с токсическим действием ХТ и прогрессированием основного заболевания, отмечалось нарастание степени тяжести анемии. У этих пациентов отмечалось нарастание субъективной симптоматики (слабость, одышка при ходьбе, чувство сердцебиения, появление загрудинных болей при подъеме по лестнице, снижение работоспособности, потребность в нахождении в горизонтальном положении) и снижение уровней гемоглобина менее 80 г/л (61г/л) и гематокрита менее 25% (17,1-25,0%). Поэтому им потребовалось назначение трансфузий эритроцитов (2-6 доз) для купирования симптомов анемии.

В контрольной группе 14 (29,8%) из 47 пациентов, в связи с анемией выраженной (n=5), тяжелой (n=8) и средней (n=1) степени тяжести (уровень гемоглобина составлял 39 – 81 г/л), назначали ТЭ. В эту группу входили больные ММ III ст. по Durie B.G.M. и Salmon S.E. (n=10), ХЛЛ в стадии С по Binet J. (n=3) и индолентными формами НХЛ III и IV ст. (n=1); соотношение мужчин (n=6) и женщин (n=8) составляло 1:1,3; возраст больных – от 35 до 82 лет (Me=60 лет).

Количество перелитых доз за последние 3-6 месяцев до момента взятия в исследование составляло в среднем 3,5±0,6 дозы (2-8). После ТЭ уровень Hb повышался с 39-81 г/л (70,2±4,7 г/л) до 78-100 г/л (89±1,6 г/л). За период наблюдения, составивший не более 26 недель, зависимость от трансфузий эритроцитов сохранялась у 8 (57,1%) из 14 больных (Рисунок 7.5), среднее количество переливаний составило 3,0±0,4 доз (2-5). Кроме того, у 4 (12,1%) из 33 больных, ранее не получавших ТЭ, усилилась степень тяжести анемии (снизился уровень гемоглобина менее 80 г/л, гематокрита менее 25%, наросла субъективная симптоматика в виде слабости, головокружения, одышки при ходьбе, чувства сердцебиения, появления загрудинных болей при подъеме по лестнице, снижения работоспособности, потребности в нахождении в горизонтальном положении), что потребовало переливаний донорских эритроцитов.

Рисунок 7.5 – Зависимость от трансфузий эритроцитов у пациентов группы ЭПСП и группы контроля Прежде всего, мы сравнили две группы (исследуемую и контрольную) в отношении трансфузионной зависимости от эритроцитов и выявили, что исходно они между собой были сопоставимы: трансфузии получали в группах рЭПО и контрольной, соответственно, 32,2% (39 из 121 пациентов) и 29,8% (14 из 47 больных) больных (*=0,30; p0,05).

Однако, в ходе лечения установлено статистически значимое различие в сохраняющейся трансфузионной зависимости. Так, в исследуемой группе зависимость от переливаний донорских эритроцитов составила 28,2% (11 из 39 больных), в контрольной – 57,1% (8 из 14 больных; *=1,91; p0,05). При этом число пациентов, которым продолжались переливания ЭСС, в исследуемой группе снизилось в 3,5 раза (с 39 до 11), в то время как в контрольной группе – в 1,75 раза (с 14 до 8), т.е. ЭПСП позволяют сократить зависимость от ТЭ в 2 раза.

В целом, длительность проводимой эритропоэзстимулирующей терапии колебалась от 4 до 20 недель (9,7±0,4 недель). У больных на фоне терапии улучшилось общее самочувствие, уменьшились жалобы на слабость, головокружение, одышку при ходьбе, головную боль, чувство сердцебиения, снижение работоспособности. На фоне лечения отмечено существенное улучшение показателей красной крови: количество эритроцитов повысилось с 2,84±0,051012/л до 3,30±0,081012/л (p0,001), уровень гемоглобина с 87,1±1,3 г/л до 110,1±2,1 г/л (p0,0001), уровень гематокрита с 26,6±0,5% до 34,6±0,7% (p0,01). При этом на 2-4-й неделях лечения препаратами рЭПО наблюдался существенный рост количества ретикулоцитов (Рисунок 7.6.1), в среднем, с 21,1±1,2109/л до 59,8±4,1109/л (p0,0001).

Динамика ретикулоцитов у больных, получавших ЭПСП Динамика ретикулоцитов в контрольной группе пациентов

–  –  –

На терапию ЭПСП ответило (в виде повышения уровня Hb 20 г/л) 78 (64,5%) из 121 больного. У пациентов с положительным ответом на стимулирующую терапию констатировано значительное (p0,01) увеличение всех показателей красной крови по сравнению с исходными. В то же время в группе пациентов, у которых не получено ответа на ЭПСТ, показатели, в целом, оставались практически на прежнем уровне (Таблица 7.3.1).

–  –  –

У пациентов контрольной группы в целом также отмечалось повышение показателей красной крови, но за более длительный промежуток времени– от 7 до 26 недель (17,0±0,9 недели; p0,0001). Количество эритроцитов повысилось с 2,84±0,111012/л до 3,25±0,111012/л (p=0,012), уровень гемоглобина с 87,5±2,3 г/л до 102,5±2,8 г/л (p0,0001), уровень гематокрита – с 27,9±1,7% до 32,7±1,3% (p=0,029). Однако в данной группе пациентов уровень ретикулоцитов через 2-4 недели не изменился (Рисунок 7.6.2): 32,0±2,6109/л и 32,4±2,7109/л (p=0,91), соответственно. Положительный ответ (за период наблюдения до 26 недель) выявлен лишь у 15 (31,9%) из 47 больных, что достоверно ниже, чем в группе больных, получавших ЭПСП (31,9% против 64,5%; 2=13,2; p=0,003).

При изучении группы пациентов с положительным ответом на терапию ЭПСП выявлено ежемесячное повышение уровня гемоглобина более чем на 10 г/л (в среднем на 13,8 г/л). В то же время больные с отрицательным ответом на терапию рЭПО и контрольной группы увеличивали уровень Hb, в среднем, на 160 0,1 и 4,2 г/л, соответственно, что ниже (p0,01), чем у пациентов с положительным ответом на ЭПСП. Необходимо подчеркнуть, что в связи с рецидивом анемии через 3-8 недель после отмены ЭПСП у 14 (17,9%) из 78 пациентов (ответивших на терапию рЭПО) приходилось возобновлять лечение стимуляторами эритропоэза. При этом мы снижали недельную дозу препарата на 1/3 в соответствии с алгоритмом (Рисунок 7.4), т.е. препарат вводили по 150 МЕ/кг 2 раза в неделю. При возобновлении такой терапии у всех пациентов наблюдался положительный результат.

Необходимо подчеркнуть, что 26 (21,5%) пациентам параллельно с ЭПСП назначались различные препараты железа (5 – парентерально и 21 – перорально) в связи с тем, что у них эритроцитарные индексы (MCV 80 фл и MCH 27 пг), сывороточное железо (9,5 мкмоль/л) снижались ниже нормы через 1-2 месяца от начала терапии ЭПСП. Благодаря своевременному назначению препаратов железа, удалось удерживать показатели эритроцитов на стабильном уровне. Так, при сравнении среднего объема эритроцита (MCV) исходно и после стимулирующей терапии (94,7±1,7 фл и 95,9±1,5 фл, соответственно; p=0,19), среднего содержания Hb (MCH) в эритроцитах (31,0±0,6 пг и 31,4±0,6 пг; p=0,24) и средней концентрации гемоглобина (MCHC) (31,07±0,61 г/дл и 32,70±0,26 г/дл;

p=0,33), статистической разницы не получено. Аналогично не выявлено различий и при сравнении цветового показателя (0,907±0,016 и 0,903±0,017;

p=0,66). Назначение препаратов железа позволило добиться положительного ответа дополнительно у 6 больных (5%), у которых прибавка уровня гемоглобина после 1-го месяца терапии составляла 10 г/л (2-7 г/л).

7.4 Динамика уровня ретикулоцитов у пациентов с анемией на фоне терапии препаратами рекомбинантного эритропоэтина Известно, что при лечении препаратами рЭПО на 2-4-й неделе у большинства пациентов увеличивается количество ретикулоцитов, что может быть использовано в качестве прогностического фактора раннего ответа на терапию ЭПСП [26, 127]. Поэтому мы сравнили динамику роста ретикулоцитов в процессе лечения (на 2-4 неделе) у больных с положительным ответом и его отсутствием на лечение (Таблица 7.4.1). У пациентов с положительным ответом на препараты рЭПО отмечалось наиболее отчетливое повышение уровня ретикулоцитов (Рисунок 7.7.1), которые на 2-4 неделе увеличились в среднем на 42,9±5,1109/л (с 22,3±1,5109/л до 65,3±4,7109/л; p0,001).

–  –  –

В группе больных, где констатировано отсутствие ответа (Рисунок 7.7.2), на фоне терапии, стимулирующей эритропоэз, также отмечалось повышение количества ретикулоцитов на 34,0±7,9109/л (с 18,6±2,0109/л до 47,5±7,7109/л;

p=0,001). Однако прирост ретикулоцитов оказался существенно меньше, чем в группе с положительным ответом.

В то же время в контрольной группе пациентов (Рисунок 7.6.2; Таблица 7.4.1), прироста уровня ретикулоцитов не наблюдалось – с 32,0±2,6109/л до 32,4±2,7109/л (p=0,91).

Динамика ретикулоцитов в группе с положительным ответом Динамика ретикулоцитов в группе с отсутствием ответа на ЭПСП

–  –  –

При сопоставлении выборок с количеством ретикулоцитов на 2-4 неделе терапии рЭПО выявлена статистически значимая разница между группами больных: 1) с положительным ответом и контрольной (65,3±4,7109/л против 32,4±2,7109/л; p0,001), 2) с положительным ответом и его отсутствием (65,3±4,7109/л против 47,5±7,7109/л; p=0,043). Между тем при сравнении числа ретикулоцитов в выборках больных с отсутствием ответа и больных контрольной группы достоверной разницы не получено (47,5±7,7109/л и 32,4±2,7109/л; p=0,07). Статистически значимой разницы не выявлено и при сравнении прироста числа ретикулоцитов в течение 2-4 недель применения ЭПСП в группах с положительным ответом и его отсутствием (42,9±5,1109/л и 34,0±7,9109/л; p0,1). Не получено статистически значимого различия и при сопоставлении степени прироста ретикулоцитов в группах с положительным ответом (в 2,93 раза) и с его отсутствием (в 2,55 раза; p0,1).

Мы предприняли попытку выяснить влияние исходного количества ретикулоцитов и их уровня, полученного через 2-4 недели терапии рЭПО, на результаты лечения ЭПСП. В ходе корреляционного анализа не установлено наличия статистически значимой связи 1) между эффективностью ЭПСП и относительным количеством ретикулоцитов до начала терапии (r=0,113; p=0,31);

2) между эффективностью ЭПСТ и количеством ретикулоцитов через 2-4 недели с момента лечения (r=0,124; p=0,29).

Однако необходимо подчеркнуть, что на фоне стимулирующей терапии в группе с положительным ответом и его отсутствием выявлено существенное повышение количества ретикулоцитов (в 2,93 и в 2,55 раза, соответственно), против повышения их в контрольной группе (в 1,01 раз), в которой они оставались на прежнем уровне (Рисунок 7.8).

–  –  –

Количество ретикулоцитов (109/л) 50 65,3 47,5 20 32,0 32,4 22,3 10 18,6

–  –  –

то время как у больных с отсутствием ответа – лишь в 30,2% (у 13 из 43; 2=5,95, p=0,015). Это позволяет сделать вывод, что прирост количества ретикулоцитов 40109/л на может служить предиктором положительного ответа на эритропоэзстимулирующую терапию на ранней стадии лечения (в первые 2-4 недели ЭПСТ).

Таким образом, количество ретикулоцитов на фоне эритропоэзстимулирующей терапии значительно возрастает. В то же время в группе пациентов, получавших лишь противоопухолевую терапию, роста ретикулоцитов практически не наблюдалось. Следовательно, такой критерий прогноза эффективности ЭПСП, как динамика роста абсолютного числа ретикулоцитов в течение первых 2-4 недель с момента назначения препарата рЭПО указывает на реакцию эритрона. Однако нельзя гарантировать, что в последующем произойдет нормализация показателей красной крови даже после 2-3-х кратного прироста ретикулоцитов, так как на конечный выход эритроцитов и уровень гемоглобина в периферической крови могут повлиять гемолиз эритроцитов, токсический эффект химиопрепаратов, супрессивное действие провоспалительных цитокинов. Поэтому одно лишь повышение ретикулоцитов, по-нашему мнению, не является адекватным предиктором эффективности ЭПСП. Корреляционный анализ, проведенный с целью выявления зависимости прироста гемоглобина от исходного количества ретикулоцитов, подтвердил отсутствие линейной связи (r=-0,09; p0,05). Все же в случае повышения ретикулоцитов на 40109/л и более на фоне терапии препаратами рЭПО можно с вероятностью предсказать положительный ответ на 55,1% эритропоэзстимулирующую терапию.

7.5 Изучение влияния исходного уровня сывороточного эритропоэтина на результативность терапии эритропоэтинами Известно, что снижение уровня Hb и Ht у пациентов c анемией приводит к гипоксии тканей, в том числе почек, что стимулирует выработку ЭЭ, участвующего в эритропоэзе. Это позволяет гипотетически прогнозировать уровень эритропоэтина в сыворотке, в зависимости от уровня гемоглобина или гематокрита (Рисунок 1.1). У пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови наблюдается недостаточное компенсаторное увеличение ЭЭ в ответ на гипоксию, обусловленную снижением уровня Hb и Ht крови [255, 333].

Следовательно, можно предположить, что у больных со сниженным уровнем сывороточного эритропоэтина будет ожидаться положительный эффект при назначении препаратов эритропоэтина. Подтверждение данной версии позволит использовать информацию об исходном уровне ЭЭ в качестве прогностического фактора эффективности ЭПСП.

Нами было проведено исследование с целью определения влияния исходного уровня сывороточного эритропоэтина у больных ЛПЗ с анемией (n=45) на результаты терапии ЭПСП. Концентрация ЭЭ у исследуемых пациентов до начала терапии варьировала в широких пределах (от 2,8 мМЕ/мл до 1810 мМЕ/мл; Ме=109,3 мМЕ/мл). Установлена статистически значимая обратная корреляция зависимости концентрации эритропоэтина в сыворотке крови от уровня Hb (r=-0,341; p=0,022; n=45). Выявлено, что повышение ЭЭ не у всех пациентов соответствует степени тяжести анемии: у части больных наблюдалась недостаточная продукция эндогенного эритропоэтина (Рисунок 3.2, Таблица 3.2.1). Так, у 25 (55,6%) из 45 пациентов уровень эритропоэтина был в 2 раза ниже гипотетического и лишь у 20 (44,4%) больных констатировано его повышение, соответствующее тяжести анемии. При оценке взаимосвязи между положительным ответом на терапию ЭПСП и исходным уровнем ЭЭ получена статистически значимая обратная корреляция (r=-0,472; p=0,001; n=45), указывающая на то, что пациенты с низкой концентрацией эритропоэтина в сыворотке крови чаще отвечали на терапию ЭПСП. Так, 20 (80%) из 25 больных с низким уровнем ЭЭ ответили на применение препаратов рЭПО. В то же время, лишь 9 (45%) из 20 пациентов, имевших повышенную концентрацию эритропоэтина в сыворотке крови, ответили на ЭПСП (2=11,05; p=0,0009).

Следовательно, исходный уровень ЭЭ может служить одним из факторов прогноза эффективности ЭПСП.

Для практического использования такого фактора прогноза, как уровень ЭЭ, пациентов разделили на три группы в зависимости от уровня ЭЭ. В первую группу вошли больные с низким уровнем ЭЭ (130 мМЕ/мл); во вторую – с промежуточным уровнем ЭЭ (130-499 мМЕ/мл); в третью – с высоким уровнем ЭЭ (500 мМЕ/мл). Эффективность терапии ЭПСП в группах (в зависимости от уровня сывороточного эритропоэтина) сопоставили между собой и сравнили с контрольной группой (Таблица 7.5.1).

–  –  –

Выявлено, что в группе больных с уровнем ЭЭ 130 мМЕ/мл положительный ответ наблюдался существенно чаще, чем в группе с ЭЭ 500 мМЕ/мл и контрольной группе (86,9% против 25,0% и 31,9%; *=4,43 и *=3,83 p0,01). В то же время группы пациентов с высоким уровнем ЭЭ (500 мМЕ/мл) 167 и контрольная (не получавшие препараты эритропоэтина) имели схожие результаты (25,0% и 31,9%; p=0,91). В промежуточной группе (уровень ЭЭ составил 131,1–444,9 мМЕ/мл) положительный ответ констатирован у 60% больных, что выше, чем в группе с высоким уровнем ЭЭ (60% против 25%;

*=1,69; p0,05) и контрольной группе (60% против 31,9%; *=1,64; p=0,05).

Исследование влияния ФНО- на результаты терапии 7.6 препаратами, стимулирующими эритропоэз Известно, что провоспалительные цитокины играют ключевую роль в ответе организма на опухоль и воспаление, а повышение их концентрации может свидетельствовать об активности иммунной системы. Однако провоспалительные цитокины обладают не только активностью против опухоли, но и подавляют гемопоэз в целом. Т.е. при высоком уровне, например, ФНОпроисходит выраженное торможение пролиферативной активности гемопоэза, в том числе и клеток эритроидного ростка, что приводит к развитию анемии.

Исходя из этого, нами выдвинута гипотеза о том, что высокий уровень ФНО- не только приводит к анемии, но и способствует развитию резистентности к препаратам рекомбинантного эритропоэтина, что можно использовать в прогнозировании ответа на терапию ЭПСП.

Для подтверждения этой гипотизы мы провели исследование, в котором попытались выявить прогностическое значение ФНО- при коррекции анемии с помощью ЭПСП у больных ЛПЗ. Было проведено два независимых друг от друга исследования. В первое – включен 21 пациент с ЛПЗ с анемией. Уровень ФНОу этих больных варьировал от 9,6 до 639,9 пг/мл. У 14 (66,7%) пациентов определялся относительно низкий уровень цитокина – менее 50 пг/мл (9,6-39,6 пг/мл), а у 7 (33,3%) – высокий – более 50 пг/мл (57,6-639,9 пг/мл). Для коррекции анемии назначали эпоэтин альфа. В целом по группе положительный ответ на ЭПСТ констатирован у 13 (61,9%) больных. В группе пациентов с низким уровнем ФНО- ( 50 пг/мл) положительный ответ на эпоэтин альфа наблюдался у 13 (92,8%) из 14 больных. В то же время ни у одного из 7 пациентов с высоким уровнем ФНО- (50 пг/мл) ответа не наблюдалось (2=13,35; p=0,003).

Нами установлена обратная зависимость (по Spearman) положительного ответа на терапию препаратами рЭПО от концентрации ФНО- (r=-0,676;

p=0,00077; n=21). Ниже приведен график, показывающий обратную зависимость прироста уровня гемоглобина от концентрации ФНО- (Рисунок 7.9).

–  –  –

Для подтверждения первого результата исследования проведено второе, включавшее группу 19 больных ЛПЗ с анемией, получавших ЭПСП. В этой группе уровень ФНО- варьировал от 6,2 от 848,9 пг/мл. Положительный ответ в целом на препараты рЭПО констатирован у 13 (68,4%) из 19 больных.

Относительно низкий уровень ФНО- – менее 50 пг/мл (6,2-47,5 пг/мл) наблюдался у 13 пациентов и у 6 – более 50 пг/мл (52-848,9 пг/мл). При этом положительный ответ в группе больных с уровнем ФНО- 50 пг/мл 169 констатирован у 10 (76,9%) из 13, в то время как у пациентов с концентрацией цитокина более 50 пг/мл – лишь у 1 (16,7%) из 6, что достоверно ниже (2=3,89;

p=0,048 или *=2,628; p0,01). Также, как и в первом исследовании, выявлена статистически значимая обратная зависимость положительного ответа на ЭПСТ от исходного уровня ФНО- (r=-0,496; p=0,031; n=19).

При проведении корреляционного анализа по всей группе установлена статистически значимая обратная линейная связь между уровнем ФНО- и положительным ответом на эритропоэзстимулирующую терапию (r=-485;

p=0,0015; n=40 – по Spearman; аналогично, по Kendall Tau r=-0,402; p=0,00026;

n=40). Таким образом, полученная в ходе исследования отрицательная линейная корреляция позволила подтвердить ранее выдвинутую гипотезу о возможности использования уровня ФНО- в качестве предиктора ответа на терапию препаратами рЭПО. В случае определения у пациента низкого уровня ФНОменее 50 пг/мл), можно с высокой степенью вероятности предсказать положительный ответ на ЭПСТ.

7.7 Оценка эффективности различных препаратов эритропоэтина Всех пациентов с ЛПЗ, получавших ЭПСП, разделили на группы в зависимости от используемого препарата рЭПО и оценили результативность. В качестве эритропоэзстимулирующих препаратов использовали эпоэтин альфа – Эральфон «Сотекс», Россия) и Эпрекс (ООО «Янссен-Силаг», (ООО Швейцария), эпоэтин бета – Рекормон (ООО «Хоффман-ля-Рош», Швейцария) и дарбэпоэтин альфа – Аранесп (ООО «Амджен», Нидерланды). Все лекарственные препараты вводились подкожно в соответствии с алгоритмом, представленным в главе 7.2.

Больным проводили лечение различными ЭПСП: эральфон (n=21), эпрекс (n=41), рекормон (n=30) в терапевтических дозах из расчета 150 МЕ/кг массы тела 3 раза в неделю подкожно (недельная доза составляла 450 МЕ/кг), а также аранесп – по 6,75 мкг/кг 1 раз в три недели (по 500 мкг). Все пациенты параллельно ЭПСП получали курсовое лечение химиопрепаратами. Средняя продолжительность терапии рЭПО составила 10 недель. У пациентов, получавших эральфон, продолжительность лечения препаратом составляла в среднем 10,3±0,8 недель, а положительный ответ наблюдался у 13 (61,9%) из 21 больного. В этой группе пациентов прирост гемоглобина составил 20,5 г/л.

Важно отметить, что число (Ме) сделанных инъекций данного препарата составляло 21 (Таблица 7.7.1).

–  –  –

Длительность терапии эпрексом составила 10,7±0,8 недель, эффективность

– 65,9% (у 27 из 41), прирост Hb – 26,5 г/л, а число инъекций – 24. В группе пациентов, которым назначали рекормон, длительность лечения составляла 9,8±0,6 недель; положительный ответ на терапию достигнут у 20 (66,7%) из 30 больных. При этом уровень гемоглобина повысился (Ме) на 28 г/л, а число инъекций составило 29. У пациентов, получавших аранесп, длительность использования препарата составляла 9,7±0,6 недель (4-16), положительный ответ получен у 18 (62,1%) из 29 пациентов, прирост Hb – 23 г/л, число инъекций

– от 1 до 4 (Ме=3).



Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 10 |
 

Похожие работы:

«СИНЕЛЬЩИКОВА Александра Юрьевна Ночная миграция дроздов рода Turdus в юго-восточной Прибалтике Специальность 03.02.04 – Зоология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор, главный научный сотрудник К.В. Большаков Санкт-Петербург Оглавление Введение... 3 Глава 1. Особенности миграции...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Куяров Артём Александрович РОЛЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ И ЛИЗОЦИМА В ВЫБОРЕ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ШТАММОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У СТУДЕНЧЕСКОЙ МОЛОДЕЖИ СЕВЕРА 03.02.03 – микробиология 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание учёной степени кандидата...»

«Черкасова Анна Владимировна НОВЫЕ КАРОТИНСОДЕРЖАЩИЕ БАД: ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ОБОГАЩЕНИЯ МОЛОЧНЫХ ПРОДУКТОВ Специальность: 05.18.07– Биотехнология пищевых продуктов и биологических активных веществ Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель: доктор технических наук,...»

«УДК Тадж: 5+59+634.9 САНГОВ РАДЖАБАЛИ ЭКОЛОГИЯ ГЛАВНЕЙШИХ ВРЕДНЫХ ЧЕШУЕКРЫЛЫХ (LEPIDOPTERA) ОРЕХОВОЙ ПЛОДОЖОРКИ (SARROTHRIPUS MUSCULANA ERSSCH) И ЯБЛОНЕВОЙ МОЛИ (HYPONOMENTA MALINELUSUS SELL) И РАЗРАБОТКА ЭКОЛОГИЗИРОВАННОЙ СИСТЕМЫ ЗАЩИТЫ ЛЕСОВ ТАДЖИКИСТАНА 06.01.07 – защита растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора сельскохозяйственных наук Научные консультанты: СУГОНЯЕВ Е.С. доктор биологических...»

«Куяров Артём Александрович РОЛЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ И ЛИЗОЦИМА В ВЫБОРЕ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ШТАММОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У СТУДЕНЧЕСКОЙ МОЛОДЕЖИ СЕВЕРА 03.02.03 – микробиология 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание учёной степени кандидата...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«ОВСЯННИКОВ Алексей Юрьевич СЕЗОННАЯ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ ФОТОСИНТЕТИЧЕСКОГО АППАРАТА ХВОИ PICEA PUNGENS ENGL. И P. OBOVATA LEDEB. НА ТЕРРИТОРИИ БОТАНИЧЕСКОГО САДА УРО РАН (Г. ЕКАТЕРИНБУРГ) 03.02.08 «Экология (в биологии)» диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук...»

«Анохина Елена Николаевна ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ ПРОИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ, МУТАЦИИ ГЕНОВ BRCA1/2 ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук Тугуз А.Р. Майкоп 2015 Оглавление Список сокращений.. 3 Введение.. 5 Глава I....»

«ХАПУГИН Анатолий Александрович РОД ROSA L. В БАССЕЙНЕ РЕКИ МОКША 03.02.01 – ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Силаева Татьяна Борисовна д.б.н., профессор САРАНСК ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ РОДА ROSA L. В БАССЕЙНЕ МОКШИ. Глава 2. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РОДА ROSA L. 2.1. Характеристика рода Rosa L. 2.2. Систематика рода Rosa L. Глава 3....»

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«БРИТАНОВ Николай Григорьевич ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ИЛИ ЛИКВИДАЦИИ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор...»

«Мануйлов Виктор Александрович Генетическое разнообразие вируса гепатита В в группах коренного населения Сибири 03.01.00 – молекулярная биология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: член-корр. РАН, профессор, д.б.н. С.В. Нетесов...»

«Толмачева Алла Викторовна УДК 633.34:551.АГРОКЛИМАТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА УСЛОВИЙ ВОЗДЕЛЫВАНИЯ СОИ В УКРАИНЕ 11.00.09 – метеорология, климатология, агрометеорология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: Полевой Анатолий Николаевич, доктор географических наук, профессор Одесса – 2015 СОДЕРЖАНИЕ стр. ВВЕДЕНИЕ РАЗДЕЛ І. БИОЛОГИЧЕСКИЕ...»

«Карачевцев Захар Юрьевич ОЦЕНКА ПИЩЕВЫХ (АКАРИЦИДНЫХ) СВОЙСТВ РЯДА СУБТРОПИЧЕСКИХ И ТРОПИЧЕСКИХ РАСТЕНИЙ В ОТНОШЕНИИ ПАУТИННОГО КЛЕЩА TETRANYCHUS ATLANTICUS MСGREGOR Специальность: 06.01.07 – защита растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Попов Сергей...»

«ЯМБОРКО Алексей Владимирович ПОПУЛЯЦИОННАЯ ЭКОЛОГИЯ ЛЕСНЫХ ПОЛЕВОК (род CLETHRIONOMYS) СЕВЕРО-ВОСТОЧНОЙ АЗИИ Специальность 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук Н.Е. Докучаев Магадан – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. Глава 1. МАТЕРИАЛ И...»

«ЗАУЗОЛКОВА Наталья Андреевна АГАРИКОИДНЫЕ И ГАСТЕРОИДНЫЕ БАЗИДИОМИЦЕТЫ ЛЕСОСТЕПНЫХ СООБЩЕСТВ МИНУСИНСКИХ КОТЛОВИН 03.02.01 – «Ботаника» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель – кандидат биологических наук, И. А. Горбунова Абакан – 2015 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ... ГЛАВА 1....»

«Шестакова Вера Владимировна МОРФО-АНАТОМИЧЕСКИЕ И ФИЗИОЛОГО-БИОХИМИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ СЕЛЕКЦИОННОЙ ОЦЕНКИ УСТОЙЧИВОСТИ ФОРМ РОДА CERASUS MILL. К КОККОМИКОЗУ Специальность: 06.01.05. – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«КУДРЯШОВА ЛЮДМИЛА ЮРЬЕВНА ОСОБЕННОСТИ БИОЛОГИИ АМЕРИКАНСКОГО ТРИПСА ECHINOTHRIPS AMERICANUS MORGAN И ПРИЁМЫ БОРЬБЫ С НИМ В ОРАНЖЕРЕЯХ СЕВЕРО-ЗАПАДА РФ Специальность 06.01.07 – Защита растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор сельскохозяйственных наук, профессор, заслуженный...»

«Гуськов Валентин Юрьевич МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ БУРОГО МЕДВЕДЯ URSUS ARCTOS LINNAEUS, 1758 ДАЛЬНЕГО ВОСТОКА РОССИИ 03.02.04 – зоология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель доктор биологических наук, с.н.с. А.П. Крюков Владивосток – 2015 Оглавление Введение Глава 1. Обзор...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.