WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 10 |

«АНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ: ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА, МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ...»

-- [ Страница 3 ] --

Актуальной симптоматикой в онкогематологии, как показано рядом исследователей, следует считать ту, которая охватывает симптомы, связанные с понятием «слабость» [97, 256]. Например, в клинической практике для изучения КЖ онкологических пациентов с анемией могут использоваться такие опросники, как FACT, состоящий из общей шкалы (FACT-G) и шкалы анемии (FACT-An), или SF-36 (общая) и MDASI (шкала слабости) [40, 58, 123, 140, 155, 218, 253, 330, 344].

Исследования динамики КЖ у пациентов с анемией на фоне лечения препаратами рЭПО широко используются при ЛПЗ, МДС.

По мере восстановления показателей красной крови отмечается и улучшение качества жизни, что выражается линейной корреляцией на фоне ответа на ЭПСП [158, 172, 174, 194, 259, 290, 333]. Так, Littlewood T.M. и соавторами установлено, что у пациентов ЛПЗ с анемией на фоне лечения дарбэпоэтином альфа улучшалось КЖ. При этом, при повышении уровня гемоглобина на 20 г/л и более КЖ, оцениваемое по шкале FACT-F («Fatigue» – «слабость»), улучшилось в среднем на 4,2 балла, а повышение Hb менее 20 г/л приводило к его улучшению на 2,2 балла. В то же время в группе пациентов, у которых не отмечено увеличения уровня гемоглобина, отчетливо констатировалось снижение качества жизни в среднем на 1,7 балла [174]. Аналогичные результаты получены Suzuki Y. и соавторами в исследовании с применением эпоэтина бета у больных лимфомами и некоторыми вариантами рака (груди, легкого, яичника). Авторами показано, что при положительном ответе на рЭПО улучшение КЖ по шкале FACT-F отмечалось, в среднем, на 3,2 балла; в то время как у пациентов, не имевших положительного ответа, КЖ снижалось на 3,4 балла [345]. На сравнительно большой группе пациентов (n=269) с ЛГМ, НХЛ, ХЛЛ и ММ Straus D.J. и соавторы, используя эпоэтин альфа, показали высокую эффективность препарата в случае его «раннего назначения» в процессе ХТ, не дожидаясь падения уровня Hb ниже 90 г/л. При этом исследователями отмечено, что повышался не только уровень Hb, но и улучшалось КЖ на 3,84 балла по шкале FACT-An. Если было «позднее» назначение препарата рЭПО (после падения уровня Hb ниже 90 г/л), то прибавка гемоглобина была незначительной, а КЖ снижалось на 4,37 балла [281].

Таким образом, у больных онкогематологическими заболеваниями с анемией, возникшей, прежде всего, в результате миелосупрессивного эффекта ХТ, своевременное назначение ЭПСП может способствовать не только предотвращению прогрессии анемии, но и улучшению КЖ пациентов. Изучение КЖ и симптоматики анемии у больных заболеваниями системы крови позволит врачу глубже оценить эффективность назначаемой терапии, что широко используется в современных международных исследованиях [194, 259, 290, 333].

Подводя итог, необходимо отметить, что, несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза анемии у пациентов с гемобластозами, до настоящего времени не определено четкой связи провоспалительных цитокинов между собой и их влияние на уровни гемоглобина, гематокрита. Нет определенного понимания, в какой мере и у какого процента больных неадекватная продукция эндогенного эритропоэтина может приводить к развитию анемии. Недостаточно изучено влияние противоопухолевых препаратов, включая новые таргетные лекарственные средства, на частоту развития и степень тяжести анемии у пациентов с различными гемобластозами, определение котороых позволит своевременно проводить эффективное лечение АС и профилактику его прогрессирования. Полученные новые сведения о роли ряда факторов, участвующих в развитии анемии при онкогематологических заболеваниях, позволят выделить информативные прогностические маркеры, позволяющие предсказать эффективность препаратов рекомбинантного эритропоэтина.

Спорными остаются вопросы заместительной терапии анемии у пациентов с гемобластозами: при каком уровне гемоглобина проводить переливания эритроцитов, а при каком – прекращать, при каком количестве ТЭ возникает риск перегрузки организма железом, и каковы оптимальные пути ее профилактики и терапии. Не выяснено влияние эффективности трансфузий донорских эритроцитов на общую выживаемость пациентов с гемобластозами, изучение которого позволит стратифицировать больных на группы риска. Кроме того, недостаточно исследована динамика качества жизни больных гемобластозами с анемией на фоне ТЭ и терапии ЭПСП. Поэтому изучение патогенеза анемии у пациентов с онкогематологическими заболеваниями и определение роли различных факторов, участвующих в ее развитии, исследование частоты развития анемии, в том числе на фоне новых таргетных препаратов, а также оценка результатов коррекции анемии с помощью переливаний донорских эритроцитов и назначения ЭПСП позволит разработать эффективную программу терапии анемии у больных гемобластозами.

Изучение динамики качества жизни у пациентов с анемией на фоне ее коррекции может дать исключительно ценную информацию об индивидуальной реакции человека на болезнь и проводимую терапию. Исследование патогенеза анемии при онкогематологических заболеваниях, оценка КЖ пациентов, разработка и внедрение эффективной программы коррекции анемии с учетом ее тяжести, сопутствующей патологии при гемобластозах расширит возможности решения многих проблем, с которыми сталкивается клиницист. Все эти вопросы и послужили основанием для проведения данного исследования.

59

Глава 2 ОБЪЕКТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект и материалы исследования Базой исследования явились клиническое отделение химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга и клинико-диагностическое отделение гематологии (гематологии и химиотерапии) ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства».

Объектом исследования служили группы пациентов с гемобластозами и здоровых добровольцев.

1. В проспективный анализ включены больные различными онкогематологическими заболеваниями (n=736): НХЛ (n=72), ХЛЛ (n=147), ММ (n=146), ОЛЛ (n=11), ОМЛ (n=38), ХМЛ (n=103), ПМФ (n=78), МДС (n=115), ХММЛ (n=22), ЭТ (n=4). Подробная характеристика пациентов представлена в таблице 2.1.1.

–  –  –

Диагноз неходжкинской лимфомы устанавливали на основании клиникогематологических результатов исследования. Исследовали гемограмму, проводили стернальную пункцию, трепанобиопсию подвздошной кости, определяя поражение костного мозга, иммунофенотипирование клеток костного мозга и периферических лимфоцитов (CD 3, 4, 5, 8, 10, 13, 19, 20, 22, 23, 30, 38, 56, 79, 138, HLA-DR и др.), проводили цитогенетическое исследование, включая FISH, ПЦР, а также биопсию лимфатических узлов с морфологическим и иммуногистохимическим исследованиями. При отсутствии поражения лимфатических узлов проводили иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата подвздошной кости. Проводили ультразвуковое исследование, компьютерную томографию (КТ), магнитнорезонансную томографию (МРТ), органов брюшной, грудной полости, включая оценку размеров, структуры лимфатических узлов, печени, селезенки и других внутренних органов, а также наличия жидкости в полостях. Также исследовали ряд биохимических показателей – общий билирубин с фракциями, лактатдегидрогеназу, иммуноглобулины крови (для лимфоплазмоцитарной НХЛ) и другие.

Стадирование проводили в соответствии с классификацией Ann-Arbor [68, 215, 297]. При стадировании важно было оценить наличие симптомов интоксикации (B симптомы), включавшие профузный пот в ночное время, длительную лихорадку в течение 1-2 месяцев, снижение массы тела более 10% в течение последних 6-и месяцев. Для постановки диагноза В клеточного хронического 5000109/л лимфолейкоза обязательным было наличие в гемограмме лимфоцитов, имеющих иммунофенотип CD 5, 19, 23. Стадирование проводили в соответствии с классификацией Binet J. [16].

Для постановки диагноза множественной миеломы исследовали гемограмму, биохимические показатели крови (креатинин, общий белок с фракциями и оценкой М-протеина, уровень кальция в крови), иммунологические (2 микроглобулин, иммуноглобулины крови, свободные легкие цепи, иммунофиксацию белков крови), проводили рентгенографию костей скелета, а при необходимости и КТ или МРТ (для уточнения локализации и размеров костных деструкций), стернальную пункцию с изучением иммунофенотипа клеток КМ, трепанобиопсию подвздошной кости с иммуногистохимическим исследованием трепанобиоптата. Основными диагностическими критериями множественной миеломы считали: 1) увеличение опухолевых плазматических клеток в костном мозге более 10% (с иммунофенотипом CD 38, 138, 56); 2) наличие патологического моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и/ или обнаружение в моче белка Бенс-Джонса; 3) выявление нарушений функций органов или систем, связанных с миеломой, «CRAB»-синдром (наличие одного или более признаков): «Calcium» – гиперкальциемия, «Renal insufficiency» – почечная недостаточность, «Anemia» – анемия, «Bone lesions» – обнаружение генерализованного остеопороза, очагов деструкции костной ткани, патологических переломов. Стадирование проводили в соответствии с классификациями по Durie B.G.M. и Salmon S.E., а также по IPSS [10].

Диагноз острого лейкоза устанавливали на основании клиникогематологических результатов исследования. У больных острыми лейкозами в клинической картине преобладали симптомы интоксикации, нередко с лихорадкой, пролиферативным синдромом с органомегалией (гепато, спленомегалия), лимфаденопатия (при остром лимфобластном лейкозе), анемический синдром, геморрагический синдром. Для постановки диагноза ОЛ оценивали гемограмму, проводили стернальную пункцию с исследованием миелограммы и цитохимического определения бластных клеток, а также проводили исследование трепанобиопсии из подвздошной кости. Диагноз острого лейкоза ставился при выявлении в миелограмме и/ или в периферической крови более 20% бластных элементов. Для верификации диагноза (варианта острого миелоидного или острого лимфобластного лейкоза) проводились цитохимическое исследование бластных клеток КМ или ПК, при необходимости – иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата подвздошной кости или лимфатического узла (при ОЛЛ), иммунофенотипирование клеток КМ или ПК, а также цитогенетическое исследование, включая ПЦР, позволяющих выявить типичные FISH, генетические аномалии (например, t(15;17), t(8;21), inv(16;16), (11q23), t(9;22) и другие) [76].

При диагностике миелодиспластического синдрома исследовали гемограмму, стернальный пунктат, трепанобиопсию из подвздошной кости, а также проводили цитогенетическое исследование клеток костного мозга.

Диагноз МДС устанваливали на основании выявления в миелограмме дисплазии более 10% элементов в одном ростке КМ, наличия цитопении (одно-, двух-, трехростковой): 1) анемии (с уровнем гемоглобина 110 г/л), 2) нейтропении (с абсолютным содержанием нейтрофилов 1,5109/л), 3) тромбоцитопении (с 100109/л), уровнем тромбоцитов выявляющихся при повторных исследованиях, не имеющих иной причины для их возникновения, а также при выявлении бластных элементов в костном мозге от 5% до 20% или в ПК до 5% [95].

Для хронического миеломоноцитарного лейкоза определяющим признаком являлось наличие абсолютного моноцитоза в гемограмме 1109/л.

При диагностике ХММЛ проводились стернальная пункция, трепанобиопсия, иммунофенотипирование, цитогенетика, цитохимические реакции клеток костного мозга. В моноцитах КМ обнаруживалась интенсивная окраска неспецифической эстеразы, подавляемой фторидом натрия [3].

Хронический миелолейкоз в хронической фазе заболевания, как правило, не имеет специфических клинических признаков, проявляется умеренной слабостью, субфебрильной лихорадкой, потливостью, чувством тяжести в левом подреберье, реже – болями за счет спленомегалии. Симптомы интоксикации, анемия встречаются в развернутой фазе (фаза акселерации) заболевания.

Поэтому диагноз ХМЛ устанавливали на основании клинико-лабораторных методов. В гемограмме характерно наличие лейкоцитоза (15-200-800109/л), нейтрофилеза (со сдвигом влево – до мелоцитов, промиелоцитов и бластов, составляющих менее 10%), базофилии 5-15%, эозинофилии 5-10%, тромбоцитоза (450-1000109/л); в миелограмме – наличие гиперклеточного (200-800109/л) костного мозга, увеличение миелоидно/ эритроидного соотношения до 20-25/1 (в норме 3-4/1), базофильно-эозинофильной ассоциации. Исследовалась щелочная фосфатаза нейтрофилов, ЛДГ, мочевая кислота. Однако основным диагностическим методом ХМЛ являлся цитогенетический, позволяющий выявить специфическую реципрокную транслокацию с t(9;22)(q34;q11) образованием филадельфийской хромосомы, и выявление транскрипта BCRABL химерного белка с молекулярной массой р210, реже р230 или р190. При верификации бластного криза количество бластных элементов считали более 20% (по ВОЗ классификации) [17, 20, 43, 126].

При диагностике первичного миелофиброза оценивали клиническую картину (наличие спленомегалии, анемии), проводили исследование гемограммы, стернального пунктата, трепанобиоптата, цитогенетики с определением мутации гена JAK2V617F. Диагноз ПМФ устанавливали на основании клинико-диагностических критериев, включавших три больших и два малых [5, 149, 341]. К большим критериям относятся: 1) определение в трепанобиоптате или в стернальном пунктате пролиферации атипичных мегакариоцитов в сочетании с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом.

При отсутствии существенного ретикулинового фиброза могут выявление изменения в мегакариоцитарном ростке, сопровождающиеся увеличением клеточности КМ с пролиферацией гранулоцитов и снижением эритропоэза; 2) отсутствие ВОЗ критериев истинной полицитемии, BCR-ABL-позитивного хронического миелолейкоза, миелодиспластического синдрома или других миелоидных заболеваний; 3) выявление JAK2V617F или других клональных маркеров (например, MPLW515K/L); однако диагноз не исключался при отсутствии клональных маркеров заболевания. К малым критериям относятся: 1) лейкоэритробластоз; 2) увеличение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови; 3) анемия; 4) спленомегалия.

Для диагностики эссенциальной тромбоцитемии проводились клиниколабораторные исследования, включавшие гемограмму, миелограмму, трепанобиопсию, цитогенетику, определение мутации гена JAK2. В основе постановки диагноза лежали тромбоцитоз более 450109/л в ПК, пролиферация мегакариоцитов в КМ с увеличением количества зрелых крупных мегакариоцитов, при отсутствии признаков характерных для истинной полицитемии, BCR-ABL-позитивного ХМЛ, МДС [321].

2. В ретроспективный анализ вошли пациенты с заболеваниями системы крови (n=727), включившие: а) больных онкогематологическими заболеваниями:

НХЛ (n=21), ММ (n=23), ХЛЛ (n=23), ПМФ (n=35), МДС (n=293), ОМЛ (n=103);

б) больных бета-талассемией (n=78), апластической анемией (n=117), аутоиммунной гемолитической анемией (n=34) – в качестве контрольной группы. Обе группы пациентов (с онкогематологическими заболеваниями и контрольная – с бета-талассемией, апластической и аутоиммунной гемолитической анемией) были сопоставимы по степени тяжести анемии (уровень Hb 80 г/л) и по необходимости коррекции анемии с помощью ТЭ, Подробная характеристика представлена в главе 6 (Таблица 6.1.1).

65

3. В контрольную группу для исследования уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-, ИНФ-), концентрации эндогенного эритропоэтина, качества жизни вошли здоровые добровольцы (n=34) и пациенты с онкогематологическими заболеваниями (n=56) в ремиссии или в состоянии стабилизации основного заболевания с нормальными показателями гемограммы (уровень гемоглобина 119 г/л). Возраст здоровых лиц составлял 19-58 лет (Me=34 года), соотношение мужчин (n=10) и женщин (n=24) 1:2,4 уровень гемоглобина 119-148 г/л (128,9±3,8 г/л). Среди пациентов с онкогематологическими заболеваниями в контрольную группу вошли больные МДС (n=8), ОМЛ (n=2), ПМФ (n=1), ММ (n=26), НХЛ (n=7), ХЛЛ (n=11), ОЛЛ (n=1). Возраст пациентов составлял от 19 до 82 лет (Me=65 лет), соотношение мужчин (n=22) и женщин (n=34) 1:1,5, уровень гемоглобина 120-146 г/л (130,4±1,2 г/л). Все пациенты контрольной группы по основным клиникогематологическим характеристикам были вполне сопоставимы с основной группой.

–  –  –

где: ARC – абсолютное значение ретикулоцитов, RBC – количество эритроцитов в 1 литре крови.

Референтные значения абсолютного количества ретикулоцитов составляют от 10109/л до 110109/л [35].

2.2.2 Исследование биохимических показателей сыворотки крови Определение сывороточного уровня железа (р.зн. для мужчин составляют 9,5-30 мкмоль/л, для женщин – 8,8-27 мкмоль/л), общей железосвязывающей способности (ОЖСС – р.зн. – 45-80 мкмоль/л), коэффициента насыщения железа (феррозиновым методом), вычисляемого по формуле: сывороточное железо 67 деленное на ОЖСС (Р.зн. – 20-50%), а также содержание билирубина в крови (Р.зн. – общий – 20,5 мкмоль/л, прямой – 30%, непрямой – 70%) проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Sapphire» 350, производство – Нидерланды (Audit Diagnostics) в соответствии с инструкцией.

2.2.3 Определение уровня ферритина сыворотки крови Исследование ферритина сыворотки крови проводилось с помощью нефелометрического метода на автоматическом иммунохимическом анализаторе IMMAGE® 800, производство США (Beckman Coulter) с использованием набора реактивов для определения ферритина – «Orgentec» (Германия) и «Abbott Laboratories» (США), в соответствии с инструкцией фирмы-производителя. Р.зн.

уровня ферритина составляют 10-291 нг/мл у женщин и 22-322 нг/мл – у мужчин.

2.2.4 Определение уровня сывороточного эритропоэтина Исследование уровня сывороточного (эндогенного) эритропоэтина в крови проводилось с помощью ИФА с использованием набора реактивов для определения эритропоэтина – «Biomerica» EPO (Erythropoietin) ELISA (Германия), на автоматическом иммуноферментном анализаторе «Evolis» BIOпроизводство Франция в соответствии с инструкцией фирмы RAD, производителя. Референтные значения уровня сывороточного эритропоэтина составляют 2,6-34,0 мМЕ/мл (или МЕ/л). У пациентов с анемией данный показатель изменяется обратно пропорционально уровню гематокрита (гемоглобина), как показано на рисунке 1.1.

2.2.5 Определение уровня провоспалительных цитокинов Изучение уровня провоспалительных цитокинов проводили с помощью метода иммуноферментного анализа. Для определения ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИНФ- использовали специальные тест-системы, производимые фирмой «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург). В качестве исследуемых образцов использовали образцы сыворотки крови больных с анемией; для контроля использовали образцы крови доноров. В основу определения уровня цитокинов (в сыворотке крови и в клеточных супернатантах) положен «сэндвич»-метод – метод твердофазного ИФА с использованием пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента. Принцип метода состоит в том, что один тип моноклональных антител (МКАТ) иммобилизируется на внутренних поверхностях ячеек плоскодонных пластиковых микропланшетов. Другой тип МКАТ – к независимому эпитопу молекулы цитокина – находится в тест-наборе в виде коньюгата с биотином. После инкубаций и промывок в ячейки вносят коньюгат пероксидазы хрена со стрептавидином, имеющим очень высокое сродство к биотину, вновь инкубируют, промывают, вносят субстрат и измеряют активность связанной пероксидазы с использованием автоматического фотометра для микропланшетов [45].

Алгоритм проведения анализа при исследовании различных видов цитокинов в основе своей одинаков. Возможны вариации в продолжительности отдельных этапов инкубации, а также объемов реагентов, используемых в исследовании, что отражено в инструкциях, прилагаемых для каждого тестнабора.

Реакцию проводили в 96-луночных плоскодонных планшетах с МКАТ к соответствующему виду цитокина. Чтобы получить калибровочную кривую, в определенные ячейки планшета вносились стандарты. В 96-луночного оставшиеся ячейки планшета вносились изучаемые образцы. Этапы инкубации проводили в соответствии с инструкцией для каждого тест-набора. По окончании инкубации реакцию останавливали путем добавления 50 мкл 1 Молярного раствора серной кислоты и определяли оптическую плотность на автоматическом спектрофотометре «Dynatech ELISA Reader» при длине световой волны 450 нм. После построения калибровочной кривой по стандартам рассчитывали уровень цитокинов в определяемых образцах крови [45].

69 2.2.6 Определение насыщения крови кислородом Для более полной клинической оценки адекватного обеспечения тканей кислородом необходимы такие показатели как оценка сердечной деятельности (пульс, давление), уровень гемоглобина и гематокрита, а также оценка имеющейся потребности в кислороде [21, 100].

Однако у пациентов с онкогематологическими заболеваниями не всегда представляется возможным проведение оценки оксигенации тканей, вследствие инвазивности метода взятия крови из артерии, в связи с частыми нарушениями в системе гемостаза и изменений функции тромбоцитов. В то же время метод пульсоксиметрии обеспечивает достаточную информацию о насыщении гемоглобина кислородом, что может быть применено в рутинной практике.

Исследование сатурации артериальной крови (SpO2 или SaO2, или O2Sat) проводили у пациентов с помощью прибора «Пульсоксиметр медицинский «Armed» YX302» в горизонтальном положении или в положении сидя. Для проведения пульсоксиметрии палец руки больного вставляли в отверстие пульсоксиметра. При этом пациент не должен двигаться. После включения пульсоксиметра результат, который появляется на дисплее экрана, оценивали через 20-30 секунд. Референтные значения сатурации крови составляют 96-99%.

Снижение SpO295% указывает на низкое насыщение гемоглобина кислородом, что позволяет предположить о кислородном голодании тканей.

Еще большую информацию об оксигенации тканей может дать исследование сатурации венозной крови, полученной из центральной вены (ScvO2). Оценку ScvO2 проводили путем эксфузии 0,5-0,7 мл крови из центрального венозного катетера (подключичная или яремная вена). При взятии крови в шприц не допускалось соприкосновения ее с воздухом в виду того, что при контакте гемоглобина с воздухом происходит быстрое насыщение Hb кислородом и результаты могут быть ложно завышенными. Исследование ScvO2 проводилось на автоматическом анализаторе AVL800 FLEX – производство «Radiometer» (Дания). Нижнюю границу нормы принимали значение ScvO270%. Снижение менее 70% позволяло предположить о ScvO2 кислородном голодании тканей.

Исследование сатурации венозной крови (SvO2) проводили путем эксфузии 0,5-0,7 мл крови из периферической вены. При взятии крови в шприц кровь бралась самотеком без соприкосновения с воздухом. Исследование SvO2 проводилось также на автоматическом анализаторе AVL800 FLEX. За нижнюю границу нормы SvO2 принимали значение сатурации 60%. Снижение SvO2 менее 60% позволяло предположить о кислородном голодании тканей [21, 91]. Также исследовали напряжение кислорода (pO2), транспорт кислорода (ctO2), высвобождение кислорода (p50) в венозной крови.

2.3 Исследование качества жизни Современные исследования в онкологии основываются не только на лабораторных показателях, получаемых в ходе динамического наблюдения за больными, но и на изменении показателей КЖ пациентов. Качество жизни помогает оценить эффективность новых препаратов, нередко является информативным фактором прогноза выживаемости, а также является основным ориентиром в комплексе методов паллиативной медицины в онкологии и гематологии [56]. Однако иногда интерпретация результатов оценки КЖ затруднена в связи с его многомерностью у различных категорий пациентов. Для оценки КЖ используют общие и/ или специальные опросники, которые состоят из нескольких шкал [40]. В зависимости от целей, изучаемых явлений в настоящее время такие анкеты разработаны по многим нозологиям и адаптированы для использования на русском языке.

Оценку КЖ онкогематологических больных проводили с помощью 4-й версии полного стандартного опросника FACT questionnaire (the Functional Assessment of Cancer Therapy scale – шкала функциональной оценки терапии рака) и MDASI (Medicine Doctor Anderson Symptom Inventory). Эти опросники переведены на русский язык, они прошли валидацию и используются в РФ.

Опросник FACT состоит из пяти шкал и позволяет оценить подразделы повседневной жизни пациента, страдающего онкологическим заболеванием с анемией [136, 140, 155, 170, 253]. Опросник MDASI направлен, прежде всего, на исследование основных симптомов у онкологических больных [40].

Полная версия FACT представлена двумя основными модулями: 1) «Общий» модуль – FACT-G («General») и 2) модуль «Анемия» – FACT-An («Anemia»), состоящий из модуля FACT-G и шкалы «Анемия».

Пациентам предлагалось оценить свое состояние, ответив на список утверждений, которые, по их мнению, являлись существенными и отражали их самочувствие в течение последних 7 дней.

Оценку опросника FACT-An проводили по 5-балльной системе от 0 до баллов. «0» баллов соответствовало понятию полного отсутствия данного утверждения – «совсем нет», «4» балла – понятию максимально выраженного – «очень сильно».

Оценку шкалы MDASI проводили по 11-балльной системе от 0 до 10. Под «0» баллов подразумевалось полное отсутствие симптома, «10» баллов – максимальная выраженность, т.е. «так интенсивно, насколько только мог бы себе представить» пациент. Больному предлагалось оценить выраженность симптомов в течение последних 24 часов.

Пациенты должны были заполнять каждый опросник о своем самочувствии только самостоятельно. Посторонняя помощь исключалась, в виду возможного влияния мнения врача или родственника больного на субъективную оценку пациента и могло увести от истинного представления больного о себе, так как оценка КЖ, выполненная врачом и больным, как правило, не совпадает [56, 58, 64]. Опросник заполнялся больными в нескольких временных точках, через каждые 3-4 недели или раньше. При этом в первый раз (точка Т0) пациент заполнял его за 1-3 дня до начала терапевтической коррекции анемии, последний

– при достижении целевого уровня гемоглобина или через 7-21 день с момента последней инъекции ЭПСП, или через 1-3 дня после последней ТЭ. Так как КЖ

– это интегральный показатель, его оценивали по сумме баллов каждого из 72 подразделов, а шкалу «Анемия» оценивали еще и по каждому показателю отдельно, сравнивая средние значения до и после терапии.

2.3.1 Исследование качества жизни пациентов с помощью опросника FACT-G Общий модуль FACT-G включает четыре подраздела или шкалы (Таблица 2.3.1-2.3.4). Эти шкалы в сумме представлены 27 утверждениями.

–  –  –

обсуждается моя болезнь в семье Я чувствую близость с человеком, который является для меня главной опорой Я удовлетворен (а) моей половой

–  –  –

Я удовлетворен (а) тем, как я справляюсь со своей болезнью Я теряю надежду, что смогу преодолеть свою болезнь Я нервничаю Меня беспокоит мысль о смерти Я беспокоюсь, что мое состояние

–  –  –

работу по дому) Моя работа (включая работу по дому) приносит мне удовлетворение Я способен (на) радоваться жизни Я смирился с фактом моей болезни

–  –  –

Я получаю удовольствие от своих обычных развлечений Я удовлетворен (а) качеством моей жизни в данный момент 2.3.2 Исследование качества жизни пациентов с помощью опросника FACT-An Опросник FACT-An состоит из модуля FACT-G и шкалы «Анемия» и представлен утверждениями, позволяющими оценить анемию, так как обладает высокой чувствительностью именно к ее симптоматике. Шкала «Анемия»

включает в себя подразделы (шкалы) «Слабость» («Fatigue»), состоящей из 13 утверждений, и «Неслабость» («Non fatigue») – из 7 утверждений (Таблица 2.3.5) [136, 140, 170, 253].

–  –  –

Также выделяется отдельно модуль FACT-F «Fatigue», состоящий из шкал модуля FACT-G и утверждений 1-7, 9, 10, 15, 18-20 шкалы «Анемия», сфокусированных именно на симптоматике анемии (в таблице 2.3.5 выделены «звездочкой»).

Учитывая, что КЖ является интегральным показателем, его оценивали по сумме баллов каждого из подразделов. Проводя сравнительный анализ каждого из подразделов, мы учитывали, что утверждения в шкалах «Социальное/ 75 семейное благополучие», «Благополучие в повседневной жизни», а также в шкалах «Эмоциональное благополучие» (утверждение «2») и «Анемия»

(утверждения «7», «9», «16» и «17») имели прямое значение баллов (чем выше балл, тем лучше качество жизни), в то время как основная масса утверждений имела обратное значение (чем выше балл, тем ниже КЖ). Поэтому, для целостного восприятия качества жизни, отражающего симптоматику больного, эти утверждения пересчитывались по формуле:

nр=4-nи, где: nр – расчетное значение (в баллах), nи – исходное значение (в баллах), полученное в ходе заполнения анкеты.

Таким образом, под «улучшением качества жизни» принимали минимальный балл («0»), а ухудшение – максимальный («4»), так как с повышением балла нарастает симптоматика заболевания (анемии) и, следовательно, ухудшается качество жизни.

2.3.3 Исследование качества жизни пациентов с помощью опросника MDASI Опросник MDASI позволяет оценить симптоматику, сфокусированную на слабости, которая часто наблюдается при анемии. Он характеризуется большим разбросом в баллах (от 0 /«нет симптомов»/ до 10 /«симптомы настолько выражены, насколько можно себе представить»/). Оценку каждого симптома подразделяют на 1) «слабо выраженный» (от 1 до 4 баллов); 2) «умеренно выраженный» (5-6 баллов); 3) «сильно выраженный» (от 7 до 10 баллов) [40, NCCN, 2006]. Опросник MDASI состоит из двух частей. Первая часть представлена 13 утверждениями (Таблица 2.3.6), охватывающими различную симптоматику онкогематологических пациентов.

–  –  –

1. Самая выраженная боль

2. Самая выраженная слабость (Утомляемость)

3. Самая выраженная тошнота

4. Самое выраженное нарушение сна

5. Самое выраженное чувство подавленности

6. Самая выраженная одышка

7. Самое выраженное снижение памяти

8. Самое выраженное снижение аппетита

9. Самая выраженная сонливость

10. Самое выраженное ощущение сухости во рту

11. Самое выраженное чувство печали

12. Самая выраженная рвота

13. Самое выраженное ощущение онемения или покалывания Вторая часть включает общую активность, настроение, работу, отношения с другими людьми, способность ходить и радоваться жизни и определяет самочувствие и функционирование пациента (Таблица 2.3.7). Для исследования КЖ пациенту необходимо ответить, насколько приведенные в опроснике симптомы в течение последних 24 часов влияли на самочувствие больного [40].

77

–  –  –

1.Общую активность?

2.Настроение?

3.Работу (включая работу по дому)?

4.Отношения с другими людьми?

5.Способность ходить?

6.Способность радоваться жизни?

2.4 Статистические методы исследования Статистическая обработка проводилась с применением методов параметрической и непараметрической статистики. Рассчитывались средние значения (M), медиана (Me), стандартное отклонение (±SD), стандартная ошибка (±SE) с доказательством их достоверности (p), определялись достоверности двух средних величин и показателей (p), использовался метод корреляционного анализа полученных данных (r).

Выбор критерия оценки статистической значимости между сравниваемыми показателями проводился после проверки гипотез нормальности распределения и отсутствия достоверно значимых различий между дисперсиями в группах сравнения с помощью теста Колмогорова-Смирнова (K-S) & Лиллиефорса (соответствие данных нормальному закону принималось при значении вероятности больше 0,2 или p0,2). Статистическая значимость между средними значениями проводилась с помощью t-критерия Стьюдента. В случаях, отличных от нормального распределения величин, оценку достоверности различий проводили с помощью критерия согласия 2, а также с помощью углового преобразования Фишера (критерий или *=1,64-2,31, F соответствующий p=0,05-0,01). При сравнении связанных выборок, отличных от нормального распределения величин (при p0,2 по K-S), вычисляли парный критерий Уилкоксона (критерий Т Wilcoxon). Сравнение независимых выборок проводили с помощью теста Колмогорова-Смирнова (K-S) и U-теста (МаннаУитни).

Для определения зависимости между показателями использовали корреляционный анализ Пирсона в группах (выборках) с нормальным распределением (при p0,2 по K-S). В случаях, отличных от нормального распределения (при p0,2 по K-S) вычисляли с помощью непараметрических коэффициентов корреляции Спирмена и Кендэла. Для установления вида взаимосвязи между двумя или несколькими переменными факторами применяли регрессионный анализ (R). Измерение эффективности регрессионной модели проводили с помощью коэффициента детерминации RI (или R2). Для оценки изменения КЖ и сравнения динамики исходных и конечных значений использовали однофакторный анализ (ANOVA). Сравнительную оценку общей выживаемости пациентов в нескольких группах проводили с помощью Survival (анализа выживаемости). Кривые выживаемости строились с Analysis использованием теста Kaplan & Meier. В каждом случае определяли достоверность связи; достоверной принимали при значении p0,05. [18, 27, 28, 30, 46, 85, 86, 94].

Статистически значимыми различия считались при p0,05.

Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 7.0 и Microsoft Excel 2007 для Windows 2007. Построение рисунков, графиков, диаграмм проводилось с помощью прикладных и встроенных программ STATISTICA 5.0 и 7.0, Microsoft Excel 2007 для Windows 2007.

79 Глава

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С

ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Анализ частоты и тяжести анемии у больных 3.1 онкогематологическими заболеваниями на момент диагностики и в ходе противоопухолевой терапии, включающей таргетные препараты Известно, что многочисленные онкогематологические заболевания на этапе диагностики проявляются анемическим синдромом, а его выявление у больных нередко служит показанием для проведения химиотерапии (например, при ММ, ХЛЛ). Кроме того, сама ХТ, терапия таргетными препаратами за счет токсического эффекта на эритрон нередко вызывает или усиливает анемию.

Поэтому мы провели изучение частоты выявления анемического синдрома и степени его тяжести у больных ЛПЗ и ХМЛ на этапе диагностики и в ходе противоопухолевого лечения, включающего новые таргетные препараты.

На наличие анемии исследована группа больных в возрасте 19-85 лет (Me=61) с различными вариантами ЛПЗ (n=338): множественной миеломой II-III ст. (n=119), хроническим лимфоцитарным лейкозом в ст. В и С (n=147), неходжкинскими лимфомами III-IV ст. (n=72). Степень тяжести анемии оценивалась по ВОЗ классификации (Таблица 1.4.1) исходно (в период постановки диагноза до начала ХТ) и в процессе лечения (после первых 1-3 курсов ХТ). Анемию определяли при уровне гемоглобина 110 г/л.

На момент установления онкогематологического диагноза анемия значительно чаще выявлялась у больных ММ, чем у пациентов с ХЛЛ (2=13,2;

p=0,0003) и НХЛ (2=4,8; p=0,029). После первых курсов ХТ, включавших новые лекарственные препараты (бортезомиб, ритуксимаб, бендамустин) при лечении ММ (циклы VD, VСP, VMP, PAD), ХЛЛ (циклы RB, R-FC, R-CHOP, ритуксимаб с лейкераном), НХЛ (циклы RB, VRB, R-FC, R-CHOP, R-CVP) частота анемии существенно увеличивалась (Таблица 3.1.1).

–  –  –

Изучение распределения анемии у больных ЛПЗ исходно и в процессе ХТ в зависимости от степени тяжести анемии позволило выявить отчетливое увеличение не только частоты (в 1,68 раза), но и степени ее тяжести. Так, количество пациентов с легкой степенью тяжести анемии с 59 (17,5%) на фоне ХТ возросло до 92 (27,2%; *=3,04; p0,01), умеренной – с 46 (13,6%) до 84 (24,9%; *=3,77; p0,01), выраженной – с 24 (7,1%) до 40 (11,8%; *=2,11;

p0,05), тяжелой – с 15 (4,4%) до 26 (7,7%; *=1,81; p0,05) пациентов (Рисунок 3.1). При этом на протяжении терапии 69 (20,4%) пациентов (с умеренной (n=4;

1,2%), выраженной (n=39; 11,5%) и тяжелой (n=26; 7,7%) степенью тяжести) получали от 1 до 6 переливаний донорских эритроцитов в течение госпитализации.

–  –  –

28,4% 27,2% 24,9% 17,5% 13,6% 20 11,8% 7,7% 7,1% 10 4,4%

–  –  –

Нами также исследована группа больных ХМЛ (n=90) в возрасте от 22 до 84 лет (Ме=63,5 года), у которых на фоне лечения ингибитором тирозинкиназы 1-го поколения (иматиниб в дозе 400-800 мг/ в день в течение 4-46 месяцев) развилась анемия различной степени тяжести. Изучаемая группа включала пациентов в хронической фазе (n=82), в фазе акселерации (n=6) и бластного криза (n=2). Исходно до начала терапии таргетными препаратами легкая анемия выявлялась у двух больных в хронической фазе, у одного пациента в фазе акселерации и у одного – в фазе бластного криза. В ходе лечения ИТК в целом по группе анемия констатирована у 36 (40%) больных (Глава 8.3), при этом легкой степени тяжести – у 29 (32,2%) пациентов, умеренной – у 5 (5,5%), выраженной – у 1 (1,1%) и тяжелой – у 1 (1,1%). Необходимо подчеркнуть, что среди исследуемой группы больных ХМЛ трансфузии эритроцитов получали 2 82 (2,2%) пациента – с тяжелой и выраженной степенью тяжести анемии по 3 и 2 дозы, соответственно.

Представленная информация может иметь значение для планирования трансфузионной терапии у данной категории больных. Так, у пациентов ЛПЗ потребность в переливаниях ЭМ возросла с 11,5% до 20,4%. У больных ХМЛ вследствие супрессивного влияния иматиниба на эритропоэз в ТЭ нуждалось 2,2% пациентов.

3.2 Роль опухолевой инфильтрации костного мозга в развитии анемии В развитии анемии участвуют многочисленные факторы: опухолевая инфильтрация КМ и вытеснение патологическими клетками нормального эритрона; аутоиммунный гемолиз эритроцитов (например, при синдроме Фишера-Эванса); дефицит железа (истинный и/ или функциональный), недостаточная продукция эндогенного эритропоэтина; супрессивное действие провоспалительных цитокинов; противоопухолевая химиотерапия, а также геморрагический синдром, дефицит витаминов, например, витамина В12. Однако окончательно их роль в патогенезе АС при гемобластозах не выяснена и является предметом дискуссии [65, 66, 119, 164, 175].

В первую очередь мы исследовали влияние опухолевой инфильтрации и низкого содержания эритроидных элементов КМ на развитие анемии у больных ЛПЗ (n=70), изучив миелограммы этих пациентов и сопоставив их с показателями красной крови гемограмм. При корреляционном анализе установлена прямая связь концентрации гемоглобина: 1) с абсолютным (r=0,32;

p=0,008; n=67) и с процентным (r=0,23; p=0,05; n=70) содержанием эритроидных элементов в миелограмме, 2) с общим количеством ядросодержащих элементов (r=0,28; p=0,022; n=69). Также выявлена статистически значимая связь абсолютного содержания эритроидного ростка КМ: 1) с количеством ретикулоцитов периферической крови (r=0,43; p=0,002; n=51), 2) с количеством эритроцитов ПК (r=0,29; p=0,02; n=66), 3) с уровнем гематокрита (r=0,26;

p=0,045; n=61). Т.е. получена прямая статистически значимая связь между показателями красной крови гемограммы и эритроидного ростка пунктата КМ.

С помощью метода множественной регрессии нами проведен анализ, позволивший выявить существенное влияние изменения показателей миелограммы (количество ядросодержащих элементов КМ, эритроидных клеток, содержание опухолевых клеток) на показатели красной крови гемограммы (количество ретикулоцитов, эритроцитов, уровень Hb и Ht) у 46 больных ЛПЗ с анемией. Так, выявлено, что содержание эритроидных элементов КМ максимально повлияло (beta=0,644; p0,05; n=46) на количество ретикулоцитов ПК (R=0,543; F=5,84; p=0,002; R2=0,294), но незначительно – на уровень гемоглобина, гематокрита и количество эритроцитов (p0,05). В то же время, опухолевая инфильтрация КМ оказала негативное влияние на уровень гемоглобина (R=-0,427; F=3,13; p=0,036; R2=0,183); еще меньше – на количество эритроцитов (R=-0,412; F=2,87; p=0,048; R2=0,170), и лишь незначительное отрицательное влияние – на уровень гематокрита с низким коэффициентом аппроксимации (R=-0,383; F=2,41; p=0,079; R2=0,147).

Мы сопоставили группы больных с анемией в зависимости от содержания предшественников эритроидных клеток в миелограмме для оценки их влияния на развитие анемии. 1-я группа (n=32; 45,7%) представлена пациентами, у которых количество эритроидных элементов в миелограмме снижено по сравнению с нормой (от 0,1% до 12,6%); 2-я группа (n=23; 32,9%) – с нормальным содержанием эритроидных элементов (от 14,5% до 25,4%), 3-я группа (n=15; 21,4%) – выше нормы (от 27,2% до 66,4%). Большинство составляли пациенты 1-й группы, имевшие низкое содержание эритроидных элементов (Таблица 3.2.1), особенно по сравнению с пациентами, имевшими высокое их содержание (45,7% против 21,3%; 2=8,2; p=0,004).

При сравнении показателей красной крови в этих трех группах выявили статистически значимые различия лишь в содержании ретикулоцитов между 1-й и 2-й группами (10,3±1,4‰ против 17,2±2,4‰; p=0,023), а также между 1-й и 3-й группами (10,3±1,4‰ против 25,9±3,3‰; p=0,0001). Между 2-й и 3-й группами значимого различия не получено (p=0,11). Таким образом, полученные данные подтверждают влияние низкого содержания эритроидных элементов в 1-й группе на уровень ретикулоцитов.

–  –  –

В то же время, в 3-й группе пациентов (с повышенным содержанием эритроидных элементов) анемия могла быть обусловлена гемолитическим компонентом, косвенным признаком которого служило повышенное содержание ретикулоцитов.

85 Таким образом, суммируя данные, полученные с помощью корреляционного анализа и метода множественной регрессии, выявлено, что на развитие анемии оказывают влияние низкое содержание ядерных и эритроидных элементов КМ, наблюдаемое у 45,7% пациентов, а также опухолевая инфильтрация КМ. Однако не достаточно высокий коэффициент аппроксимации позволяет предположить, что помимо вытеснения опухолевыми клетками эритроидного ростка, на развитие анемии могут оказывать влияние и другие факторы.

3.3 Роль эндогенного эритропоэтина в патогенезе анемии при лимфопролиферативных заболеваниях Анемия приводит к гипоксии тканей, в том числе и почек, тем самым, стимулируя продукцию собственного эритропоэтина, играющего ключевую роль в эритропоэзе. Однако при опухолевых заболеваниях системы крови может наблюдаться недостаточное компенсаторное увеличение ЭЭ в ответ на снижение уровня Hb и Ht крови [255, 333].

У 58 больных ЛПЗ (ММ – 28 больных, В клеточными НХЛ – 12 и ХЛЛ –

18) с анемией различной степени тяжести (уровень Hb 37-110 г/л, Ме=88,5 г/л) мы исследовали уровень сывороточного эритропоэтина и выявили колебания его в широких пределах от 2,8 мМЕ/мл до 1810 мМЕ/мл (нормальные колебания – 2,6-34,0 мМЕ/мл). При этом медиана концентрации ЭЭ составила 78,25 мМЕ/мл (Рисунок 3.2).

В контрольной группе больных (n=19) ЛПЗ (ММ – 9 пациентов, Вклеточными лимфомами – 4, ХЛЛ – 5) с нормальным уровнем гемоглобина 119Ме=132 г/л), колебания концентрации ЭЭ были незначительными (Рисунок 3.3), составляя от 3,8 мМЕ/мл до 28,0 мМЕ/мл (Ме=9,1 мМЕ/мл).

–  –  –

Рисунок 3.3 – Уровень эндогенного эритропоэтина у больных лимфопролиферативными заболеваниями без анемии (контрольная группа) С помощью корреляционного анализа (по Спирмену) выявили обратную зависимость уровня Hb от концентрации ЭЭ (r=-0,342; p=0,0085; n=58).

Это позволило заключить, что в ответ на снижение уровня Hb у больных ЛПЗ компенсаторно повышался уровень эритропоэтина.

Однако при детальном анализе выявлено, что увеличение ЭЭ в соответствии со степенью тяжести анемии происходило не у всех пациентов с ЛПЗ. Поэтому мы распределили пациентов на несколько групп, в зависимости от уровня Ht (и Hb), и составили соответствие гипотетического уровня эритропоэтина с концентрацией ЭЭ у наших пациентов с ЛПЗ (Таблица 3.3.1).

–  –  –

Как оказалось, концентрация ЭЭ у пациентов с ЛПЗ почти во всех группах (за исключением больных с уровнем Hb 100-110 г/л) была ниже гипотетической, что указывает на недостаточную продукцию сывороточного эритропоэтина (Рисунок 3.4).

88

–  –  –

При этом 24 (41,4%) пациента имели адекватную (соответствующую степени тяжести анемии) концентрацию эритропоэтина, а 34 (58,6%) – сниженную. Низкий уровень ЭЭ подтверждает связь патогенеза анемии у больных ЛПЗ с недостаточной его продукцией и, следовательно, введение данного гормона как лекарственного средства в определенной дозе может принести лечебный эффект, обоснованный с позиции патогенеза анемии у этой категории больных.

3.4 Влияние провоспалительных цитокинов на развитие анемии у больных лимфопролиферативными заболеваниями Провоспалительные цитокины играют важную роль в иммунном ответе организма на опухоль и воспаление, а повышение их уровня в крови указывает на активность иммунной системы. Однако цитокины подавляют не только рост опухолевых клеток, но могут оказывать и негативное влияние на гемопоэз в целом, включая супрессию эритропоэза [25, 135, 145, 269].

Мы исследовали уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО-, ИНФ-) в крови у больных ЛПЗ (ММ II и II ст. – 20 пациентов, НХЛ IIIIV ст.– 8, ХЛЛ ст. С – 11) с анемией (Hb 89,5±15,9 г/л) и у 15 здоровых (Hb 120 г/л) доноров крови (контроль) и сравнили их (Рисунок 3.5).

Рисунок 3.5 – Увеличение концентрации провоспалительных цитокинов у больных ЛПЗ по сравнению с контрольной группой В ходе сравнительного анализа концентраций провоспалительных цитокинов в исследуемой и контрольной группах установлены различия, т.

е. у пациентов с анемией уровни всех исследуемых цитокинов существенно превосходили уровни контрольной группы (Таблица 3.4.1).

Для выявления возможных связей между уровнями провоспалительных цитокинов и концентрацией гемоглобина проведен корреляционный анализ.

Перед анализом выборки с рядами цитокинов были проверены на «нормальность»; выявлено, что выборка с уровнем ФНО- отличалась от нормального распределения (K-S d=0,437; p0,01), что потребовало применения методов непараметрической статистической обработки, в то время как выборки с

–  –  –

Так, установлены статистически значимые линейные корреляции между уровнями ФНО- и ИНФ- (r=0,411; p=0,041; n=25), между уровнями ФНО- и ИЛ-1 (r=0,615; p=0,0066; n=18), а также между уровнями ИНФ- и ИЛ-1 (r=0,486; p=0,006; n=30), указывающие на прямые связи между ними. В то же время, не выявлено статистически значимой связи между уровнями ИЛ-6 и ФНО- (r=0,133; p=0,59; n=18), ИЛ-6 и ИЛ-1 (r=0,173; p=0,47; n=19), ИЛ-6 и ИНФ- (r=-0,423; p=0,09; n=17). Установленная прямая связь между уровнями ИНФ-, ИЛ-1, ФНО- свидетельствует об участии этих цитокинов в патогенезе анемии в качестве синергистов, в то время как ИЛ-6, с которым не удалось получить корреляции, указывает на отсутствие синергизма с другими исследуемыми нами цитокинами.

Для выявления взаимосвязи высоких концентраций провоспалительных цитокинов со степенью тяжести анемии мы провели корреляционный анализ и 91 установили обратную статистически значимую зависимость уровня гемоглобина от концентрации ИЛ-1 (r=-0,464; p=0,011; n=30), уровня Hb от ФНО- (r=-0,579;

p=0,006; n=21). В то же время, между уровнем Hb и ИНФ- корреляции не получено (r=0,142; p=0,46; n=29). В контрольной группе нами не выявлено ни одной связи – ни между отдельными видами цитокинов между собой, ни между уровнями гемоглобина и цитокинов (p0,05; n=15).

Таким образом, в ходе исследования установленная нами обратная связь ИЛ-1, ФНО- с уровнем Hb у больных ЛПЗ может указывать на существенное влияние высоких концентраций этих цитокинов на степень выраженности анемии.

3.5 Роль дефицита железа, гемолиза эритроцитов и геморрагического синдрома при лимфопролиферативных заболеваниях в развитии анемии Оценку дефицита железа в организме больных ЛПЗ с анемией (уровень Hb 37-109 г/л; Ме=89 г/л и Ht 10,3-33,5%; Ме=27,3%; возраст 24-84 лет (Me=67), проводили с помощью ряда биохимических показателей и n=120) эритроцитарных индексов. Подробная характеристика пациентов представлена в таблице 3.5.1

–  –  –

В целом по группе больных уровень сывороточного железа колебался от 2,2 до 43,4 мкмоль/л (Ме=12,2 мкмоль/л). При этом из 120 у 28 (23,3%) пациентов выявлялся железодефицитный эритропоэз (9,5 мкмоль/л), а отчетливое снижение концентрации железа (7,0 мкмоль/л), которое могло быть одной из причин анемии, отмечалось у 15 (12,5%), составляя 2,2-6 мкмоль/л (Ме=4,3 мкмоль/л). Снижение коэффициента насыщения железом отмечалось у 26 (25,2%) из 103. В то же время, увеличение общей железосвязывающей способности более 75 мкмоль/л констатировано лишь у 7 (6,8%) из 103 пациентов (Таблица 3.5.2). Корреляционный анализ не позволил получить статистически значимую связь степени тяжести анемии ни с уровнем сывороточного железа, ни с ОЖСС, ни с коэффициентом насыщения железом (p0,1).

–  –  –



Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 10 |
 

Похожие работы:

«Усов Николай Викторович Сезонная и многолетняя динамика обилия зоопланктона в прибрежной зоне Кандалакшского залива Белого моря в связи с изменениями температуры воды 25.00.28 – океанология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Руководители: доктор биологических наук, главный научный сотрудник А.Д. Наумов доктор биологических наук, ведущий...»

«Горовой Александр Иванович БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА ДРЕВЕСНОЙ ЗЕЛЕНИ И ШИШЕК PINUS KORAIENSIS (ПОЛУЧЕНИЕ, СОСТАВ, ИСПОЛЬЗОВАНИЕ) 03.02.14 – биологические ресурсы Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Тагильцев Ю. Г. Хабаровск – 2015 СОДЕРЖАНИЕ стр Введение.. 4 Глава 1 Обзор...»

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«Серёгин Сергей Викторович Оптимизация конструкций рекомбинантных ДНК для получения иммунобиологических препаратов 03.01.03 – молекулярная биология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант: доктор биологических наук Бажан Сергей Иванович...»

«ШАРАВИН Дмитрий Юрьевич IN SITU / EX SITU ИДЕНТИФИКАЦИЯ МИКРООРГАНИЗМОВ ФИЛЬТРАЦИОННЫХ ВОД ПОЛИГОНА ТВЁРДЫХ БЫТОВЫХ ОТХОДОВ 03.02.03 Микробиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор А.И. Саралов Пермь – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ СТР. ВВЕДЕНИЕ.. 4...»

«Алексеев Иван Викторович РАЗВИТИЕ КОМПЛЕКСНОГО ИНЖЕНЕРНО-ГЕОЛОГИЧЕСКОГО И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА НА ЯКОВЛЕВСКОМ РУДНИКЕ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ВЕДЕНИЯ ОЧИСТНЫХ РАБОТ ПОД НЕОСУШЕННЫМИ ВОДОНОСНЫМИ ГОРИЗОНТАМИ Специальность 25.00.08 – Инженерная геология,...»

«Аканина Дарья Сергеевна РАЗРАБОТКА СРЕДСТВ ДЕТЕКЦИИ ВЫСОКОВИРУЛЕНТНОГО ШТАММА ВИРУСА ГРИППА А ПОДТИПА Н5N 03.02.02 – вирусология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Д.б.н., профессор Гребенникова Т. В. Москва 20 ОГЛАВЛЕНИЕ Список использованных сокращений 1. Введение 2. Обзор литературы 2.1. Описание заболевания 2.2. Общая характеристика вируса гриппа 2.3. Эпидемиология вируса гриппа А...»

«ТИТОВА СВЕТЛАНА АНАТОЛЬЕВНА Влияние фитопатогенных микроорганизмов на энзиматическую активность растения-хозяина Glycine max (L.) Merr. и Glycine soja Sieb. et Zucc. 03.02.08 ЭКОЛОГИЯ Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: к.б.н., доцент Семенова Е.А. БЛАГОВЕЩЕНСК –...»

«Ядрихинская Варвара Константиновна ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ В Г. ЯКУТСКЕ И РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент М.В. Щелчкова Якутск 2015...»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«ИВАНОВ Сергей Иванович Особенности воспроизводства атлантического лосося (Salmo salar L.) в озерно-речной системе реки Шуя (Республика Карелия) Специальность 03.02.06 – ихтиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени...»

«ПОЕДИНОК НАТАЛЬЯ ЛЕОНИДОВНА УДК 602.3:582.282/284:57.086.83]:[681.7.069.24+577.34 БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИНТЕНСИФИКАЦИИ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ СЪЕДОБНЫХ И ЛЕКАРСТВЕННЫХ МАКРОМИЦЕТОВ С ПОМОЩЬЮ СВЕТА НИЗКОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ 03.00.20 – биотехнология Диссертация на соискание научной степени доктора биологических наук Научный консультант Дудка Ирина...»

«Черкасова Анна Владимировна НОВЫЕ КАРОТИНСОДЕРЖАЩИЕ БАД: ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ОБОГАЩЕНИЯ МОЛОЧНЫХ ПРОДУКТОВ Специальность: 05.18.07– Биотехнология пищевых продуктов и биологических активных веществ Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель: доктор технических наук,...»

«БОЛОТОВ ВЛАДИМИР ПЕТРОВИЧ ОЦЕНКА СОДЕРЖАНИЯ И МИГРАЦИЯ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ В ЭКОСИСТЕМАХ ВОЛГОГРАДСКОГО ВОДОХРАНИЛИЩА Специальность: 03.02.08. Экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук,...»

«БРИТАНОВ Николай Григорьевич ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ИЛИ ЛИКВИДАЦИИ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор...»

«Петухов Илья Николаевич РОЛЬ МАССОВЫХ ВЕТРОВАЛОВ В ФОРМИРОВАНИИ ЛЕСНОГО ПОКРОВА В ПОДЗОНЕ ЮЖНОЙ ТАЙГИ (КОСТРОМСКАЯ ОБЛАСТЬ) Специальность: 03.02.08 экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор В.В. Шутов...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«КЛЁНИНА АНАСТАСИЯ АЛЕКСАНДРОВНА УЖОВЫЕ ЗМЕИ (COLUBRIDAE) ВОЛЖСКОГО БАССЕЙНА: МОРФОЛОГИЯ, ПИТАНИЕ, РАЗМНОЖЕНИЕ Специальность 03.02.08 – экология (биология) (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат биологических наук, доцент Бакиев А.Г. Тольятти – 2015 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. К...»

«ПИМЕНОВА ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА РАЗРАБОТКА МЕТОДА ОЦЕНКИ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ АНТИГЕНОВ ВОЗБУДИТЕЛЯ МЕЛИОИДОЗА IN VITRO НА МОДЕЛИ ПЕРЕВИВАЕМЫХ КЛЕТОЧНЫХ КУЛЬТУР 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«МИГИНА ЕЛЕНА ИВАНОВНА ФАРМАКОТОКСИКОЛОГИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОРМОВОЙ ДОБАВКИ ТРИЛАКТОСОРБ В МЯСНОМ ПЕРЕПЕЛОВОДСТВЕ 06.02.03 – ветеринарная фармакология с токсикологией Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Кощаев Андрей...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.