WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 10 |

«АНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ: ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА, МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ...»

-- [ Страница 2 ] --

Некоторые особенности в патогенезе анемии имеются при миелодиспластическом синдроме, миелофиброзе, у пациентов с хроническим миелолейкозом, получающих таргетную терапию ингибиторами тирозинкиназы (ИТК). Так, в основе МДС лежит не угнетение костномозговой пролиферации, а нарушение процессов дифференцировки и созревания кроветворных элементов, поэтому анемия при миелодиспластическом синдроме часто обусловлена неэффективным эритропоэзом, возникающим вследствие ускоренного апоптоза аномально пролиферирующих клеток КМ [212]. При этом в стернальном пунктате (St.p.) больного выявляется усиление эритроидного ростка (более 25% эритроидных элементов), в то время как в периферической крови констатируется анемия разной степени тяжести. В основе апоптоза гемопоэтических клеток при МДС (50-75% миелокариоцитов КМ может находиться в процессе апоптоза; в норме – менее 5%) лежат нарушение продукции ростовых факторов (при анемии

– снижение уровня ЭЭ), повышение уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-1, ИНФ- и других), принимающих участие в апоптозе клеток, а также нарушение сигнальных путей (например, APAF-1), участвующих в регуляции апоптоза [162, 218, 234]. В то же время у пациентов ПМФ в развитии анемии на первый план выходит значительный фиброз костной ткани с крайне низким содержанием гемопоэтических элементов, содержание предшественников эритропоэза в St.p. может составлять менее 1-5%, а количество ретикулоцитов крови – менее 1-2‰ [84, 120].

Иной генез развития анемии у больных ХМЛ, которые в течение многих месяцев и даже лет получают ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб, дазатиниб, бузотиниб и др.), обладающие токсичностью на кроветворные клетки. У этих пациентов в основе развития АС, индуцированного ИТК, лежит блокада киназ, участвующих, в том числе, и в пролиферации эритроидных предшественников – БОЕ-Э, КОЕ-Э [168, 221, 252, 261].

Таким образом, изучение патогенеза анемии у больных онкогематологическими заболеваниями имеет важное значение для выбора оптимального метода ее коррекции у конкретного пациента.

Классификация и особенности течения анемии у 1.4 онкогематологических пациентов Анемию у больных различными опухолевыми заболеваниями, в том числе системы крови, в зависимости от степени тяжести принято классифицировать в соответствии с критериями ВОЗ, EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) или NCICTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria version 3.0) [20, 43, 48, 108, 176, 245, 263]. Классификация ВОЗ удобна при выборе метода коррекции анемии: в случае легкой и умеренной степени тяжести анемии (Таблица применима выжидательная или 1.4.1) патогенетическая (рекомбинантный эритропоэтин) терапия, в то время как при выраженной и тяжелой степени тяжести – заместительная (с помощью трансфузий донорских эритроцитов).

–  –  –

Однако анемия у больных различными вариантами гемобластозов имеет ряд существенных особенностей, отличающих ее от анемии хронического заболевания. Среди таких особенностей необходимо выделить нестабильность течения за счет активности опухолевого процесса (особенно до начала ХТ), токсическое влияние противоопухолевых средств на кроветворную и другие ткани организма, иммуносупрессию, вызванную заболеванием или проводимым лечением, а также сердечную недостаточность, нередко выявляемую у пациентов пожилого возраста. Учитывая отрицательное влияние анемии на качество жизни и общую выживаемость пациентов, уровень гемоглобина в 70-80 г/л, которого достигают при переливаниях эритроцитов, может быть недостаточным. У больных с такими цифрами гемоглобина, как правило, сохраняется гипоксия тканей. Следовательно, показания к переливанию ЭМ у больных с гемобластозами должны основываться не только на данных гемограммы (уровень гемоглобина или гематокрита), но и на состоянии гемопоэза в целом, с учетом проводимой химиотерапии и дефекта кроветворения. Эти особенности требуют адекватной коррекции анемии, позволяющей обеспечить безопасность для жизни пациента, особенно в период химиотерапевтического лечения, что возможно лишь при поддержании гематокрита на уровне 30% и гемоглобина – 90-100 г/л, особенно у пожилых пациентов с сердечной или легочной недостаточностью [4, 77, 104].

1.5 Коррекция анемии при гемобластозах с помощью трансфузий эритроцитов: показания, преимущества и недостатки, осложнения На протяжении многих десятилетий основным методом коррекции, прежде всего, тяжелой и выраженной анемии у больных гемобластозами является гемотрансфузия донорских эритроцитов – переносчиков газов крови. Данный вид лечения направлен на восполнение объема циркулирующих эритроцитов и поддержание адекватной кислородтранспортной функции крови.

В России ТЭ были регламентированы Приказом Минздрава РФ №363 от ноября 2002 года «Об утверждении Инструкции по применению компонентов крови», а с 2013 года – Приказом от 2 апреля 2013 г. №183н «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов»

[72, 74]. Согласно Приказу, показанием к переливанию эритроцитов при острой анемии вследствие массивной кровопотери является потеря 25-30% объема циркулирующей крови, сопровождающаяся снижением уровня гемоглобина ниже 70-80 г/л и гематокрита ниже 25%, а также возникновением циркуляторных нарушений. Пациентам, имеющим хроническую анемию, эритроциты переливают по более строгим показаниям в связи с тем, что у этих больных развиваются компенсаторные механизмы в виде увеличения сердечного выброса, сдвига кривой диссоциации оксигемоглобина вправо, вследствие чего увеличивается отдача кислорода в тканях. У таких пациентов ЭМ переливают только для коррекции важнейших симптомов, обусловленных анемией и не поддающихся основной патогенетической терапии. Поэтому у данной категории больных ТЭ проводят, ориентируясь не только на уровень гемоглобина, который может колебаться в течение суток вследствие проводимой инфузионной терапии, но и на клинические симптомы, обусловленные анемией, а также наличие сердечной недостаточности [1, 72, 74]. Кроме того, дополнитеьным ориентиром оценки адекватности оксигенации крови может послужить сатурация венозной крови, полученной из центральной вены [21, 91].

С помощью переливаний ЭМ в короткие сроки достигается стабилизация состояния больного благодаря повышению уровня Hb до безопасных цифр (80 г/л). Однако возможны побочные реакции и осложнения, к которым относятся гемосидероз внутренних органов, аллоиммунизация, латентные трансмиссивные инфекции, иммуносупрессия, острая легочная недостаточность, реакция трансплантат против хозяина, посттрансфузионная пурпура, острые и отсроченные трансфузионные реакции, тромбозы сосудов [54, 63, 67, 87, 92, 93, 101, 130, 133, 171, 213, 239, 242]. Кроме того, у больных, имеющих длительный трансфузионный анамнез, нередко имеет место иммуносупрессия, которая усугубляется токсическим эффектом химиопрепаратов, что увеличивает риск интеркуррентных инфекций [6, 32, 77, 131, 133, 306].

Известно, что, несмотря на тщательный отбор донорского контингента, применение лабораторного оборудования с высоким разрешением для тестирования крови, все же сохраняется риск инфицирования реципиента латентными гемотрансмиссивными инфекциями, включающими вирусные гепатиты B и C, ВИЧ-инфекцию, а также заболевания, вызванные Тлимфотропным вирусом человека, вирусами герпеса 6, 7 серотипов, цитомегаловирусом, парвавирусом и др. [1, 7, 29, 37, 88, 89, 128]. Внедрение высоких технологий по сравнению с ИФА сокращает серонегативное окно при ВИЧ-инфекции на 50%, при вирусном гепатите В – на 42%, а при вирусном гепатите С – на 72% [29]. Так, Ярославцевой Н.Г. и соавторами при скрининговой диагностике методом иммуноферментного анализа (ИФА) показано, что HBs антиген выявляется у 0,86% доноров крови, анти-HCV антитела (IgG и IgM) – у 2,41% [15]. В то же время, по их данным, с помощью ПЦР ДНК вируса гепатита В дополнительно выявлялась у 3,1% серонегативных доноров крови, а РНК вируса гепатита С – у 1,2% доноров [15]. Кроме того, благодаря рациональной организации донорства и тщательному отбору донорского контингента уже по результатам анализа Макеева А.Б. и соавторов, частота выявления в крови кадровых доноров и доноров резерва поверхностного антигена гепатита В встречается реже, составляя, соответственно, 0,1% и 0,4%, а обнаружение антител к гепатиту С – 0,4% и 1,6% [38]. Хотя необходимо отметить, что частота их обнаружения может широко варьировать в зависимости от страны или региона РФ [8, 9, 13, 59, 233, 275].

Тем не менее, несмотря на применение NAT-технологий, позволяющих минимизировать периода «окна», не обеспечивается 100% безопасность для пациента [51, 62]. Решить проблему обеспечения безопасных гемотрансфузий компонентов крови возможно только с применением современных технологий инактивации патогенов, которые включают лейкофильтрацию, облучение и т.д.

[61, 88].

Многократные ТЭ могут приводить также к аллосенсибилизации с последующими гемотрансфузионными реакциями [53, 248]. Следовательно, если у пациентов развивается аллоиммунизация, проявляющаяся гемолитическими реакциями, то переливания эритроцитов проводят лишь по индивидуальному подбору донора, отдавая предпочтение отмытой, размороженной взвеси эритроцитов или ЭМ, обедненной лейкоцитами с помощью лейкоцитарных фильтров [1, 72, 74].

Не менее серьезным недостатком ТЭ является их довольно короткий терапевтический эффект, так как длительность жизни перелитых эритроцитов составляет около 20-30 суток, что требует проведения повторных трансфузий [248]. Частые трансфузии донорских эритроцитов могут способствовать снижению синтеза ЭЭ, приводя к уменьшению продукции собственных эритроцитов и еще большей зависимости реципиентов от ТЭ, с последующим развитием перегрузки организма железом [77, 82, 242].

В процессе переливаний ЭМ осуществляется контроль их эффективности:

на следующий день после ТЭ исследуют клинический анализ крови, общий анализ мочи [74]. Оптимальным ответом на каждую перелитую дозу ЭМ, содержащую 200-300 мл эритроцитов, принято считать увеличение уровня Hb на 10 г/л из расчета на 70-80 кг массы тела [87]. Однако у пациентов, имеющих дефект эритропоэза, тяжелую депрессию кроветворения (например, при выраженной инфильтрации опухолевыми клетками КМ), гемолиз эритроцитов, не всегда удается получить оптимальный ответ. Этим больным для спасения жизни проводят многократные трансфузии ЭМ, которые с течением времени приводят к гемосидерозу внутренних органов с развитием цирроза печени, кардиомиопатии, эндокринной недостаточности [210, 299].

Необходимо отметить, что перегрузка железом может наступить при увеличении его пула в организме более, чем в 2 раза по сравнению с нормой, составляющей 3-5 г [65, 82, 139, 242]. Известно, что одна доза ЭМ (180-260 мл) содержит 200-250 мг железа (в 1 мл донорских эритроцитов содержится около 1,0-1,16 мг Fe); следовательно, после 20 перелитых единиц ЭМ уровень железа в организме удваивается, а после 40-50 доз общее содержание железа настолько велико, что может представлять реальную угрозу для поражения миокарда и гепатоцитов [93, 139, 242, 263]. В основе механизма повреждения клеток и тканей лежит появление агрессивной формы инициирующей Fe, свободнорадикальное окисление, приводящее к деградации белковых и липидных структур клеточных мембран, с последующим нарушением функций органов и систем [22, 138, 141, 201]. Однако своевременная диагностика риска перегрузки организма железом позволяет ее профилактировать и лечить, не допуская развития гемосидероза внутренних органов.

Для диагностики избытка железа используются Т2*- взвешенная МРТ сердца (МРТ-Т2*), биопсия печени, изучение St.p. КМ (при специфической окраске по Перлсу, позволяющей оценить макрофаги и синцитий), исследование сывороточной концентрации ферритина, определение насыщения трансферрина [63, 109, 154, 166, 200]. Malcovati L. и соавторами показали, что при трансфузии 21 дозы ЭМ уровень ферритина у больных повышается свыше 1000 нг/мл [277].

Такая концентрация ферритина является порогом для разграничения умеренного превышения содержания железа в организме от клинически значимой его перегрузки [166].

В зависимости от тяжести перегрузкиу железа подразделяют на: легкую (уровень ферритина 2000 нг/мл), среднюю (2000-4000 нг/мл) и тяжелую (4000 нг/мл). При повышении ферритина 4000 нг/мл существует высокий риск кардиомиопатии с развитием сердечной недостаточности и/или поражения печени с развитием цирроза. Поэтому такой избыток железа требует назначения препаратов, способствующих выведению железа из организма – хелаторов железа [139, 210, 242, 299].

Еще одним опасным осложнением, встречающимся при ТЭ у пациентов с онкологическими заболеваниями, является тромбоз артериальных и венозных сосудов, иногда приводящий даже к гибели пациентов, что клиницист должен учитывать в своей практике [130].

С учетом выше перечисленных осложнений от гемотрансфузий, в последние годы принята ограничительная стратегия в отношении ТЭ и, например, у пациентов интенсивной терапии переливания ЭМ рекомендованы при снижении уровня гемоглобина менее 70 г/л [73]. Однако, с учетом перечисленных выше особенностей анемии у больных онкологическими заболеваниями, для переливаний ЭМ все же необходим дифференцированный подход к гемотрансфузиям в зависимости от пола, возраста, пристрастия к курению, наличия сердечно-сосудистых заболеваний, прогноза течения заболевания, варианта полихимиотерапии. Это обусловлено тем, что не всегда уровень гемоглобина в 70-80 г/л обеспечивает безопасность больного на период ХТ. Поэтому решение вопроса о необходимости назначения ТЭ будет определяться не только лабораторными показателями (уровнем гемоглобина или гематокрита), но и клинической ситуацией конкретного пациента, которую может оценить врач. Сократить потребность в ТЭ и улучшить КЖ в определенной мере может назначение эритропоэзстимулирующих препаратов [11, 76].

Эритропоэзстимулирующие препараты: разнообразие, оценка 1.6 эффективности Переливания ЭМ не являются идеальным методом коррекции анемии в связи с тем, что они временно улучшают показатели красной крови и не поддерживают оптимальный уровень гемоглобина в течение длительного времени, что требует повторных гемотрансфузий, а также могут быть причиной перечисленных выше осложнений. Однако необходимо подчеркнуть, что при анемии угрожающей жизни больного ТЭ в настоящее время остаются пока единственным методом экстренной ее коррекции.

В последние годы в качестве патогенетического метода лечения и профилактики анемии у онкологических больных стали широко использовать препараты рекомбинантного эритропоэтина [83, 243, 250]. Терапия АС с помощью ЭПСП позволяет существенно сократить объем ТЭ, предупредить трансфузионную зависимость от ЭМ (трансфузионная зависимость – переливание 2-х доз в течение последних 8 недель), а у некоторых пациентов даже достичь нормальных показателей красной крови и тем самым улучшить качество жизни больных и эффективность противоопухолевой терапии, не ухудшая общую выживаемость [146, 178, 290]. В отличие от переливаний ЭМ, назначение препаратов рЭПО не несет риска заражения трансмиссивными инфекциями, а длительное их применение не приводит к перегрузке организма железом, и сохраняется продолжительный эффект после отмены препарата.

Показанием к назначению ЭПСП при онкологических заболеваниях является анемия с уровнем Hb 100 г/л. При более низких цифрах гемоглобина (менее 70г/л), особенно у пациентов, получающих ХТ, нередко их сочетают с ТЭ [176].

Основной механизм действия препаратов рЭПО заключается в блокировании апоптоза эритроидных элементов, стимуляции эритроидного ростка с усилением пролиферации и дифференцировки клеток эритрона, что приводит к повышенному выходу эритроцитов в кровоток [76, 175, 185]. Кроме того, эритропоэтин оказывает и другое положительное воздействие на организм.

Так, данный гормон обладает нейропротективным свойством, уменьшая площадь поражения мозга на 50-75%, что было показано в эксперименте на крысах с ишемией головного и спинного мозга [182, 183, 185, 240].

Эритропоэтин обладает, как было сказано в главе 1.1, и кардиопротективным действием, благодаря повышению уровня гемоглобина и опосредованному воздействию его на клетки миокарда, приводя к увеличению фракции выброса желудочков, улучшению перфузии миокарда, тем самым уменьшая площадь ишемии и повреждения миокарда [107, 137, 188].

Препараты рЭПО также могут вызывать экспрессию про- или антиапоптотических генов в сердце, что было показано на модели летучих мышей, и тем самым защищать миокард от повреждения [161]. Высказывается мнение о цитопротективном действии эритропоэтина при повреждении почек, вызванном ишемией [187, 273]. Есть работы, в которых показано супрессорное действие эритропоэтина в отношении ФНО-, который индуцирует эндотелин-1. Поэтому, благодаря уменьшению продукции эндотелина-1, увеличивается общая антиоксидантная активность клеток [160]. Однако, как показано рядом исследований, экспрессия мРНК рецептора эритропоэтина на негемопоэтических клетках значительно ниже (в 5раз) по сравнению с клетками эритрона, что справедливо вызывает много вопросов об эффекте этого гормона на другие ткани [110, 206].

В настоящее время выпускается несколько видов ЭПСП. В РФ для лечения анемии онкологических больных широкое распространение получили препараты эпоэтина альфа и эпоэтина бета, относящиеся к первому поколению препаратов рЭПО, а также дарбэпоэтина альфа, относящийся ко второму поколению с выраженным пролонгированным эффектом [102, 249]. Существуют препараты третьего поколения, например, метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета (мирцера); однако, данный препарат пока нашел свое применение пока только в нефрологии [267]. Различия между генерациями препаратов 1-го, 2-го и 3-го поколений состоят в структуре их молекул. Так, за счет добавления сиаловых кислот, образуются новые изоформы с измененной фармакокинетикой эритропоэтина, т.е. уменьшается сродство препарата с рецептором эритропоэтина и удлиняется период его полувыведения (Т), что позволяет препарату длительно находиться в крови и многократно взаимодействовать с ЭР.

Поэтому, при подкожном введении эпоэтина альфа Т составляет 24 часа, эпоэтина бета – 28 часов, дарбэпоэтина альфа – 73 часа, метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета – 139 часов, что позволяет использовать препараты в разных режимах, от 3-х инъекций в неделю, до одной

– в 1-3 недели [99, 151, 220, 267]. Применение пролонгированных форм ЭПСП позволяет синхронизировать назначение препаратов с циклами ХТ, так как многие курсы противоопухолевого лечения повторяются через 10-14-21-28 дней (например, VD, PAD, R-CHOP-14, R-CHOP-21, R-FC и другие) [118, 156, 320].

Однако спорным остается вопрос, какой из препаратов наиболее эффективный.

Эффективность эритропоэзстимулирующей терапии принято оценивать в соответствии с рекомендациями ASH/ ASCO (American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology) по изменению уровня гемоглобина и трансфузионной зависимости от ЭМ [115, 176, 216].

Положительным ответом считают увеличение уровня гемоглобина на 20 г/л или достижение его целевого уровня (без трансфузий эритроцитов). Целевой уровень Hb, рекомендуемый ASCO/ ASH/ EORTC, определен как 120 г/л, но для каждого пациента может быть индивидуальным. Однако не совсем понятным является, какие из лабораторных тестов необходимо проводить для отбора пациентов на ЭПСТ, что включать из клинико-гематологических тестов для мониторинга за больным.

41

1.7 Эритропоэзстимулирующая терапия – за и против, возможные осложнения ЭПСП, как правило, хорошо переносятся пациентами. Среди побочных реакций и осложнений в редких случаях могут наблюдаться такие, как гриппоподобный синдром (повышение температуры тела до 38оС, озноб, головная боль), гиперемия, локальная боль в месте введения, аллергические реакции (крапивница, отек Квинке), ухудшение течения гипертонической болезни до гипертонического криза), тромбозы, парциальная (вплоть красноклеточная аплазия [290]. Из перечисленных осложнений тромбозы сосудов легочной артерии, тромбозы артерий нижних (тромбоэмболия конечностей, поверхностных или глубоких вен нижних конечностей) наиболее актуальны, так как приводят к снижению выживаемости больных [113, 172, 190, 266, 283, 287, 292, 320, 342]. Так, Henke M. с соавторами, в ходе сравнительного анализа эффективности ЭПСП и плацебо у больных раком головы и шеи, имевших анемию и получавших в качестве основного лечения лучевую терапию, выявили снижение ОВ в группе пациентов, которым назначались стимуляторы эритропоэза [190].

О снижении общей выживаемости у пациентов раком легкого, получавших терапию эпоэтина альфа по сравнению с контрольной группой (назначалось плацебо), отмечалось и Wright J.R. и соавторами [283]. В ряде работ также показано, что у онкологических пациентов с анемией, корригируемой ЭПСП, констатировано увеличение частоты тромбозов (тромбофлебит периферических вен, тромбоэмболия легочной артерии), которые могли оказать отрицательное влияние на ОВ [190, 266, 292]. Другими авторами, сделавшими метаанализ рандомизированных исследований, показано, что в группе пациентов, которым назначали ЭПСП, действительно наблюдалось увеличение частоты тромбозов приблизительно на 50-60% по сравнению с плацебо, хотя статистически значимого уменьшения продолжительности жизни этих больных не выявлено [287, 292]. Hershman D.L. и соавторы провели ретроспективный анализ 14318 историй болезней пациентов с различными злокачественными новообразованиями (включая и ЛПЗ), получавших с 1992 по 2002 годы препараты рекомбинантного эритропоэтина и выявили, что венозные тромбозы наблюдались у 14,3% больных. В то же время у пациентов, которым не назначали ЭПСП, тромбоэмболии вен констатировали у 9,8% больных. Однако ОВ у пациентов, получавших и не получавших эритропоэзстимулирующую терапию, достоверно не отличалась [266].

Эти исследования послужили поводом для дальнейшего изучения вопроса об угрозе тромбообразования у пациентов, получающих ЭПСП, и о возможном влиянии их на уменьшение продолжительности жизни онкологических больных. Действительно, в процессе исследования причин, приводящих к укорочению продолжительности жизни пациентов, получавших препараты рЭПО, выявили увеличение частоты различных тромбозов [115, 266].

Однако большинство возникающих тромботических осложнений связано не с действием самого препарата, а с быстрым приростом Hb и высоким его целевым уровнем, особенно превышавшим 130-150 г/л. Исходя из проведенных исследований, были сформулированы современные рекомендации о целевом уровне гемоглобина 120 г/л [115, 216, 266]. Более того, не доказано, что риск гибели пациентов, получавших химиотерапию параллельно с назначением ЭПСП, достоверно увеличивался, поэтому целесообразным признано считать назначение эритропоэзстимулирующей терапии онкологическим больным с анемией, возникшей в результате токсического эффекта химиотерапии [99, 115, В подтверждение вышесказанному, как показано в ретроспективном 287].

анализе более 504 тысяч историй болезни онкологических больных Khorana A.A.

и соавторами, при переливаниях ЭМ частота венозных тромбозов возрастала в 2 раза (с 3,7% до 7,2%), а артериальных – в 1,7 раза (с 3,0% до 5,2%) [130], что чаще по сравнению с пациентами, получавшими ЭПСП (в 1,5 раза) [266]. В многоцентровом исследовании VISTA также отмечена низкая частота тромбозов и незначительное снижение выживаемости на фоне препаратов рЭПО, по сравнению с ТЭ [143]. Ohashi Y. и соавторы, проведя метаанализ, не выявили разницы частоты тромбообразования и снижения выживаемости у пациентов с онкологическими заболеваниями, в том числе с НХЛ, получавших терапию ЭПСП, против контрольной группы – «плацебо» [254]. Хотя в целом тромбообразование встречается значительно чаще у пациентов с солидными опухолями в первые месяцы лечения, особенно с наличием отдаленных метастазов [265].

Таким образом, вышеприведенные данные в отношении риска тромбообразования, а также риска прогрессирования основного заболевания у пациентов, не получавших ХТ, послужили поводом для снижения планки целевого уровня Hb со 130 г/л (как было рекомендовано ранее) до 120 г/л [115, 266, 271]. И, в соответствии с рекомендациями ASCO/ ASH 2010 г., целевым уровнем гемоглобина, безопасным для пациентов, получающих препараты рЭПО, считается 110-120 г/л, а для пациентов, получающих ТЭ, – не выше 80-90 г/л Каждый раз, назначая ЭПСП, необходимо взвесить [115, 220].

потенциальный риск (тромбозы, выживаемость) и преимущества (сокращение числа ТЭ, улучшение КЖ) у конкретного больного [115].

В литературе также имеются публикации о таком грозном осложнении, как красноклеточная аплазия, вызванная аутоантителами класса к IgG1 эритропоэтину альфа с молекулярной массой 166000 Да [276]. Эти антитела могут вырабатываться не только к эпоэтину альфа, но и к эпоэтину бета и даже к дарбэпоэтину альфа. Однако такие осложнения встречаются крайне редко [47, 138, 255].

В настоящее время дискутируется и другая проблема использования у онкологических больных препаратов, стимулирующих эритропоэз:

потенциально они могут стимулировать и рост опухоли, так как на поверхности многих клеток организма, включая и раковые, экспрессируются рецепторы к эритропоэтину [31, 132, 165, 331]. Поэтому экзогенно вводимый эритропоэтин может стимулировать рост опухоли и, тем самым, уменьшать выживаемость.

Однако существует и другая точка зрения, что ЭР не продуцируются опухолевыми клетками и, следовательно, ЭПСП не могут оказывать прямого воздействия на рост опухоли [214, 324]. В процессе метаанализа различных исследований Glaspy J. и соавторами не установлено статистически значимой связи между использованием препаратов рЭПО и прогрессией опухоли [179].

В этой связи необходимо остановиться на некоторых физиологических особенностях эритропоэтина. Известно, что при снижении парциального давления кислорода в тканях, эритропоэтин, как и многие другие цитокины, продуцируется в повышенном количестве и выполняет цитопротективную функцию, тем самым обеспечивая клеткам бльшую выживаемость от повреждающего действия гипоксии [33, 180, 302]. В моделях на животных показано, что эритропоэтин, активизируя собственные рецепторы на многих клетках организма, усиливает их защиту от апоптоза, например, при гипоксии [182, 184]. Эритропоэтин стимулирует пролиферацию эритроидных элементов, способствует мобилизации эндотелиальных предшественников в костном мозге, а также росту сосудов [340].

Следует отметить, что рецепторы к эритропоэтину содержатся и на эпителии сосудов, и на злокачественных опухолевых клетках, поэтому с ростом сосудов повышается и риск роста опухоли [198]. Иммуногистохимическим методом исследования установлено, что при меланоме на опухолевых клетках экспрессируется значительно большее число ЭР, и аутокринная и паракринная продукция их выше, по сравнению со «здоровыми» меланоцитами [205].

Аналогичные данные представлены и у больных раком шейки матки [225].

Повышенный синтез эритропоэтина и увеличенная экспрессия его рецепторов позволяют опухолевым клеткам не только выживать в условиях гипоксии, но и быть устойчивыми к действию химиопрепаратов. Кроме того, предполагается, что аутокринная и паракринная продукция эритропоэтина на здоровых клетках может играть важную роль в трансформации их в злокачественные клетки [205, 225].

Следовательно, при назначении высоких доз ЭПСП можно было бы предположить, что увеличится риск стимуляции и самой опухоли. Между тем, высокая экспрессия рецепторов эритропоэтина на поверхности клеток у больных нейробластомой, как показано Sartelet H. и соавторами, не только не снижает, а наоборот, увеличивает ОВ, что ставит под сомнение версию о стимуляции раковых клеток эритропоэтином [198]. Как выяснилось в последующем, раковые клетки действительно экспрессируют рецепторы к эритропоэтину, но их количество в 10-1000 раз меньше, по сравнению с клетками эритрона. Поэтому опухолевые клетки менее чувствительны к стимулирующему действию эритропоэтина [111, 148, 175, 193, 195, 241, 257, 303]. Кроме того, для нивелирования стимуляции злокачественных клеток, ЭПСП рекомендуется назначать после 2-3-х курсов ХТ, параллельно с противоопухолевым лечением, за исключением пациентов с МДС, имеющих низкий риск по IPSS [115, 216].

Такая тактика существенно снижает риск стимулирования патологического клона клеток, а при улучшении оксигенации опухоли путем повышения уровня гематокрита, повышается и противоопухолевый эффект лучевой и химиотерапии [287].

Необходимо также подчеркнуть, что интерес врачей к использованию в клинической практике ЭПСП увеличивается во всем мире, о чем свидетельствует и увеличение продажи различных препаратов рЭПО. Так, если в 2002 году в США было продано ЭПСП на сумму 6,4 млрд. долларов США, то в 2006 – на 10 млрд. долларов США [314]. Однако данный факт можно объяснить не только эффективностью и безопасностью ЭПСП в лечении анемии, но и сосредоточением внимания врачей на КЖ онкологических больных, получающих химиотерапию, так как ЭПСП позволяют существенно уменьшить слабость, повысить работоспособность, улучшить адаптацию пациента в семье и социуме [266].

1.8 Эффективность эритропоэзстимулирующей терапии у больных онкогематологическими заболеваниями Легкая и средняя степени тяжести анемии, как правило, не требуют неотложной коррекции с помощью трансфузий ЭМ, но КЖ больных страдает, тем более, на фоне ХТ тяжесть АС у части пациентов может нарастать. Поэтому для коррекции такой анемии назначают препараты рЭПО [115, 255, 288]. В соответствии с современными рекомендациями, ЭПСП назначаются больным с анемией, вызванной, прежде всего, токсическим эффектом ХТ на эритропоэз, а не высокой опухолевой активностью и действием провоспалительных цитокинов [115]. Эти препараты позволяют не только сократить число ТЭ, но и добиться полной их отмены благодаря более стойкой стабилизации уровня гемоглобина.

Однако результативность терапии ЭПСП может варьировать в широких пределах в зависимости от нозологической формы, стадии заболевания, прогностических факторов [255, 288, 316].

Эритропоэзстимулирующая терапия у больных ЛПЗ. В одном из первых пилотных исследований по эффективности применения препаратов рЭПО у больных множественной миеломой (n=13), Ludwig H. и соавторы в 1990 году показали, что с помощью эпоэтина альфа можно у 85% больных корригировать анемию [191]. Уже в 1997 году Musto P. с соавторами представили менее обнадеживающие результаты от ЭПСП, показав, что эффективность эпоэтина альфа у пациентов ММ, получавших переливания ЭМ, составляла лишь 35% [147]. Однако, Dammacco F. и соавторы в своем исследовании установили положительный ответ у 75% больных ММ, которым назначались препараты рЭПО, против 21% пациентов, получавших плацебо. При этом в группе пациентов, которым назначались препараты рЭПО, уровень гемоглобина увеличивался, в среднем, на 21 г/л, а в контрольной группе понизился на 2 г/л [322]. В дальнейшем этими же авторами установлено, что назначение эпоэтина альфа у больных множественной миеломой (n=145) позволяет не только повысить уровень Hb в крови, но и существенно сократить частоту ТЭ по сравнению с плацебо-контролем (соответственно, на 47%и 28%, p=0,017) [157].

В 2003 году Mittelman M., проведя метаанализ нескольких исследований, насчитывавших свыше 1000 пациентов с ММ, показал, что препараты рЭПО эффективны, но терапевтический ответ сильно различался у разных авторов, варьируя от 25% до 85% [255]. Такой разброс результатов объяснялся неоднородностью групп пациентов. В одних случаях в исследование включались химиорезистентные больные, зависимые от ТЭ. У этой категории пациентов результаты терапии ЭПСП были существенно ниже. В других случаях у больных с легкой или умеренной анемией, хорошо отвечавших на противоопухолевое лечение, положительный ответ на терапию препаратами рЭПО констатировался намного чаще [255].

Похожие результаты лечения анемии у пациентов с различными формами лимфом получены при использовании эпоэтина бета. Glossmann J.P. с соавторами показали, что эпоэтин бета у больных с рецидивами лимфом (болезнь Ходжкина – 39 человек, НХЛ – 21), получавших высокодозную ХТ, позволил сократить потребность в переливаниях ЭМ в два раза по сравнению с больными, получавшими только ТЭ (количество перелитых доз ЭМ составило, в среднем, соответственно, 4,5 против 8,3) [291].

Siakantaris M.P. с соавторами в группе больных ЛПЗ (n=33) добились полного ответа, оценивавшегося по увеличению уровня гематокрита 38%, у 54% пациентов индолентными формами НХЛ (n=11) и у 50% больных ХЛЛ (n=22), имевших III и IV стадии заболевания по K. Rai. При этом общий положительный ответ на препараты рЭПО, определяемый как повышение уровня Ht более чем на 6%, наблюдался у 81% и 77% больных, соответственно. Тем не менее, авторами не выявлено корреляции между эффективностью препаратов рЭПО и исходным уровнем сывороточного эритропоэтина, наличием В-симптомов, спленомегалии, а также особенностями сопроводительной терапии и степенью выраженности опухолевой инфильтрации КМ. Эти данные, по-видимому, говорят об отсутствии связи между эффективностью эпоэтина бета с тяжестью и стадией заболевания [153]. Osterborg A. с соавторами в 2002 г. провели многоцентровое исследование, в котором сравнили результаты терапии эпоэтином бета с плацебо у пациентов НХЛ низкой степени злокачественности (n=106), ХЛЛ (n=126) и ММ (n=117). В свое исследование авторы включили пациентов лишь с выраженной и тяжелой анемией, получивших переливания эритроцитов. В группе больных, которым назначали ЭПСП, увеличение уровня Hb более чем на 20 г/л и полное прекращение ТЭ отмечалось у 67% пациентов, в то время как в контрольной группе с плацебо положительный ответ регистрировался лишь у 27% [284]. Близкие результаты получены Yang S. и соавторами в группе больных (n=82) индолентными формами лимфом с достижением положительного ответа на лечение эпоэтином бета у 64,5% больных [105].

Особый интерес в последнее время представляют пролонгированные режимы назначения ЭПСП: по 40000 МЕ эпоэтина альфа или по 30000 МЕ эпоэтина бета один раз в неделю, а также дарбэпоэтина альфа по 500 мкг один раз в три недели. Straus D.J. и соавторы в рандомизированном исследовании, включавшем 269 пациентов ЛПЗ с легкой анемией, показали значимое улучшение КЖ больных, получавших эпоэтин альфа в дозе 40000 МЕ один раз в неделю [281]. Cazzola M. с соавторами сравнили результативность эпоэтина бета в дозе 30000 МЕ один раз в неделю (n=119) и в дозе 10000 МЕ три раза в неделю (n=122) в группе пациентов с множественной миеломой, индолентными формами НХЛ и хроническим лимфолейкозом и установили, что оба режима назначения препарата практически идентичны, а положительный ответ констатировался, соответственно, у 72% и 75% больных [258]. Osterborg A. с соавторами оценили эффективность различных доз дарбэпоэтина альфа у пациентов с агрессивными формами НХЛ (n=92), включавшие и больных, ранее получавших ХТ на протяжении длительного периода. Авторы показали, что подкожное введение препарата один раз в три недели в дозе 2,1 мкг/кг массы тела позволяет получить положительный ответ лишь у 45% больных. В то же время, при увеличении дозы до 4,2 мкг/кг, положительный результат констатирован у 57% пациентов, а в дозе 6,3 мкг/кг – у 65% [262].

Хорошие результаты по применению пролонгированного режима введения дарбэпоэтина альфа получены в группе больных различными формами НХЛ.

Так, Haioun C. с соавторами в многоцентровом исследовании оценили эффективность различных видов ЭПСП у пациентов НХЛ (n=1829) с анемией, индуцированной ХТ (R±CHOP-14 и R±CHOP-21) и выявили, что 89% больных, получавших рЭПО (n=404), достигли уровня Hb 100-120 г/л [118]. При этом в группе больных, получавших дарбэпоэтин, такой уровень гемоглобина констатирован у 92% пациентов, в то время как у больных, получавших эпоэтин альфа и бета, – 78% и 81%, соответственно.

и соавторы в многоцентровом рандомизированном R. Delarue исследовании III фазы «GELA» изучали влияние использования дарбэпоэтина альфа на выживаемость пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой, получавших курсы терапии и В R-CHOP-14 R-CHOP-21.

исследование включено 602 больных с медианой возраста 70 лет. Все пациенты рандомизированы на 2 группы: 1) группа пациентов, получавших стандартное лечение с помощью трансфузий эритроцитов и препаратов рекомбинантного эритропоэтина без поддерживающего лечения ЭПСП, и 2) (n=362) экспериментальная группа больных (n=238), которым назначали дарбэпоэтин для поддержания уровня Hb 130-150 г/л.

Авторами установлено, что дарбэпоэтин альфа оказал позитивное влияние на выживаемость. Так, 3-летняя выживаемость без признаков прогрессии заболевания в группе дарбэпоэтина была выше, чем в группе стандартного лечения анемии (66% против 58%;

р=0,04); также в группе больных, получавших дарбэпоэтин, была выше ОВ (HR 0,81; CI95%: 0.57-0.94; p=0,01) и безрецидивная выживаемость (76% против 67%, соответственно, р=0,02) [320].

Ценный вывод получен в результате проведенного рандомизированного многоцентрового исследования о влиянии ЭПСП на частоту VISTA тромбоэмболических осложнений и выживаемость больных ММ, получивших в качестве первой линии терапию по программе МР или VMP. Установлено, что частота этих осложнений существенно не отличалась в группах пациентов, получавших и не получавших рЭПО (3% и 2%, соответственно) на фоне ХТ.

Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина не привело ни к сокращению периода до прогрессирования заболевания, ни к снижению общей выживаемости. В то же время, у больных, получавших ТЭ, ОВ была значительно ниже (p0,0001), чем у больных без гемотрансфузий [143].

Эритропоэзстимулирующие препараты при трансплантации. У больных ЛПЗ после высокодозной ХТ с последующей аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток (ТПСК) или трансплантацией костного мозга (ТКМ) может сохраняться анемия различной степени тяжести в течение длительного периода. Для профилактики и лечения анемии после ТПСК или ТКМ на протяжении всего периода постцитостатической цитопении, наряду с факторами роста, хорошо себя зарекомендовали препараты рЭПО [319]. Так, в исследовании Baron F. с соавторами отмечено, что у многих пациентов НХЛ и ММ после аутологичной ТПСК в течение полугода выявлялась анемия, в то время как нормальные показатели красной крови (уровень Hb 130 г/л) определялся лишь у 14% пациентов [289]. Назначение же ЭПСП таким больным позволило на 12-й неделе после ТПСК достичь нормального уровня гемоглобина у 87% пациентов. Авторами также констатировано, что анемия с уровнем Hb 90 г/л в группе пациентов, получавших рЭПО в течение 3-х месяцев, выявлялась лишь в 4,7% случаев, в то время как у больных, не получавших ЭПСП – в 26,7% [289]. Уменьшение потребности в переливаниях ЭМ на фоне препаратов рЭПО, назначаемых перед трансплантацией, констатировано Martino M. с соавторами у пациентов ММ с анемией после аутологичной ТПСК. Медиана уровня Hb у этих больных (n=22) составляла 100 г/л, а потребность в ТЭ – менее 20%. В то же время, в контрольной группе пациентов (n=40), не получавших ЭПСП, Me уровня Hb составляла 76 г/л, а трансфузии ЭМ проводились более половины больным [114]. В работе Hunault-Berger M. с соавторами проведено сравнение двух групп пациентов после аутологичной ТПСК: в первую группу (n=15) вошли больные, получившие ЭПСП после трансплантации, во вторую (n=22), контрольную – без терапии стимуляторами эритропоэза. Авторами констатировано, что в первой группе ТЭ проводились лишь 4 больным (26,7%), в то время как в контрольной группе – 21 пациенту (95,5%) [301]. Oliviery A. и соавторы, подсчитав стоимость, затрачиваемую на аутологичную ТПСК у больных ЛПЗ, пришли к выводу, что, используя факторы роста в сочетании с препаратами рЭПО, существенно снижается стоимость трансплантации (с 23988 € до 18394 €) за счет сокращения длительности лихорадки, объема трансфузионной и антибактериальной терапии, времени нахождения в стационаре [150].

Для мобилизации гемопоэтических клеток CD34+ после ХТ вводят колоние-стимулирующий фактор гранулоцитарный (КСФ-Г). Однако сочетанное назначение КСФ с ЭПСП позволяет значительно улучшить выход периферических стволовых клеток, что было показано в работе Hart C. и соавторов.

Авторами установлено, что сочетанное использование у пациентов КСФ-Г и ЭПСП во время мобилизации позволяло, в среднем, за 1,3 лейкафереза заготовить полноценный трансплантат ПСК. В то же время, при назначении лишь КСФ-Г проводилось больше число лейкаферезов, в среднем 1,8, а количество заготавливаемых клеток CD34+ было меньше (15,4106/кг против 12,6106/кг массы тела). Кроме того, у пациентов, получавших КСФ-Г с препаратами рЭПО, достоверно снижались длительность периода лихорадки (с 6,1 до 2,3 дней; p0,05), объем антибактериальной терапии, период нахождения в стационаре, стоимость самой трансплантации [177].

По результатам исследования Gaya A. и соавторов, после аллогенных трансплантаций между 30-244 сутками у большинства пациентов (76%) регистрировалась анемия. Исследовав у них концентарацию ЭЭ, авторы установили, что у этих больных уровень эритропоэтина в сыворотке крови снижен по сравнению с долженствующим (Рисунок 1.1) и составляет 2,5-1 мМЕ/мл. Это позволило авторам предположить, что в патогенезе анемии у пациентов после аллогенных трансплантаций ключевую роль играет неадекватная продукция ЭЭ. Назначив ЭПСП, положительный ответ получен у 29 из 30 пациентов (97%), что подтверждает гипотезу об участии ЭЭ в патогенезе анемии [119].

Эритропоэзстимулирующая терапия у больных миелопролиферативными заболеваниями (МПЗ). Недостаточно изученным остается вопрос о назначении препаратов рЭПО пациентам с некоторыми видами МПЗ ввиду имеющихся данные о высокой частоте тромбозов, снижающих ОВ, а также увеличения риска прогрессирования опухоли [115]. Однако научные работы по применению ЭПСП при этих заболеваниях в литературе встречаются.

В работе Cervantes F. с соавторами [192] у больных ПМФ положительный ответ констатирован у 45% пациентов, получавших эпоэтин альфа (отмена или уменьшение на 50% ТЭ и увеличение уровня гемоглобина на 20 г/л). Препараты рЭПО при ПМФ могут иметь большее значение, если у пациента, особенно с трансфузионной зависимостью, исходный уровень эритропоэтина менее 1 мМЕ/мл, тогда и ответ на терапию существенно выше [221].

В терапии больных ХМЛ в качестве таргетной терапии используют высокоэффективные ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), позволяющие добиться у подавляющего большинства пациентов (80%) полной цитогенетической ремиссии, а у половины больных – большого молекулярного ответа (БМО).

Однако миелотоксический эффект этих препаратов вызывает анемию различной степени тяжести у 68% пациентов, из которых до 9-13% больных нуждаются в заместительных переливаниях эритроцитов и временном прекращении таргетной терапии [103, 168, 186, 238, 245]. Для профилактики прогрессирования анемии у этой категории больных используют препараты рЭПО. Cortes J. и соавторами показано, что эффективность ЭПСП у пациентов ХМЛ с анемией, обусловленной токсическим эффектом иматиниба, составила 68% [186]. Однако, хотя назначение рЭПО не приводит к прогрессированию основного заболевания, риск тромбозов у пациентов ХМЛ увеличивается, как показано Santos F.P. и соавторами, до 8,5%, против 2,6% пациентов, не получавших ЭПСП [245]. Следовательно, у данной группы больных, при назначении препаратов рЭПО, необходимо помнить об этом осложнении и проводить профилактическое лечение тромбозов антиагрегантами или даже антикоагулянтами.

У пациентов с МДС анемию обычно корригируют с помощью ТЭ. В начале заболевания, как правило, переливают редко – 1-2 дозы ЭМ в 2 месяца, но в процессе прогрессирования заболевания частота ТЭ возрастает до 4-6 доз в месяц, приводя к перегрузке организма железом с развитием гемосидероза.

Назначение ЭПСП у данной категории пациентов может продлить период жизни без трансфузий, отсрочить развитие гемосидероза и тем самым увеличить общую выживаемость больных, а также улучшить их КЖ [173, 244, 263, 280]. В ходе изучения результатов многоцентровых исследований Santini V. показал, что в целом у 19-68% больных МДС на терапию рЭПО достигается положительный ответ, который оценивается в соответствии с критериями Международной рабочей группы (IWG – International Work Grope) и зависит от клинического варианта заболевания (хуже при РАИБ), длительности гемотрансфузионного анамнеза [146, 296, 309]. При этом, как показано Jadersten M. и соавторами, у больных высокого риска МДС по Международной прогностической шкале (IPSS

– International Prognostic Scoring System), ответ на терапию рЭПО достигается в 24% случаев [181], у пациентов среднего риска – в 30-50% [274]. В то же время Villegas A. и соавторы показали, что 70,5% пациентов с легкой и промежуточной формами МДС имеют позитивный ответ на лечение дарбэпоэтином альфа [159].

Сходные результаты также представлены Park S. с соавторами, наблюдавших положительный ответ у 63,1% пациентов с МДС с низким и промежуточным риском по IPSS [169]. При этом авторами обоих исследований подчеркнуто, что результативность выше у больных с низким уровнем ЭЭ (500 МЕ/мл), коротким трансфузионным анамнезом, ранним назначением ЭПСП с момента постановки диагноза [159, 169]. Однако появились работы, в которых говорится, что высокий уровень ЭЭ не является абсолютно неблагоприятным фактором эффективности ЭПСП. Добавление к терапии трансретиноевой кислоты (АТРА), у больных МДС с ранее неэффективным использованием ЭПСП в режиме монотерапии, в случае рецидива после применения препаратов рЭПО, увеличивает частоту эритроцитарного ответа (ЭО) до 32% [263]. Похожие результаты получены и Ferrero D. с соавторами, которые показали, что комбинированное назначение АТРА, дигидроксилированного витамина Д3 с ЭПСП позволяет получить положительный ответ у 50% больных МДС РАИБ-1 и у 64% пациентов с МДС без РАИБ [173]. Таким образом, возможно, что при комбинации ЭПСП с гипометилирующими препаратами, иммунномодуляторами, АТРА, изменится и результативность терапии ЭПСП.

1.9 Прогнозирование ответа на терапию препаратами рекомбинантного эритропоэтина ЭПСП эффективны в лечении АС при многих онкогематологических заболеваниях; они позволяют увеличить уровень Hb у 60-75% пациентов с различными формами ЛПЗ, ХМЛ, некоторыми вариантами МДС [157, 224, 262, 322]. Так, по данным ряда авторов, при ХЛЛ положительный ответ наблюдается у 50% больных [153], в то время как при ММ и НХЛ, включая даже агрессивные формы, – у 65% [224, 262]. Результативность терапии препаратами рЭПО зависит также от фазы заболевания, например, у больных ЛПЗ с рецидивами и рефрактерными формами к ХТ, а также у пациентов, зависимых от ТЭ, данный вид лечения менее эффективен, не позволяет добиться эффекта даже у 50% пациентов [157, 262]. В то же время, при высокой активности опухоли на фоне эффективного противоопухолевого лечения, по мере уменьшения массы опухоли положительный ответ на ЭПСП достигается чаще. Парентеральное применение препаратов железа может повысить эффективность ЭПСП даже до 85-90%, особенно у пациентов, имеющих функциональный или явный дефицит Fe в организме [113, 127, 196].

Таким образом, изучая факторы, влияющие на эффективность терапии препаратами рекомбинантного эритропоэтина, и применяя их на практике можно улучшить результаты лечения анемии. Необходимо подчеркнуть, что терапия с использованием ЭПСП относится к дорогостоящим видам лечения и выяснение информативности прогностических факторов эффективности эритропоэзстимулирующей терапии, а также их оценка перед назначением препаратов рЭПО у конкретного больного может уменьшить необоснованную трату средств на лечение анемии. В то же время, своевременное назначение этих препаратов не только позволит сократить число ТЭ, улучшить КЖ пациента, но и повысит эффективность противоопухолевой терапии [300, 304].

55

1.10 Значение исследования качества жизни при анемии у пациентов с онкогематологическими заболеваниями Понятие «качество жизни» является интегральной характеристикой физического, психологического, эмоционального и социального функционирования здорового и больного человека, основанное на его субъективном восприятии [39, 41, 57]. Оно включает в себя информацию об основных сферах жизнедеятельности (физической, психологической, духовной, социальной, экономической), связанных и не связанных с заболеванием, и позволяет определить влияние болезни и терапии на состояние пациента [39, 56].

У пациентов в некурабельной фазе заболевания улучшение КЖ является единственной целью терапии [49]. В оценке КЖ основное участие принимает сам больной, в виду того, что врач может переориентировать пациента с его собственной субъективной позиции на объективную точку зрения врача. КЖ является динамическим показателем, оно изменяется во времени, так как в процессе лечения и наблюдения изменяются самочувствие больного, его общее состояние и т.п. [56]. В последние годы изучение КЖ является одним из приоритетных научных направлений международного гематологического сообщества [307].

При исследовании КЖ обычно используются опросники, имеющие общие шкалы и дополнительные модули (шкалы), которые применяются при конкретной нозологической форме [41, 58]. Используемые опросники должны быть высокочувствительны к определенной симптоматике, просты в заполнении, обладать хорошей воспроизводимостью результатов при повторном тестировании, а также удобны в обработке и интерпретации результатов [40, 41, 58].



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 10 |
 

Похожие работы:

«КЛЁНИНА АНАСТАСИЯ АЛЕКСАНДРОВНА УЖОВЫЕ ЗМЕИ (COLUBRIDAE) ВОЛЖСКОГО БАССЕЙНА: МОРФОЛОГИЯ, ПИТАНИЕ, РАЗМНОЖЕНИЕ Специальность 03.02.08 – экология (биология) (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат биологических наук, доцент Бакиев А.Г. Тольятти – 2015 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. К...»

«ПОПОВ ВИКТОР СЕРГЕЕВИЧ ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ СРЕДСТВ И СПОСОБОВ ИММУНОМЕТАБОЛИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ У СВИНЕЙ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«ШУБНИКОВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА ВЛИЯНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ И ФОРМ АДАПТИВНОЙ ИЗМЕНЧИВОСТИ НА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ПАТОГЕННЫХ БУРКХОЛЬДЕРИЙ К ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ПРЕПАРАТАМ 03.02.03 –...»

«Сигнаевский Воладимир Дмитриевич МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОДУКТИВНОСТИ ЯРОВОЙ МЯГКОЙ ПШЕНИЦЫ СОРТОВ САРАТОВСКОЙ СЕЛЕКЦИИ Специальность 03.02.01 — ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: д.б.н.,...»

«ХАФИЗОВ ТОИР ДАДАДЖАНОВИЧ ОСОБЕННОСТИ РОСТА, РАЗВИТИЯ И ПРОДУКТИВНОСТИ ЧАЙОТА (SECHIUM EDULE L. – CHAYOTE) В УСЛОВИЯХ ГИССАРСКОЙ ДОЛИНЫ ТАДЖИКИСТАНА Специальность: 06.01.01. – общее земледелие, растениеводство ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата сельскохозяйственных наук НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор биологических наук, профессор, Гулов С.М. Душанбе – 201 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«Петренко Дмитрий Владимирович Влияние производства фосфорных удобрений на содержание стронция в ландшафтах Специальность 03.02.08 экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Белюченко Иван Степанович Москва – 2014 г. Содержание Введение Глава 1.Состояние изученности вопроса и цель работы 1.1 Экологическая...»

«КУЖУГЕТ ЕЛЕНА КРАССОВНА «Хозяйственно-биологические особенности крупного рогатого скота, разводимого в разных природно-климатических зонах Республики Тыва» 06.02.10. Частная зоотехния, технология производства продуктов животноводства Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«НГУЕН ВУ ХОАНГ ФЫОНГ ОЦЕНКА ЭКОЛОГИЧЕСКОЙ СИТУАЦИИ КРУПНЫХ ГОРОДОВ В СОЦИАЛИСТИЧЕСКОЙ РЕСПУБЛИКЕ ВЬЕТНАМ Специальность: 03.02.08экология (биология) Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Чернышов В.И. Москва ОГЛАВЛЕНИЕ ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА...»

«Шумилова Анна Алексеевна ПОТЕНЦИАЛ БИОРАЗРУШАЕМЫХ ПОЛИГИДРОКСИАЛКАНОАТОВ В КАЧЕСТВЕ КОСТНОПЛАСТИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ Специальность 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук Шишацкая Екатерина Игоревна Красноярск...»

«Моторыкина Татьяна Николаевна ЛАПЧАТКИ (РОД POTENTILLA L., ROSACEAE) ФЛОРЫ ПРИАМУРЬЯ И ПРИМОРЬЯ 03.02.01 – Ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, старший научный сотрудник Н.С. Пробатова Хабаровск Содержание Введение... Глава 1. Природные...»

«БРИТАНОВ Николай Григорьевич ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ИЛИ ЛИКВИДАЦИИ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор...»

«Жукова Дарья Григорьевна ДИАГНОСТИКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РЕАКЦИЙ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ У БОЛЬНЫХ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ В УСЛОВИЯХ МНОГОПРОФИЛЬНОГО СТАЦИОНАРА 14.03.09 клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор...»

«Галкин Алексей Петрович ИДЕНТИФИКАЦИЯ И АНАЛИЗ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИОНОВ И АМИЛОИДОВ В ПРОТЕОМЕ ДРОЖЖЕЙ SACCHAROMYCES CEREVISIAE Специальность 03.02.07 – генетика диссертация на соискание учной степени доктора биологических наук Научный консультант: Академик РАН С.Г. Инге-Вечтомов САНКТ-ПЕТЕРБУРГ ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ....»

«БОЛГОВА Светлана Борисовна РЫБНЫЕ КОЛЛАГЕНЫ: ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ Специальность: 05.18.07 Биотехнология пищевых продуктов и биологических активных веществ Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор технических наук, профессор Антипова...»

«Доронин Максим Игоревич ЭКСПРЕСС-МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО НЕКРОЗА ГЕМОПОЭТИЧЕСКОЙ ТКАНИ ЛОСОСЕВЫХ РЫБ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, Мудрак Наталья Станиславовна Владимир 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя инфекционного...»

«Горовой Александр Иванович БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА ДРЕВЕСНОЙ ЗЕЛЕНИ И ШИШЕК PINUS KORAIENSIS (ПОЛУЧЕНИЕ, СОСТАВ, ИСПОЛЬЗОВАНИЕ) 03.02.14 – биологические ресурсы Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Тагильцев Ю. Г. Хабаровск – 2015 СОДЕРЖАНИЕ стр Введение.. 4 Глава 1 Обзор...»

«Ядрихинская Варвара Константиновна ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ В Г. ЯКУТСКЕ И РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент М.В. Щелчкова Якутск 2015...»

«ТИТОВА СВЕТЛАНА АНАТОЛЬЕВНА Влияние фитопатогенных микроорганизмов на энзиматическую активность растения-хозяина Glycine max (L.) Merr. и Glycine soja Sieb. et Zucc. 03.02.08 ЭКОЛОГИЯ Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: к.б.н., доцент Семенова Е.А. БЛАГОВЕЩЕНСК –...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.