WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 10 |

«АНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ: ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА, МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ...»

-- [ Страница 1 ] --

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

«РОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ

ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ ФЕДЕРАЛЬНОГО МЕДИКОБИОЛОГИЧЕСКОГО АГЕНТСТВА»

---------------------------------------------------------------------------------------------------

На правах рукописи

РОМАНЕНКО НИКОЛАЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

АНЕМИЯ У БОЛЬНЫХ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ

ЗАБОЛЕВАНИЯМИ: ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА, МЕТОДЫ

КОРРЕКЦИИ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ

14.01.21. – гематология и переливание крови Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Научный консультант – доктор медицинских наук, профессор С.С. Бессмельцев Санкт-Петербург

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………… ………………….

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА И

КОРРЕКЦИИ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ …….....

1.1 Регуляция эритропоэза …………………………………………...........

1.2 Регуляция обмена железа в организме ………………………………..

1.3 Патогенез анемии у больных гемобластозами ………………………

1.4 Классификация и особенности течения анемии у онкогематологических пациентов …………………………………….

1.5 Коррекция анемии при гемобластозах с помощью трансфузий эритроцитов: показания, преимущества и недостатки, осложнения..

1.6 Эритропоэзстимулирующие препараты: разнообразие, оценка эффективности.…………………………………………………………

1.7 Эритропоэзстимулирующая терапия – за и против, возможные осложнения …….……………………………………….……..…..……

1.8 Эффективность эритропоэзстимулирующей терапии у больных онкогематологическими заболеваниями.…………………………….

1.9 Прогнозирование ответа на терапию препаратами рекомбинантного эритропоэтина

1.10 Значение исследования качества жизни при анемии у пациентов с онкогематологическими заболеваниями ……………………………..

Глава 2 ОБЪЕКТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...………

2.1 Объект и материалы исследования ……………………..……............. 59

2.2 Лабораторные методы исследования ……………….………………..

2.2.1 Исследование гемограммы с определением

–  –  –

7.9 Оценка переносимости препаратов рекомбинантного эритропоэтина ………………………………………………………..... 173

Глава 8 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ РЕКОМБИНАНТНОГО

ЭРИТРОПОЭТИНА У ПАЦИЕНТОВ С МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИМ

СИНДРОМОМ И НЕКОТОРЫМИ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ

ЗАБОЛЕВАНИЯМИ …………………………………………………………….

8.1 Характеристика больных миелодиспластическим синдромом.

Дизайн исследования …………………………………………….……. 174

8.2 Оценка эффективности эритропоэзстимулирующей терапии у пациентов с миелодиспластическим синдромом ………………..….. 177

8.3 Анемия у больных хроническим миелолейкозом, как вариант гематологической токсичности на иматиниб, и ее коррекция.

Дизайн исследования ……………………………………………….… 181

8.4 Эффективность коррекции анемии препаратами эпоэтинов альфа и бета у больных хроническим миелолейкозом на фоне базисной терапии иматинибом ………………………………………………….. 183

8.5 Коррекция анемии у больных первичным миелофиброзом с помощью препаратов рекомбинантного эритропоэтина ………........ 193

Глава 9 ИССЛЕДОВАНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ

ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ С АНЕМИЕЙ НА

ФОНЕ ПРЕПАРАТОВ ЭРИТРОПОЭТИНА ………………………………….. 203

9.1 Пациенты и методы исследования качества жизни …………………. 203

9.2 Результативность эритропоэзстимулирующих препаратов при анемии …………………………………………………………………..

9.3 Исследование качества жизни пациентов с помощью опросника FACT на фоне эритропоэзстимулирующих препаратов …................. 205

9.4 Сравнительная оценка выраженности утверждений шкалы «Анемия» у пациентов на фоне эритропоэзстимулирующих препаратов ………….…………………………………….……………. 211

9.5 Сравнительный анализ влияния трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов на качество жизни больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемией ……………… 214

9.6 Исследование качества жизни больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемией на фоне эритропоэзстимулирующих

–  –  –

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы и степень ее разработанности Анемия у больных опухолевыми заболеваниями системы крови является частым проявлением болезни и существенно осложняет ее течение, а также ухудшает прогноз основного заболевания. Частота встречаемости анемии у пациентов гемобластозами варьирует в широких пределах и на момент постановки диагноза составляет от 22% до 90% [168, 186, 204, 245, 272, 315, 316, 332]. При некоторых заболеваниях, в частности, при миелодиспластическом синдроме (МДС), анемия может быть единственным симптомом заболевания. У больных индолентными формами лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) анемия нередко является основанием для назначения химиотерапии [308].

Патогенез анемии при онкогематологических заболеваниях сложен и до сих пор полностью не раскрыт. В ее развитии определенное значение придается опухолевой инфильтрации костного мозга (КМ) и низкой продукции эндогенного эритропоэтина (ЭЭ) [65, 79, 164, 175]. Однако сведения, имеющиеся в литературе, нередко носят противоречивый характер. Так, недостаточно выяснена роль инфильтрации КМ опухолевыми клетками, неадекватной продукции эндогенного эритропоэтина (ЭЭ), а также не определено значение провоспалительных цитокинов в механизме развития анемии у больных гемобластозами. Кроме того, не исследовано изменение частоты анемии у данной категории пациентов на фоне использования новых лекарственных препаратов [65, 66, 119, 164, 175].

Успехи терапии, достигнутые в последние годы, сделали излечимыми многие, ранее считавшиеся фатальными, опухоли лимфатической и кроветворной ткани или позволили значительно продлить жизнь пациентов.

Однако это поставило перед клиницистами новые задачи, обусловленные необходимостью борьбы с токсичностью противоопухолевой терапии, развитием осложнений. Одним из таких осложнений является анемия, которая характеризуется многочисленной симптоматикой, приводящей к дезадаптации в семейной, социальной и эмоциональной сферах, негативно влияя на качество жизни (КЖ). Однако убедительных данных о зависимости КЖ пациентов с онкогематологическими заболеваниями от степени тяжести анемии нет. Ее изучение позволит научно обосновать выбор метода коррекции анемии и порог уровня гемоглобина для начала и прекращения переливаний эритроцитов и применения стимуляторов эритропоэза, что обеспечит приемлемое КЖ пациента и ограничит его от избыточных гемотрансфузий.

В то же время, следует подчеркнуть, что трансфузии эритроцитов (ТЭ) не только уменьшают клиническую симптоматику и улучшают качество жизни, но и несут риск возникновения осложнений в виде иммунных реакций, заражения гемотрансмиссивными инфекциями, посттрансфузионной перегрузки организма железом с поражением жизненно важных органов и систем [63, 67]. Кроме того, не совсем ясно, какие категории онкогематологических пациентов чаще подвержены риску перегрузки организма железом и каковы пути ее профилактики, позволяющие сократить объем ТЭ и снизить риск возникновения гемосидероза внутренних органов. В связи с этим необходим новый подход к коррекции анемии и снижению трансфузионной зависимости.

Разработка эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭПСП) ознаменовала новый этап в лечении анемии при злокачественных новообразованиях. На сегодняшний день ЭПСП (рекомбинантные эритропоэтины) продолжают оставаться одним из основных способов борьбы с анемией у пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови и солидными новообразованиями.

Однако в литературе имеются противоречивые сведения об эффективности применения рекомбинантных эритропоэтинов при различных онкогематологических заболеваниях [118, 143, 192, 258, 281, 320]. Окончательно не установлено, какой категории больных гемобластозами данный вид терапии наиболее показан. Кроме того, с учетом высокой стоимости данного метода лечения анемии, целесообразным представляется выявление информативных факторов прогноза эффективности ЭПСП, что позволит рационально использовать их в клинической практике. Недостаточно исследовано влияние ЭПСП на изменение качества жизни больных онкогематологическими заболеваниями с анемией в ходе ее коррекции на фоне использования новых противоопухолевых препаратов.

Таким образом, несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза и лечения анемии у пациентов с гемобластозами, исследование частоты ее возникновения, в том числе на фоне применения новых таргетных препаратов и выяснение роли различных факторов, участвующих в развитии анемии, позволит эффективно проводить ее профилактику и адекватную терапию. Изучение качества жизни может дать исключительно ценную информацию об индивидуальной реакции человека на болезнь и проводимую терапию. Оценка КЖ расширит возможности для решения многих проблем, с которыми сталкивается клиницист.

Аналогичная работа до настоящего времени не проводилась, поэтому актуальность столь глубокого изучения анемии при онкогематологических заболеваниях очевидна.

Вышеизложенное определяет цель и задачи исследования.

Цель исследования Разработать и научно обосновать эффективную и безопасную программу коррекции анемии у больных онкогематологическими заболеваниями с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов с учетом причин и механизма развития анемии, качества жизни пациентов.

–  –  –

Исследовать клиническую симптоматику и качество жизни у больных 3.

онкогематологическими заболеваниями с различной степенью тяжести анемии и обосновать показания для трансфузий эритроцитов и назначения эритропоэзстимулирующих препаратов.

Установить прогностическое значение эффективности трансфузий 4.

эритроцитов при коррекции анемии у больных гемобластозами.

Оценить риск и определить частоту перегрузки организма железом у 5.

пациентов с гемобластозами, получивших многократные переливания донорских эритроцитов; предложить пути снижения трансфузионной зависимости.

Изучить эффективность препаратов рекомбинантного эритропоэтина 6.

при анемии у больных онкогематологическими заболеваниями и выяснить их влияние на качество жизни и зависимость пациентов от трансфузий эритроцитов.

Выявить информативные прогностические факторы эффективности 7.

эритропоэзстимулирующей терапии у больных гемобластозами.

Разработать программу коррекции анемии при онкогематологических 8.

заболеваниях и предложить алгоритм применения трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов с учетом тяжести анемии, возраста больных и сопутствующей патологии.

Научная новизна На основании комплексного обследования больных установлено, что частота анемии зависит от нозологической формы онкогематологического заболевания и существенно увеличивается на фоне противоопухолевой терапии, включающей новые лекарственные препараты.

Впервые продемонстрирован вклад инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, провоспалительных цитокинов (ФНО-, интерлейкини эндогенного эритропоэтина в патогенез анемии у больных гемобластозами.

Установлены критерии, позволившие разделить пациентов с онкогематологическими заболеваниями на группы риска в зависимости от эффективности трансфузий эритроцитов (прироста уровня гемоглобина на дозу донорских эритроцитов) и показана связь между результативностью гемотрансфузий и общей выживаемостью больных.

Впервые установлена зависимость между степенью тяжести анемии и газотранспортной функцией крови, а также качеством жизни у больных гемобластозами. Выявлено существенное влияние трансфузий донорских эритроцитов и применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина на качество жизни пациентов с анемией.

Обосновано применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина, определено их место в комплексной терапии больных онкогематологическими заболеваниями.

Определены новые прогностические факторы эффективности эритропоэзстимулирующей терапии: исходные уровни эндогенного эритропоэтина и ФНО-, а также прирост количества ретикулоцитов в течение первых 2-4 недель лечения рекомбинантным эритропоэтином.

Теоретическая и практическая значимость работы Проведенное исследование позволило обнаружить различие в частоте развития анемии у пациентов с разными онкогематологическими заболеваниями, а также увеличение частоты и тяжести анемии на фоне применения новых противоопухолевых препаратов (при множественной миеломе – с 56,3% до 79,0%, при хроническом лимфолейкозе – с 33,3% до 68,7%, при неходжкинских лимфомах – с 38,9% до 65,3%, при хроническом миелолейкозе – с 4,4% до 40,0%).

Установлена связь между величиной опухолевой инфильтрации костного мозга и содержанием эритроидных предшественников, с одной стороны, и уровнем гемоглобина, количеством эритроцитов, ретикулоцитов – с другой.

На основании выявленной коррелятивной связи между концентрациями ФНО- (r=-0,579; p=0,006), интерлейкина-1 (r=-0,464; p=0,011) в сыворотке крови и уровнем гемоглобина, показано участие этих провоспалительных цитокинов в патогенезе анемии при некоторых гемобластозах.

В ходе исследования установлено, что уровень эндогенного эритропоэтина у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями повышается в ответ на гипоксию, обусловленную снижением гемоглобина, и зависит от степени тяжести анемии (r=-0,342; p0,0085). Однако в 58,6% случаев фактический уровень эндогенного эритропоэтина не соответствует (компенсаторный) гипотетическому, что является обоснованием коррекции анемии у больных лимфопролиферативными заболеваниями с помощью эритропоэзстимулирующих препаратов.

Систематизированы критерии оценки эффективности трансфузий эритроцитов у больных гемобластозами, позволившие стратифицировать пациентов на группы риска. Показано, что в группе больных низкого риска (полный ответ на переливания донорских эритроцитов – уровень гемоглобина повышался на 10 г/л) общая выживаемость составила 94,7%; в группе пациентов промежуточного риска (частичный ответ – уровень Hb повышался на 5-9,9 г/л) общая выживаемость – 84,5%; в группе больных высокого риска (минимальный ответ – уровень Hb повышался на 5 г/л) общая выживаемость – 66,1%.

В работе показана зависимость насыщения крови кислородом и качества жизни больных гемобластозами от степени тяжести анемии, что позволило уточнить показания к назначению трансфузий эритроцитов (уровень гемоглобина 80 г/л) и препаратов рекомбинантного эритропоэтина (уровень гемоглобина 100 г/л). Установлена высокая чувствительность шкал (FACT-G, FACT-An, MDASI) к изменениям уровней гемоглобина и гематокрита, что позволяет применять их для оценки динамики качества жизни на фоне трансфузий эритроцитов и препаратов эритропоэтина у больных гемобластозами.

Выявлена прямая зависимость перегрузки организма железом от количества перелитых доз эритроцитов. Установлен порог числа трансфузий эритроцитов (20 доз), превышение которого увеличивает риск перегрузки организма железом. Определена частота развития перегрузки организма железом и предложены пути снижения трансфузионной зависимости у пациентов с гемобластозами, получивших многократные переливания донорских эритроцитов.

На основании исследования разработана и апробирована программа коррекции анемии у больных онкогематологическими заболеваниями с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов, позволившая существенно сократить трансфузионную зависимость и улучшить качество жизни пациентов.

Определена прогностическая значимость уровня сывороточного эритропоэтина, концентрации ФНО-, прироста количества ретикулоцитов в оценке эффективности эритропоэзстимулирующих препаратов при коррекции анемии у больных онкогематологическими заболеваниями.

Методология и методы исследования В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный), частно-научные методы (клинический, лабораторный, инструментальный), методы математической статистики. Функциональное состояние органов и систем оценивали на основании клинико-лабораторного и инструментального обследования перед проведением терапии и через 1-21 день после окончания лечения. Комплексное обследование и проспективное наблюдение большей части пациентов проводилось в стационарных условиях. Учитывая разнонаправленность выявленных изменений, все пациенты проанализированы в разных группах.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота и тяжесть анемии зависят от нозологической формы онкогематологического заболевания, тяжести опухолевого процесса и увеличиваются на фоне проведения противоопухолевой терапии.

2. Патогенез анемии у больных гемобластозами носит комплексный характер. В его основе лежат: а) инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками и вытеснение нормального гемопоэза; б) гиперпродукция провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1, -6, ФНО-, интерферона-);

в) недостаточный синтез эндогенного эритропоэтина; г) дефицит железа; д) гемолиз эритроцитов; е) миелосупрессивный эффект противоопухолевой терапии.

3. У больных онкогематологическими заболеваниями с анемией качество жизни снижено по шкалам (с подразделами «физическое FACT-G благополучие», «эмоциональное благополучие» и «благополучие в повседневной жизни»), FACT-An (с подразделом «слабость») и MDASI и зависит от степени тяжести анемии.

4. Многократные переливания донорских эритроцитов (более 20 доз) приводят к перегрузке организма реципиента железом, что наблюдается чаще у больных миелодиспластическим синдромом, первичным миелофиброзом, неходжкинскими лимфомами.

5. Рекомбинантный эритропоэтин является средством коррекции анемии при гемобластозах, позволяющим уменьшить потребность в трансфузиях эритроцитов и улучшить качество жизни больных. Его эффективность зависит от нозологической формы заболевания, исходного уровня сывороточного эритропоэтина, концентрации провоспалительного цитокина ФНО-, прироста количества ретикулоцитов в первые 2-4 недели терапии.

6. Разработанная программа коррекции анемии при онкогематологических заболеваниях с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов и алгоритм их применения с учетом тяжести анемии, возраста больных, сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной систем позволяет существенно сократить трансфузионную зависимость, уменьшить риск развития перегрузки организма железом и улучшить качество жизни пациентов.

Степень достоверности и апробация результатов Степень достоверности результатов проведенного исследования подтверждается большим объемом наблюдений, гомогенностью выборки, адекватным набором оцениваемых показателей, использованием современных статистических программ для обработки материалов, соответствующих цели и задачам исследования и современному уровню науки.

Основные положения, материалы и результаты работы доложены и обсуждены на городском научном обществе гематологов и трансфузиологов г.

Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, октябрь 2007, май 2008, октябрь 2008, октябрь 2009, ноябрь 2009, ноябрь 2010, ноябрь 2011); Российской научнопрактической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, июнь 2009); Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием «Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолевых заболеваний кроветворной и лимфатической ткани» (Санкт-Петербург, апрель 2010); 15th Congress of the European Hematology Association (EHA-15) (Испания, Барселона, июнь 2010); IV Научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения» (Москва, ноябрь 2010); семинаре «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний системы крови» в рамках Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая лабораторная диагностика в гематологии и службе крови», (Санкт-Петербург, ноябрь 2011); Ученом совете ФГБУ РосНИИГТ ФМБА (март, 2012); 17th Congress of the European Hematology Association (EHAНидерланды, Амстердам, июнь 2012); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, октябрь 2012); 1-ом совещании рабочей группы по изучению множественной миеломы (РГ-ММ) «Актуальные вопросы диагностики и терапии множественной миеломы» (Москва, декабрь 2012);

Школе гематологов (Санкт-Петербург, март 2013); Clinical practice strategies and new perspectives in hematology and iron science (Индия, Новый Дели, сентябрь 2013); II Конгрессе гематологов России (Москва, апрель 2014); Всероссийской научнопрактической конференции с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, июнь 2014); 1-м съезде гематологов СЗФО (Калининград, декабрь 2014).

Апробация диссертации проводилась на заседании Ученого Совета ФГБУ РосНИИ ГТ ФМБА России.

Публикации По теме диссертации опубликована 71 печатная работа, из которых статей – в отечественных журналах, рекомендуемых ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации результатов диссертационных исследований; подготовлена и утверждена Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития новая медицинская технология «Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина у больных лимфопролиферативными заболеваниями».

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 299 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 345 источников, из которых 104 отечественных и 241 зарубежных.

Работа иллюстрирована 83 рисунками и 56 таблицами.

17 Глава 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА И КОРРЕКЦИИ АНЕМИИ У

ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

Хроническая анемия является одним из проявлений заболеваний системы крови и осложняет их течение. Встречаемость ее различна – от 22% до 98% и зависит от диагноза и фазы заболевания [168, 186, 204, 245, 272, 315, 316, 332].

Так, у пациентов лимфогранулематозом (ЛГМ) при первичном осмотре анемия выявляется в 22% случаев, при неходжкинских лимфомах (НХЛ) – в 34,9%, при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) – в 30,1%, при множественной миеломе (ММ)

– в 56% [272, 275]. D.L. Hershman и соавторы в ретроспективном анализе свыше 41 тыс. историй болезни пациентов со злокачественными новообразованиями, включая и ЛПЗ, констатировали анемию различной степени тяжести у 62% больных, получивших ХТ, при этом 22% из них проводилось хоть одно переливание эритроцитной массы [266]. В то же время при острых миелоидных и лимфоидных лейкозах, миелодиспластическом синдроме на момент постановки диагноза анемия выявляется у 60-98%, при первичном миелофиброзе

– до 38% (с уровнем Hb 100 г/л) [242, 248, 260]. Для больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), эссенциальной тромбоцитемией анемия на ранних стадиях болезни не характерна, но частота ее существенно возрастает на фоне лечения и при прогрессировании заболевания. Так, при ХМЛ на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), в результате токсического эффекта препарата на гемопоэз, анемия различной степени тяжести наблюдается у 68больных [168, 186, 245]; у больных эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) в фазе бластного криза анемия выявляется в 74% случаев [129]. Однако не совсем ясно, как изменяется частота и тяжесть анемии на фоне новых противоопухолевых препаратов, включая таргетные (бортезомиб, ритуксимаб, ИТК и другие). В литературе такие сведения нередко носят противоречивый характер, что требует дополнительных исследований.

18 Важно отметить, что анемия существенно ухудшает качество жизни, вызывает многочисленную симптоматику, обусловленную коронарной недостаточностью и включает общую слабость, снижение толерантности к физической нагрузке, одышку, боль в грудной клетке, головную боль, тахикардию, различные аритмии, снижение умственной и физической активности, а также подавленность. У пациентов старшей возрастной группы отмечается учащение приступов стенокардии. Многообразные симптомы анемии приводят к депрессии, потере трудоспособности и дезадаптации в семейной и общественной жизни [12, 66, 80, 242].

Кроме того, анемия ухудшает прогноз течения солидных опухолей, множественной миеломы, лимфом и лейкозов за счет уменьшения оксигенации опухоли, снижения доступности химиопрепарата к клеткам-мишеням, а также увеличивает риск сердечных осложнений за счет интоксикации при ХТ [300, 304, 332]. Так, Moullet L. с соавторами, изучив продолжительность жизни 1077 больных с НХЛ, показали, что медиана общей выживаемости (ОВ) у пациентов с анемией была существенно ниже и составляла 47 месяцев, в то время как у больных без анемии – 146 месяцев [204]. Таким образом, у пациентов с анемией в период проведения химиотерапии или комбинированного лечения снижается и противоопухолевый эффект химиотерапии, и общая выживаемость [300, 304].

Поэтому своевременная и адекватная коррекция анемии позволяет улучшить эффективность противоопухолевого лечения.

1.1 Регуляция эритропоэза Известно, что длительность жизни эритроцитов составляет около 90-120 суток. Для поддержания постоянного количества эритроцитов в крови необходима высокая их продукция в КМ, составляющая 1,8109 в минуту или около 21011 молодых эритроцитов в день. При максимальной стимуляции, например, в условиях гипоксии (кровопотеря, гемолиз), продукция эритроцитов может увеличиться в 10-12 раз, а при почечной патологии – существенно снизиться [65, 175]. Первыми комитированными клетками эритропоэза являются бурстобразующие единицы эритроцитные (БОЕ-Э), численность которых составляет 40-120 клеток на 105 миелокариоцитов костного мозга [264]. Они дифференцируются в колониеобразующие единицы эритроцитные (КОЕ-Э), составляющие 200-600 клеток на 105 миелокариоцитов. В КОЕ-Э начинается синтез гемоглобина, эти клетки дифференцируются в эритробласты, которые в ходе созревания «теряют» ядра, «превращаясь» в ретикулоциты. В ретикулоцитах в течение нескольких дней митохондрии и ретикулин разрушаются, полностью исчезает хромосомный аппарат, теряется возможность к пролиферации, и такие клетки превращаются в зрелые эритроциты [223, 264].

«Эритропоэз регулируется сочетанными эффектами микроокружения и ростовыми факторами, которые способствуют выживанию, пролиферации и дифференцировке эритроидных предшественников, и ядерными факторами, которые регулируют транскрипцию генов, вовлеченных в формирование эритроидного фенотипа» [65].

В регуляции эритропоэза ключевую роль играет эритропоэтин, продуцируемый перитубулярными клетками (фибробластоподобные клетки), которые локализуются в интерстициальных пространствах между извитыми канальцами коркового вещества почек (70-90%) и в небольшом количестве – клетками печени (10%), что было доказано с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) [33, 65, 98, 116, 142, 175, 189, 199]. Гормон эритропоэтин кодируется одиночным геном, расположенным на 7 хромосоме в области 11qq [65, 144]. В ходе транскрипции гена происходит образование (процессинг) мРНК, которая транспортируется из ядра в цитоплазму и транслируется в аминокислотную последовательность, состоящую из 193 АК [237]. При переходе в секреторный аппарат удаляется 27 аминокислот и С-концевой аргинин, но добавляется углеводородная цепь. И 30 кДА гликопротеин зрелый гормон эритропоэтина выходит в межклеточное пространство и поступает в кровь [65, 317].

Концентрация ЭЭ в организме здорового человека составляет, в среднем, 5-30 мМЕ/мл (20 мМЕ/мл – 100 пг/мл) или 2,6-34,0 нмоль/л [65, 75, 80, 98, 175].

Такой уровень ЭЭ необходим для образования и поддержания постоянного количества эритроцитов. В случае повышения концентрации ЭЭ в сыворотке крови увеличивается и образование эритроцитов. Максимальное повышение числа эритроцитов достигается при его уровне в сыворотке 500-1000 мМЕ/мл [152]. В то же время при низком уровне ЭЭ возрастает апоптоз эритроидных элементов, скорость которого в норме составляет 0,8-1% в сутки [175].

Основным регулятором уровня эритропоэтина является гипоксия любого генеза, в том числе и анемического [80]. Гипоксия стимулирует выработку субъединиц HIF-1 и HIF-2 (фактор, индуцируемый гипоксией), которые регулируют экспрессию гена эритропоэтина и тем самым запускают транскрипцию мРНК эритропоэтина [36, 65, 175, 226, 286, 312].

Противоположным действием обладает рост напряжения кислорода в крови, так как высокое напряжение кислорода снижает концентрацию субъединиц HIF-1 и HIF-2 за счет гидроксилирования их в протеосомах с помощью фермента HIF-PH

– так называемый «сенсор эритропоэтина»:

(HIF-пролил-гидроксилаза) происходит «выключение» транскрипции мРНК эритропоэтина и уровень ЭЭ в сыворотке падает. Следует подчеркнуть, что активность фермента возрастает при увеличении напряжения кислорода и концентрации сывороточного железа в крови [34, 175, 295, 312, 327].

Исходя из вышесказанного, сывороточная концентрация эритропоэтина линейно зависит от степени тяжести анемии и обратно – от уровня гематокрита и гемоглобина. Поэтому уровень ЭЭ при анемии, сердечной, легочной недостаточности, отравлении окисью углерода или кобальтом, повышении сродства кислорода к гемоглобину (например, фетальный гемоглобин), пребывании в условиях высокогорья у здорового человека компенсаторно повышается. Увеличение уровня эритропоэтина в сыворотке крови приводит к симптоматическим эритроцитозам, если кроветворный росток сохранен [98].

Следовательно, анемия, приводящая к снижению напряжения кислорода в тканях (прежде всего почек), приводит к увеличению продукции эндогенного эритропоэтина (Рисунок 1.1), необходимого для производства эритроцитов – переносчиков кислорода [33, 75].

–  –  –

Важную роль в регуляции эритропоэза играют и рецепторы (ЭР), воспринимающие сигнал эритропоэтина. Эти рецепторы кодируются геном, расположенном на коротком плече 19-й хромосомы (19р) [124, 326]. Ген экспрессирует мРНК, которая с помощью рибосом транслируется в аминокислотную последовательность, состоящую из 508 АК. В дальнейшем удаляется 24-аминокислотный сигнальный пептид, и ЭР превращается в 484-х аминокислотный белок с молекулярной массой около 53 кДа, к которому присоединяется углеводородная цепь, после чего эта белковая молекула становится «зрелым» эритропоэтиновым рецептором [122, 175, 227]. Основное количество синтезированного рецептора находится во внутриклеточных органеллах (эндосомах, эндоплазматическом ретикулюме и аппарате Гольджи) и лишь приблизительно 10% его транспортируется на поверхность клетки [111, 175]. Период полураспада эритропоэтиновых рецепторов составляет около 90 мин; на полураспад ЭР не оказывает влияние ни гормон эритропоэтин, ни клеточная дифференцировка [175].

Методом иммуноблота установлено, что ЭР в основном экспрессируются на эритроидных клетках-предшественниках, в то время как на плюрипотентных эмбриональных стволовых клетках, раковых клетках, полипотентных гемопоэтических, миелоидных предшественниках и комитированных лимфоидных и макрофагальных предшественниках ЭР практически не обнаружено. Однако с помощью ПЦР все же удалось определить экспрессию этих рецепторов и на многих других не эритроидных клетках, включающих опухолевые ткани, но их содержание по сравнению с эритроидными предшественниками в 10-100 раз ниже [175]. Это было также подтверждено при помощи чувствительного метода с использованием радиоактивного йода [125I], позволяющего выявить на поверхности эритроидных клеток экспрессию ЭР даже в количестве менее 2103, что в 50-500 раз чувствительнее иммуноблота [175].

Эритропоэтиновые рецепторы необходимы для выживания эритроидных предшественников, и в ходе дифференцировки от БОЕ-Э до стадии КОЕ-Э их количество на поверхности клеток возрастает. Установлено, что для некоторых клеточных генераций, например БОЕ-Э, для запуска процесса пролиферации и дифференцировки необходимо сочетание КСФ-ГМ или ИЛ-3 с эритропоэтином, так как сам гормон не может активировать данную клетку-предшественницу эритропоэза. Для повышения синтеза мРНК эритропоэтинового рецептора и появления его на поверхности клетки требуются и другие факторы, в частности, «включение» ключевого сигнального гена JAK2 [175, 222]. Важно также отметить, что на экспрессию ЭР на поверхности клетки оказывает действие не только гормон эритропоэтин, но и дифференцировка эритроидных клеток, при которой число эритропоэтиновых рецепторов возрастает. Кроме того, экспрессия ЭР возрастает при гипоксии и при повышенной экспрессии сигнального гена GATA-1 [112, 279, 298, 313].

Как же работает гормон эритропоэтин? Эритропоэтин связывается с двумя субъединицами ЭР, расположенного на мембране эффекторной клетки, в процессе чего происходит демеризация эритропоэтинового рецептора. В ходе активации ЭР, включающей трансфосфорилирование самого рецептора и гена JAK2, происходит инициация внутриклеточных сигнальных путей (STAT5, MAP-kinase, PI3-kinase/Akt), которые активируют гены, ответственные за пролиферацию (через путь RASRAFMEK1/2ERK1/2), дифференцировку, созревание и остановку выхода клетки в апоптоз (через PI3KAKT), пролиферацию и блокаду апоптоза (через STAT5BclXL, Cyclin D1, Cyclin D2, Cyclin G2) [65, 175].

Таким образом, эритропоэтин оказывает свой эффект, прежде всего, на КОЕ-Э и эритробласты путем стимулирования пролиферации, ускорения созревания клеток до зрелых форм (ретикулоцитов, эритроцитов) с выходом их в периферическую кровь, а также путем блокады апоптоза. Этот эффект может использоваться для патогенетической терапии анемии, в том числе у больных гемобластозами. Необходимо также отметить, что кроме стимуляции клеток эритроидного ряда, эритропоэтин может оказывать свое действие и на другие органы и ткани. Так, в литературе упоминается о нейропротективном эффекте эритропоэтина на клетки мозга (при инсультах и ишемиях), о кардиопротективном действии на клетки миокарда (увеличивается фракция выброса желудочков, улучшается перфузия миокарда, тем самым уменьшается площадь ишемии) [107, 137, 182, 183, 184, 188]. Приведенные эффекты могут быть обусловлены улучшением газотранспортной функции крови благодаря увеличению числа переносчиков кислорода (эритроцитов) и уровня гемоглобина; однако требуются более серьезные исследования для подтверждения этих данных.

1.2 Регуляция обмена железа в организме В организме человека железо играет важную роль, обеспечивая многие жизненные функции, включающие транспорт кислорода с помощью гемоглобина эритроцитов, накопление кислорода в миоглобине; является важнейшим кофактором митохондриальной дыхательной цепи в цикле Кребса, принимает участие в росте и пролиферации клеток, в синтезе ДНК [96]. Однако свободное (агрессивное) железо вследствие каталитического действия образует опасные гидроксильные радикалы, вызывающие пероксидативное повреждение клеточных мембран с последующей гибелью клеток. Поэтому в ходе эволюции сформировалась тонкая регуляция гомеостаза железа, обеспечивающая поддержание жизненно важных клеточных функций и устранение повреждения и гибели клеток [65].

В организм человека железо поступает с пищей в окисленной форме в виде ионов Fe+3, где на апикальной части энтероцитов тонкой кишки под действием ферроредуктазы дуоденального цитохрома В (DcytB) восстанавливается до Fe+2 и перемещается в сторону базальной мембраны клетки с помощью двухвалентного транспортера металла (DMT-1), который наряду с закисной формой железа транспортирует и другие двухвалентные металлы (марганец, кобальт, медь, свинец, цинк, кадмий). В то же время, трехвалентное железо (Fe3+) в клетке транспортируется муцин-интегрин-мобилферритиновым путем, т.е.

муцин в желудке при взаимодействии с Fe3+ делает его растворимым, облегчая транзит через апикальную мембрану энтероцита. Интегрин облегчает транзит железа через апикальную мембрану, а мобилферрин принимает Fe3+ от интегрина и переносит его в цитоплазму энтероцита. Кроме того, транспорт может осуществляться и еще одним путем – железо гема с помощью белкапереносчика гема HCP-1 (Heme carrier protein-1) и с помощью DMT-1 транспортируется к базальной мембране и подхватывается ферропортином [65, 228]. В случае снижения железа в организме, происходит взаимодействие железо-регуляторного элемента (IRE) с железо-регуляторным белком (IRP), что ведет к стимуляции экспрессии трансферринового рецептора (TrfR) в энтероците и всасыванию Fe. Если же количество железа в организме повышенное, то не происходит взаимодействия IRE с IRP, не синтезируется TrfR и железо не попадает в энтероцит. Кроме того, увеличение фактора высокого железа (HFE), который связывает TrfR, приводит к невозможности (блоку) взаимодействия трансферринового рецептора с трансферрином, не формируется эндосома, тем самым железо не проникает в ткани [65, 96].

В процессе созревания энтероцита (период жизни составляет 2-4 дня), железо перемещается от апикальной к базальной поверхности клетки, связывается с ферропортином, который является внутриклеточным транспортным белком, и переносит Fe из клетки (энтероцита или макрофага) в плазму. Концентрация ферропортина внутри клетки увеличивается при повышении уровня Fe в энтероците, а также при гипохромной анемии.

Дальнейший перенос Fe3+ происходит с помощью трансферрина. Однако в энтероците содержится большое количество Fe2+, который под действием гефестина окисляется до трехвалентного железа и лишь в такой форме может взаимодействовать с трансферрином, осуществляющим транспорт железа после выхода его из энтероцита или макрофага к органам и тканям [96, 305]. При дефиците железа его концентрация повышается, а при избытке - снижается.

Передача осуществляется путем взаимодействия трансферрина с трансферриновым рецептором с образованием комплекса, который погружается внутрь эндоплазматической везикулы (эндосомы). Невостребованное железо в эндосоме депонируется «упакованным» в молекулы либо ферритина, либо гемосидерина, которые обеспечивают безопасность от ионов Fe3+, агрессивных для клеточных мембран. При необходимости из молекул ферритина железо может транспортироваться к клеткам организма [96]. Таким образом, ферритин является главным белком депо железа, играя важную роль в поддержании Fe в нетоксичной растворимой и биологически полезной форме [65].

В регуляции обмена железа в организме основная роль отводится гепсидину. Когда этот гормон был открыт, основное значение ему придавалось как противомикробному белку, т.к. установили, что он обладает антибактериальными свойствами и при тяжелых инфекциях его концентрация в моче и в крови повышается в сотни раз [217]. Затем выяснили его роль и в гомеостазе Fe: он является отрицательным регулятором обмена железа и с повышением лабильного пула Fe происходит экспрессия гена гепсидина в печени и увеличивается содержание мРНК с последующим повышением концентрации гормона в крови [106]. Однако не только повышение концентрации железа в крови увеличивает содержание мРНК гепсидина, но и действие индукторов воспаления микробных клеток – липополисахаридов.

Индукторы воспаления, взаимодействуя с клетками иммунной системы, в частности, с клетками Купфера (в печени), продуцируют цитокины (ИЛ-6, ФНОкоторые стимулируют синтез гепсидина [106, 229, 293, 294, 325, 335]. Таким образом, и инфекционный процесс, и повышение концентрации железа приводят к увеличению гепсидина в плазме крови; как отрицательный регулятор Fe этот гормон: 1) тормозит абсорбцию (всасывание) железа в тонкой кишке и поступление его в организм путем подавления синтеза DMT-1; 2) снижает высвобождение и поступление Fe в сыворотку крови из макрофагов, гепатоцитов (при рециклировании железа из фагоцитированных стареющих эритроцитов) и дуоденальных энтероцитов путем интернализации и деградации ферропортина [65, 79, 96, 163, 208].

Данный гормон оказывает блокирующее действие на любой транспорт железа из разных клеток и тканей (из энтероцитов, макрофагов, плаценты), являясь крайне важным регулятором, не допуская в организме перегрузку железом. В то же время, при инфекционно-воспалительных процессах, снижая концентрацию Fe в организме, этот гормон нарушает потребление бактериями железа, требующегося для их размножения, тем самым, проявляя защитный антибактериальный эффект [65, 96]. Однако, при гиперэкспрессии гена гепсидина, вызванной инфекционным воспалением или большой опухолевой массой клеток, происходит увеличение гормона гепсидина в крови, ведущее к возникновению острого дефицита железа в плазме, развитию так называемого функционального дефицита железа. А кроме того, ряд цитокинов – ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 способствуют удержанию Fe в макрофагах за счет стимуляции ферритина (белка острой фазы воспаления); под действием ИНФ-, липополисахаридов снижается экспрессия мРНК транспортного белка ферропортина, приводящая к нарушению высвобождения Fe из макрофагов, что также способствует функциональному дефициту железа [79, 208].

Наряду с отрицательным регулятором обмена железа – гепсидином, важная роль отводится и фактору, индуцированному гипоксией (HIF), участвующему в регуляции не только ЭЭ, как уже было упомянуто ранее, но и гомеостаза Fe. Фактор HIF, в данном случае, играет роль «положительного»

регулятора, поэтому при гипоксии и последующем повышении HIF увеличивается и эритропоэтическая активность, и концентрация железа в организме [312]. Гипоксия, стимулируя выработку клетками почек фактора, индуцированного гипоксией, приводит к экспрессии гена эритропоэтина, запуская эритропоэз в целом, и косвенно включается в метаболизм железа, увеличивая его концентрацию в крови, а содержание гепсидина при этом снижается даже при перегрузке организма железом, например, при гемолитической анемии [96, 229].

1.3 Патогенез анемии у больных гемобластозами Патогенез анемии при опухолевых заболеваниях системы крови комплексный. В литературе дискутируются различные механизмы, включая: 1) замещение нормального гемопоэза опухолевыми элементами [164]; 2) гемолиз эритроцитов [117, 125, 197]; 3) неэффективный эритропоэз; 4) угнетение эритроидного ростка провоспалительными цитокинами [25, 79, 135, 145, 269]; 5) снижение экспрессии рецепторов, воспринимающих эритропоэтин, недостаточная продукция ЭЭ в организме больного [66, 79, 119, 148, 235, 251]; 6) развитие функционального дефицита железа [65, 80, 96, 106, 203]; 7) нарушение питания (дефициты белков, железа, витаминов); 8) депонирование и секвестрация клеток крови в селезенке (при гиперспленизме); 9) фиброз костной ткани, например, при ПМФ миелосупрессивный эффект [14]; 10) противоопухолевой терапии [60, 84, 117, 167]; 11) геморрагический синдром [84, 120]. Вместе с тем, несовсем ясно, какие из перечисленных механизмов развития анемии превалируют у пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

Известно, что при ХЛЛ, остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), некоторых формах НХЛ в активной фазе заболевания часто выявляется тотальная опухолевая инфильтрация КМ [164]. У таких пациентов нормальный гемопоэз практически полностью подавлен и при стандартном морфологическом исследовании трепанобиоптат и пунктат КМ часто представлены единичными клеточными элементами. Иногда эритроидный росток может даже не выявляться при микроскопии (красноклеточная аплазия), приводя к развитию тяжелой анемии [125]. У этой категории больных главным методом патогенетического лечения анемии является противоопухолевое лечение, позволяющее уменьшить объем опухолевых клеток и добиться постепенного восстановления нормального эритропоэза. Однако на период ХТ эффективным средством коррекции анемии может быть лишь переливание ЭМ с заместительной целью.

При заболеваниях почек, сопровождающихся хронической почечной недостаточностью, часто выявляется стойкая анемия, которая связана с крайне низким уровнем или даже отсутствием синтеза ЭЭ. Коррекция такой анемии с помощью ТЭ приносит кратковременный эффект, а избыток железа, образующийся вследствие естественной деградации гемоглобина, постепенно приводит к гемосидерозу внутренних органов. Поэтому для этой категории больных стандартом лечения является назначение препаратов эритропоэтина.

При некоторых вариантах гемобластозов, особенно при ММ, также может наблюдаться поражение почек («миеломная почка») со снижением синтеза сывороточного эритропоэтина и развитием анемии Некоторые [255].

исследователи высказывают мнение, что продукция ЭЭ может зависеть обратно пропорционально степени вязкости плазмы крови больных ММ, лимфоплазмоцитарной неходжкинской лимфомой и макроглобулинемией Вальденстрема [148, 235]. Есть предположение и о влиянии ХТ на продукцию собственного эритропоэтина, приводящее к ее снижению и развитию анемии, что нередко наблюдается после аллогенных трансплантаций [119].

Однако у пациентов с онкогематологическими заболеваниями не всегда отмечаются выраженные нарушения функции почек с развитием глубокого дефицита сывороточного эритропоэтина. Нередко наблюдается и противоположная картина: в сыворотке крови больного выявляется нормальный или несколько повышенный уровень эритропоэтина, но при этом имеет место различной степени тяжести анемия. Данный феномен, по-видимому, имеет объяснение в компенсаторном повышении синтеза ЭЭ в ответ на гипоксию, прежде всего в почках. Поэтому, у больных ЛПЗ с анемией эритропоэтин в сыворотке выше по сравнению со здоровыми лицами (97,8±183,9 МЕ/л против 27,8±85,4 МЕ/л, соответственно; p0,01), что является ответом организма на снижение уровня Hb [318]. Однако, по всей видимости, этой концентрации ЭЭ недостаточно для достаточной продукции эритроцитов. Кроме того, у этой категории больных, как показано в работе Han B., связь степени тяжести анемии (уровня Hb) и ЭЭ оказалась не существенной (r=-0,14; p0,05), что позволило авторам высказать версию не о недостаточной продукции эритропоэтина, а о низкой чувствительности клеток эритрона к ЭЭ [318]. В пользу низкой экспрессии ЭР высказывалось мнение и в других работах [66, 164]. Поэтому для достижения положительного эффекта от лечения эритропоэтином может требоваться более высокая доза ЭПСП. Так, в своем исследовании Osterburg A. и соавторы сравнили эффективность различных доз препаратов рЭПО, используемых для лечения анемии у больных лимфопролиферативными заболеваниями, с плацебо. Они установили, что малая доза рЭПО (2000 МЕ), используемая у пациентов с хронической почечной недостаточностью, для больных ЛПЗ не эффективна и результативность от нее даже несколько ниже, чем при назначении плацебо (14% и 24%, соответственно). В то же время, увеличение дозы препарата до 5000 МЕ на введение повышало частоту положительного ответа до 42%, а доза в 10000 МЕ – до 60% [284], что позволяет сделать предположение о связи патогенеза анемии с недостаточным синтезом ЭЭ и ЭР у данной категории больных.

Среди факторов, снижающих чувствительность предшественников эритропоэза к эритропоэтину, выделяют провоспалительные цитокины.

Известно, что в результате взаимодействия иммунной системы (прежде всего, макрофагов) с опухолью, клетки иммунной системы продуцируют различные провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-, ФНО-, ИНФ- и др.). Эти цитокины играют важную роль в иммунном ответе организма на опухоль и воспаление. Повышение уровня цитокинов в крови онкогематологических больных приводит не только к противоопухолевому эффекту, но и к супрессорному воздействию на ранние предшественники эритропоэза (БОЕ-Э, КОЕ-Э) за счет усиления апоптоза в КМ и угнетения клеток эритрона [36, 42, 65, 70, 79, 343].

Однако, не совсем ясно, какие именно цитокины оказывают свое негативное влияние на концентрацию гемоглобина, вызывая развитие анемии. В некоторых работах высказывается предположение, что провоспалительные цитокины подавляют экспрессию гена эритропоэтина в почечной ткани, приводя к снижению продукции ЭЭ [246, 272]. Существует предположение, что ИЛ-1 и ФНО- опосредованно, за счет увеличения продукции ИНФ-, угнетают выработку интерлейкина-6, который является синергистом эритропоэтина и, следовательно, при его снижении может развиваться анемия [70, 121]. Кроме того, есть работы в которых высказывается предположение об отрицательном влиянии ФНО- на дифференцировку эритроидных предшественников через вовлечение р38 MARK сигнального пути и изменение баланса в соотношении GATA-1/GATA-2 в сторону повышения последнего, что также приводит к анемии [338]. Помимо вышеописанных механизмов супрессивного эффекта, цитокины способствуют повышению уровня ферритина, увеличению продукции гепсидина, снижению синтеза транспортного белка ферропортина, приводя к нарушению кинетики железа и развитию функционального дефицита железа [65, 79, 106, 121, 145, 208, 229, 293, 294, 325, 335].



Pages:   || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 10 |
 

Похожие работы:

«Зубенко Александр Александрович СИНТЕЗ И ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЕТЕРИНАРНЫХ ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫХ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В РЯДУ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ 06.02.03 – ветеринарная фармакология с токсикологией ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора биологических наук г. Новочеркасск – 2015 Содержание ВВЕДЕНИЕ.. 6 1.Обзор литературы..19 1.1. Проблема лекарственной устойчивости микроорганизмов и пути её преодоления..19 1.2. Проблема...»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Мамалова Хадижат Эдильсултановна БИОЛОГИЧЕСКАЯ И ХОЗЯЙСТВЕННАЯ ОЦЕНКА ПЕРСПЕКТИВНЫХ СОРТОВ ЯБЛОНИ В УСЛОВИЯХ ЧЕЧЕНСКОЙ РЕСПУБЛИКИ специальность: 06.01.08 – Плодоводство, виноградарство диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный руководитель, доктор сельскохозяйственных наук, доцент Заремук Римма...»

«КУДРЯШОВА ЛЮДМИЛА ЮРЬЕВНА ОСОБЕННОСТИ БИОЛОГИИ АМЕРИКАНСКОГО ТРИПСА ECHINOTHRIPS AMERICANUS MORGAN И ПРИЁМЫ БОРЬБЫ С НИМ В ОРАНЖЕРЕЯХ СЕВЕРО-ЗАПАДА РФ Специальность 06.01.07 – Защита растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор сельскохозяйственных наук, профессор, заслуженный...»

«Баранов Михаил Евгеньевич Экологический эффект биогенных наночастиц ферригидрита при ремедиации нефтезагрязненных почвенных субстратов Специальность (03.02.08) – Экология (биология) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат...»

«Абдуллоев Хушбахт Сатторович ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО БРОНХИТА КУР ГЕНОТИПА QX 06.02.02 «ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата ветеринарных наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Макаров Владимир Владимирович...»

«Любас Артем Александрович ПАЛЕОРЕКОНСТРУКЦИЯ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ ПРЕСНОВОДНЫХ МОЛЛЮСКОВ В НЕОГЕН-ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ВОДОТОКАХ С ЭКСТРЕМАЛЬНЫМИ ПРИРОДНЫМИ УСЛОВИЯМИ Специальность 25.00.25 – геоморфология и эволюционная география Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор биологических наук...»

«Мансуров Рашид Шамилович Применение препарата Солунат при выращивании бройлеров 06.02.08. – кормопроизводство, кормление сельскохозяйственных животных и технология кормов Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор, Заслуженный деятель науки Российской...»

«Очиров Джангар Сергеевич НАРУШЕНИЯ МИКРОНУТРИЕНТНОГО СТАТУСА ОВЕЦ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫМИ КОМПЛЕКСАМИ 06.02.01 – диагностика болезней и терапия животных, патология, онкология и морфология животных ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор ветеринарных...»

«Карачевцев Захар Юрьевич ОЦЕНКА ПИЩЕВЫХ (АКАРИЦИДНЫХ) СВОЙСТВ РЯДА СУБТРОПИЧЕСКИХ И ТРОПИЧЕСКИХ РАСТЕНИЙ В ОТНОШЕНИИ ПАУТИННОГО КЛЕЩА TETRANYCHUS ATLANTICUS MСGREGOR Специальность: 06.01.07 – защита растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Попов Сергей...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Кузнецова Наталья Владимировна СОВРЕМЕННОЕ ГИДРОБИОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ РЕКИ ЯХРОМА КАК МОДЕЛЬНОЙ МАЛОЙ РЕКИ ПОДМОСКОВЬЯ 03.02.10 – гидробиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук...»

«Коротких Алина Сергеевна БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И СЕЛЕКЦИОННАЯ ОЦЕНКА ВИДОВ И СОРТОВ РОДА NARCISSUS L. В УСЛОВИЯХ ЮГО-ЗАПАДА ЦЧЗ (НА ПРИМЕРЕ БЕЛГОРОДСКОЙ ОБЛАСТИ) 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой...»

«Регузова Алёна Юрьевна Исследование специфической активности полиэпитопных Т-клеточных ВИЧ-1 иммуногенов, полученных с использованием различных стратегий проектирования 03.01.03 – «молекулярная биология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научные...»

«ЗАУЗОЛКОВА Наталья Андреевна АГАРИКОИДНЫЕ И ГАСТЕРОИДНЫЕ БАЗИДИОМИЦЕТЫ ЛЕСОСТЕПНЫХ СООБЩЕСТВ МИНУСИНСКИХ КОТЛОВИН 03.02.01 – «Ботаника» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель – кандидат биологических наук, И. А. Горбунова Абакан – 2015 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ... ГЛАВА 1....»

«КОНОНОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА ЭКОЛОГО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НОВЫХ СОРТОВ СТЕВИИ Stevia rebaudiana (Bertoni) Hemsley ПРИ ВВЕДЕНИИ В КУЛЬТУРУ В ЦЕНТРАЛЬНОМ ПРЕДКАВКАЗЬЕ по специальности 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«Мухаммед Тауфик Ахмед Каид ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНОТИПОВ С ХОРОШИМ КАЧЕСТВОМ КЛЕЙКОВИНЫ, ОТОБРАННЫХ ИЗ ГИБРИДНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ АЛЛОЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ ЯРОВОЙ ПШЕНИЦЫ МЯГКОЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДНК-МАРКЕРОВ Специальность 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«ДОРОНИН Игорь Владимирович Cистематика, филогения и распространение скальных ящериц надвидовых комплексов Darevskia (praticola), Darevskia (caucasica) и Darevskia (saxicola) 03.02.04 – зоология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, заслуженный эколог РФ Б.С. Туниев Санкт-Петербург Оглавление Стр....»

«ДЕНИСЕНКО ВАДИМ СЕРГЕЕВИЧ ОПЕРЕЖАЮЩАЯ ФИЗИЧЕСКАЯ ПОДГОТОВКА СТУДЕНТОВ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ СФЕРЫ ФИЗИЧЕСКОЙ КУЛЬТУРЫ В КОНТЕКСТЕ ОБЕСПЕЧЕНИЯ НЕПРЕРЫВНОСТИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ 13.00.04 – Теория и методика физического воспитания, спортивной тренировки, оздоровительной и адаптивной физической культуры ДИССЕРТАЦИЯ на соискание...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.