WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 8 |

«СИНТЕЗ И ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЕТЕРИНАРНЫХ ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫХ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В РЯДУ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ ...»

-- [ Страница 3 ] --

Стадия 1. 1-(2-Феноксиэтил)-2-аминобензимидазол В трехгорлой круглодонной термостойкой колбе объемом 100,0 мл смешивают 1,30 г (10,0 ммоль) 2-аминобензимидазола и раствор 1,30 г (20,0 ммоль) КОН (в расчете на 85,0 % содержание КОН) в 1,50 мл воды, к охлажденному раствору (к.

т. 1) добавляют 10,0 мл ацетона и в полученную двухфазную систему при интенсивном перемешивании порциями вносят 2,0г (10 ммоль) 2-феноксиэтилбромида (к.т.2) так, чтобы температура реакционной о массы не превышала 25,0 С (к.

т.3). По окончании прибавления смесь перемешивают 2 часа при 45,0 оС охлаждают, отделяют ацетоновый слой на делительной воронке (объем 100,0 мл), водно-щелочной слой еще дважды встряхивают с ацетоном (10,0мл 2), ацетоновые фракции объединяют, а затем ацетон упаривают на роторном испарителе до объема ~ 10,0 мл. Реакционную массу выливают в 20,0 мл воды, а выпавшие при этом светло-розовые кристаллы амина отфильтровывают и промывают их 5 мл воды, а затем высушивают их при комнатной температуре. Выход 2,0 г (79,0 %). (к.т. 4).

Бесцветные пластинки с т. пл. 167,0 – 168,0 оС (из изопропанола) (к.т.5).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (CDCl3): 4,28 (т, 2H, NCH2); 4,36 (т, 2Н, OСН2), 4,96 (с, 2Н, NН2); 6,82 (д, 2Н, орто-Н ArO,); 6,95 (т, 1Н, пара-Н ArO);

7,08 – 7,16 (м, 4Н, мета-Н ArO + 5,6-Н бензимидазольного фрагмента); 7,22 – 7,48 (м, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента). (к.т.6).

К.т. – контрольные точки (здесь и далее для всех замещённых 2аминобензимидазолов берут аналогично) К.т. 1. Температуру определяют с помощью спиртового термометра и поддерживают её в интервале 0 – 5,0 оС с использованием ледяной бани.

К.т. 2. 2-Феноксиэтилбромид получают по известной методике.

К.Т. 3. Для постоянного контроля температуры спиртовой термометр погружен в реакционную смесь.

К.т.4. Выход определяют после тщательного высушивания сырого (неочищенного продукта).

К.т.5. Температуру плавления вещества определяют после перекристаллизации из изопропанола.

К.т. 6. Спектры ЯМР 1H регистрировали на спектрометре Varian Unity-300 («Bruker», Германия) с рабочей частотой 300 МГц в режиме внутренней стабилизации полярно-резонансной линии 2H дейтерированного растворителя.

–  –  –

колбе. Сразу начинает образовываться мелкие бесцветные кристаллы, которые по мере протекания реакции увеличиваются в объеме. Кипение продолжают 2 часа (к.т.2), а затем отфильтровывают 2-имино-1-(2-феноксиэтил)-1,3-дигидрогидрохлорид, тщательно промывают 3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина осадок этанолом (5 мл 2) и высушивают. Выход 2,50 г (76,0 %) (к.т. 3).

Бесцветные мелкие кристаллы с т. пл. 263 – 264 оС (из этанола) (к.т. 4).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 3,72 (т, 2Н, CH2OH); 4.25м, 4H,NCH2CH2OH + NCH2CH2OAr); 4,65 (т, 2Н, CH2OAr); 5,10 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 (д, 2Н, орто-Н Ar); 6,86 (т, 1Н, пара-Н ArO); 7,22 (т, 2H, мета-H Ar,) 7,24-7,28 (м, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,58 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,62 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,10 (с, 2Н, =N+H2). (К.т. 5).

Найдено (%): С 61,82; H 5,62; Cl 10,24; N 12,31.

С17Н20ClN3O2. Вычислено (%): С 61,17; Н 6,04; Cl 10,62; N 12,59.

К.т. 1. Температуру строго фиксируют воизбежании выброса реакционной массы при добавлении этиленхлоргидрина.

К.т. 2. Время реакции определено путем отбора проб и хроматографического контроля. Пробу реакционной массы обрабатывают разбавленной щелочью до рН 8, извлекают хлороформом продукт и ставят тонкослойную хроматограмму на окиси алюминия III степени активности в хлороформе. Rf имина 0,25, Rf исходного амина 0,10.

К.т.3. Выход определяют после тщательного высушивания неочищенного продукта.

К.т.4.Температуру плавления вещества определяют после перекристаллизации из изопропанола.

К.т. 5. Спектры ЯМР 1H регистрировали на спектрометре Varian Unity-300 («Bruker», Германия) с рабочей частотой 300 МГц в режиме внутренней стабилизации полярно-резонансной линии 2H дейтерированного растворителя.

Контрольные точки для всех остальных 2-имино-3-(2гидроксиэтил)бензимидазолинов (2-11) измеряют аналогично соединению 1.

По вышеописанной методике получены следующие 2-имино-1-(2арилоксиэтил)-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолины (2-11) :

–  –  –

Стадия 1. 1-[2-(4-Метилфенокси)]этил-2-аминобензимидазол Получен при взаимодействии 2-аминобензимидазола и -(4-метил фенокси)этилбромида с выходом 74,0 %.

Бесцветные кристаллы с т. пл. 147,0 – 148,0 оС ( из изопропанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (CDCl3): 2,22 (с, 3Н, Me); 4,24 (т, 2H, NCH2); 4,34 (т, 2Н, OСН2), 5,02 (с, 2Н, NН2); 6,70 (д, 2Н, орто-Н ArO,); 7,0 – 7,18 (м, 5Н, мета-Н ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,42 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

Найдено (%): С 71,65; H 6,12; N 15,49.

С16Н17N3O. Вычислено (%): С 71,89; Н 6,41; N 15,72.

Стадия 2. 2-Имино-1-[2-(4-метилфенокси)]этил-3-(2гидрокси)этилбензимидазолина гидрохлорид Синтезирован аналогично соединению 1 из 1-[2-(4-метилфенокси)]этил-2аминобензимидазола и этиленхлогидрина в этаноле с выходом 66,0 %.

Белоснежные мелкие кристаллы с т.п. 208,0 – 210,0 о С (из метанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 3,0 (с, 3Н, СН3); 3,85 (т, 2Н, CH2OH); 4,32 (т, 2H, NCH2CH2OAr); 4,38 (т, 2Н, NCH2CH2OH ); 4,60 (т, 2Н, CH2OAr); 4,97 (уш.с, 1Н, ОН); 6,68 (д, 2Н, орто-Н Ar); 6,85 - 7,02 (м, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (д, 2Н, мета-Н Ar); 7,42 - 7.58 (м, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9, 50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

Найдено (%): С 61,79; H 5,94; Cl 10,01; N 12,0.

С18Н22ClN3O2. Вычислено (%): С 62,15; Н 6,38; Cl 10,19; N 12,081

–  –  –

Стадия 1. 1-[2-(4-Метоксифенокси)]этил-2-аминобензимидазол 2-Аминобензимидазол алкилируют -(4-метоксифенокси)этилбромидом по вышеприведенной методике.

Выход 67,0 %. Светло розовые кристаллы с т.

пл. 150,0 -151,0 оС (из изопропанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (CDCl3): 3,72 (с, 3Н, ОMe); 4,24 (т, 2H, NCH2); 4,34 (т, 2Н, ArOСН2), 4,92 (с, 2Н, NН2); 6,74 – 6,80 (м, 4Н, ArO); 7,05 – 7,18 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

Найдено (%): С 67,49; H 5,88; N 14,49.

С16Н17N3O2. Вычислено (%): С 67,83; Н 6,05; N 14,83.

Стадия 2. 2-Имино-1-[2-(4-метоксифенокси)]этил-3-(2гидрокси)этилбензимидазолина гидрохлорид Получен при кипячении 1-[2-(4-метоксифенокси)]этил-2аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в толуоле с выходом 71 %.

Бесцветные кристаллы с т. пл. 211,50 – 213,0 оС (из метанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 3,65 (с, 3Н, ОСН3); 3,78 (т, 2Н, CH2OH); 4,25 (т, 2H, NCH2CH2OH); 4,36 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,65 (т, 2Н, CH2OAr); 5,03 (уш.с, 1Н, ОН); 6,68- 6.80(м, 4Н, 2 орто-Н Ar + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (т, 2Н, 2 мета-Н Ar); 7,45-7.57 (два д, 4Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 4.50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

Найдено (%): С 59,78; H 5,80; Cl 9,48; N 11,12.

С18Н22ClN3O3. Вычислено (%): С 59,42; Н 6,09; Cl 9,74; N 11,55.

–  –  –

Стадия1. 1-[2-(2-Метоксифенокси)]этил-2-аминобензимидазол Синтезирован из 2-аминобензимидазола и -(2метоксифенокси)этилбромида.

Выход 71,0 %. Слегка розоватые кристаллы с т.

пл. 209,0 – 210,0 оС (из изопропанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (CDCl3): 3,65 (с, 3Н, ОMe); 4,25 (т, 2H, NCH2); 4,32 (т, 2Н, ArOСН2), 4,92 (с, 2Н, NН2); 6,70 – 6,82 (м, 4Н, ArO); 7,05 – 7,15 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,42 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

Найдено (%):С 67,49; H 5,88; N 14,49.

С16Н17N3O2. Вычислено (%): С 67,83; Н 6,05; N 14,83.

Стадия 2. 2-Имино-1-[2-(2-метоксифенокси)]этил-3-(2гидрокси)этилбензимидазолина гидрохлорид Синтезирован из 1-[(2-метоксифенокси)]этил-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в толуоле с выходом 78,0 %.

Бесцветный мелкий порошок с т. пл 210,0 – 211,0 оС (из этанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 3,75 (с, 3Н, ОСН3); 3,88 (т, 2Н, CH2OH); 4,26 (т, 2H, NCH2CH2OH); 4,46 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,66 (т, 2Н, CH2OAr); 4,95 (уш.с, 1Н, ОН); 6,45 – 6,60 (м, 4Н, орто- и пара-Н Ar + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,20 – 7,35 (т, 2Н, мета-Н Ar ); 7,45 – 7,55 (дд, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

Найдено (%): С 59,66; H 5,72; Cl 9,50; N 11,23.

С18Н22ClN3O3. Вычислено (%): С 59,42; Н 6,09; Cl 9,74; N 11,55.

–  –  –

К смеси 64,2 г (0,50 моль) 2-хлорфенола и 187,9 г (1 моль, 86,17 мл) 1,2дибромэтана в 130,0 мл воды при кипении и энергичном перемешивании по каплям в течение 4 часов прибавляют раствор 39,0 г КОН в 80,0 мл воды.

Реакционную массу кипятят при перемешивании еще 4 часа, затем охлаждают, отделяют органический слой, который последовательно промывают 30,0 мл 10,0 % раствора КОН, дважды по 50,0 мл воды, высушивают над прокаленным поташом и перегоняют. Сначала отгоняют при обычном давлении и температуре 131,0 – 132,0 оС не вступивший в реакцию дибромэтан ( 42,0 мл), а затем в вакууме при 28,0 – 30,0 мм Hg при температуре 169,0 – 173,0 оС -(2хлорфенокси)этилбромид. Выход 82,50 г (69,0 %).

–  –  –

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (CDCl3): 4,25 (т, 2H, NCH2); 4,38 (т, 2Н, ArOСН2), 4,98 (с, 2Н, NН2); 6,75 (д, 1Н, oрто-Н ArO,); 6,90 (д, 1H, пара-H ArO);

7,05 – 7,18 (м, 5Н, мета-Н ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

Найдено (%): С 62,94; H 5,06; Cl 11.90; N 14,40.

С15Н14ClN3O. Вычислено (%): С 62,61; Н 4,90; Cl 12,32; N 14,60.

Стадия 3. 2-Имино-1-[2-(2-хлорфенокси)]этил-3-(2гидрокси)этилбензимидазолина гидрохлорид Получают из и 1-[(2-хлорфенокси)]этил-2-аминобензимидазола этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 84,0 %.

Бесцветные кристаллы с т. пл. 240,0 – 241,50 оС (из этанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 3,72 (т, 2Н, CH2OH); 4,30 – 4,50 (два т, 4H, NCH2CH2OH + NCH2CH2OAr); 4,75 (т, 2Н, CH2OAr); 5,00 (с, 1Н, ОН); 6,95 (д, 1Н, орто-Н, Ar); 7,0 (т, 1Н, пара-Н Ar); 7,15 – 7,30 (м, 4Н, мета-Н ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,68 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,45 (с, 2Н, =N+H2).

Найдено (%): С 59,66; H 5,72; Cl 19,00; N 11,11.

С17Н19Cl2N3O2. Вычислено (%): С 55,45; Н 5,20; Cl 19,25; N 11,41.

–  –  –

Стадия 1. 1-[2-(4-Фторфенокси)]этил-2-аминобензимидазол Получен из 2-аминобензимидазола и -(4-фторфенокси)этилбромида с выходом 69 %.

Розовые кристаллы с т.пл. 195 – 196,50 оС (из изопропанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (CDCl3): 4,26 (т, 2H, NCH2); 4,39 (т, 2Н, ArOСН2), 5,15 (уш.с, 2Н, NН2); 6,75 (д, 2Н, орто-Н ArO,); 6.85 – 6.96 (м, 2Н, мета-Н ArO); 7,10 – 7,20 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,41 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

Найдено (%): С 65,94; H 5,06; N 15,10.

С15Н14FN3O. Вычислено (%): С 66,41; Н 5,20; N 15,49.

Стадия 2. Гидрохлорид 2-имино-1-[-(4-фторфенокси)]этил-3гидрокси)этилбензимидазолина(6) Смесь 2,74 г (10,0 ммоль) 1-[ -(4-фторфенокси)этил]-2аминобензимидазола и 1,61г (20,0 ммоль, 1,34 мл ) этиленхлоргидрина в 30 мл метанола кипятят 2 часа, охлаждают, а выпавший осадок фильтруют, промывают метанолом, высушивают.

Выход 2,43 (69,0%). Т. пл. 244 – 245,50 оС (из этанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 3,72 (т, 2Н, CH2OH); 4,30 (дд, 4H + NCH2CH2OH + NCH2CH2OAr ); 4,70 (д, 2Н, CH2OAr); 5,10 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 т, (2Н, орто-Н Ar); 6.90 (т, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,25 (т, 2Н, мета-Н Ar); 7,50 (дд, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,55 (уш. с, 2Н, =N+H2).

Найдено (%): С 57,79; H 5,0; N 11,58.

С17Н19FN3ClO2. Вычислено (%): С 58,04; Н 5,44; N 11,94.

–  –  –

Стадия 1. 2-амино-1-(2-фторбензил)бензимидазол Получено из 2-аминобензимидазола и 2-фторбензилбромида с выходом 72,0 %.

Белоснежные пластины с т.пл. 184 – 185 оС (из ацетонитрила) (к.т. 4).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (CDCl3): 4,55 (уш. с, 2Н, NH2); 5,19 (с, 2H, CH2); 7,05 – 7,16 (м, 6Н, 1 орто- Н и 2 мета-Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,26 (д, 1Н, орто-Н Bn); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента). (к. т. 5).

Найдено (%): С 69,31; H 4,66; N 17,20.

С14Н12FN3. Вычислено (%):С 69,70; Н 5,01; N 17,42.

Стадия 2. Гидрохлорид 2-имино-1-(2-фторбензил)-3гидрокси)этилбензимидазолина Смесь 2,44 г (10 ммоль) 2-амино-1-(2-фторбензил)бензимидазола и 1,61г (20 ммоль, 1,34 мл ) этиленхлоргидрина в 20 мл этанола кипятят 2 часа.

По охлаждение отфильтровывают бесцветные кристаллы четвертичной соли 7, тщательно промывают их спиртом и высушивают. Выход 2,50 г (78 %). Т. пл.

261 - 262 оС (этанол: ДМФА 1:1).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 3,75 (т, 2Н, CH2OH); 4,40 (т, 2H, NCH2Ar); 5,05 (уш.с, 1Н, ОН); 5,60 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 7,05 – 7,35 (м, 7H, 4Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,58 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,62 (уш. с, 2Н, =N+H2).

Найдено (%): С 59,45; H 5,00; N 12,80.

С16Н17FN3O. Вычислено (%): С 29,72; Н 5.33; N 13,06.

–  –  –

Стадия 1. 2-амино-1-(2-хлорбензил)бензимидазол Получен при взаимодействии 2-аминобензимидазола и 2хлорбензилбромида с выходом 77,0 %.

Бесцветные кристаллы с т. пл. 159 оС (из изопропанола.).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (CDCl3): 4,70 (уш. с, 2Н, NH2); 5,20 (с, 2H, CH2); 7,10 – 7,25 (м, 6Н, 1 орто- и 2 мета-Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,22 – 7,34 (м, 1Н, пара-Н Bn); 7,42 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

Найдено (%): С 65,00; H 4,70; N 16,10.

С14Н12ClN3. Вычислено (%): С 65,25; Н 4,69; N 16,30.

Стадия 2. Гидрохлорид 2-имино-1-(2-хлорбензил)-3гидрокси)этилбензимидазолина (8) Получают из 2-амино-1-(2-хлорбензил)бензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 84 %.

Бесцветные кристаллы с т. пл. 240,0 – 241,50 оС (из этанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 3,80 (т, 2Н, CH2OH); 4,46 (т, 2H, NCH2Ar); 5,02 (уш.с, 1Н, ОН); 5,54 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 7,10 – 7,30(м, 7H, 4Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,50 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

Найдено (%): С 56,45; H 5,12; N 12,00.

С16Н17Cl2N3O. Вычислено (%): С 56,82; Н 5,07; N 12,42.

–  –  –

Стадия 1. 1-[2-(нафтокси-1)]этил-2-аминобензимидазол Получен при взаимодействии 2-аминобензимидазола и 2-(1-нафтоксиэтилбромида с выходом 74,0 %.

Бесцветные кристаллы с т. пл. 239.0 оС ( из бутанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 4,50 (с, 4Н, 2CH2); 4,92 (с, 2Н, NH2); 6,80 (д, 1Н, 1-Н нафталинового фрагмента); 7,08 – 7,20 (м, 3Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента + 1Н нафталинового фрагмента; 7,41 - 7,50 (м, 5Н, нафталинового фрагмента).

Найдено (%): С 79,25; H 5,30; N 15,22.

С18Н15N3. Вычислено (%): С 79,10; Н 5,53; N 15,37.

Стадия 2. 2-имино-1-[2-(нафтокси-1)]этил-3-(2гидрокси)этилбензимидазолина гидрохлорид (9) Получают из 1-[2-(нафтокси-1)]этил-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 82,0 %.

Бесцветные кристаллы с т. пл. 290,0 – 291,50 оС (из смеси метанол 6 ДМФА 1:1).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 3,82 (т, 2Н, CH2OH); 4,30 (т, 2H, NCH2Ar); 4,40 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,70 (т, 2Н, СН2Ar); 5,02 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 (д, 3Н, 1-Н нафталинового фрагмента + 5,6-Н бензимидазольного фрагмента); 7,08 (м, 1Н, 1Н нафталинового фрагмента; 7,41 - 7,50 (м, 5Н, нафталинового фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента);

7,55 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

Найдено (%): С 56,45; H 5,12; N 12,0.

С16Н17Cl2N3O. Вычислено (%): С 56,82; Н 5,07; N 12,42.

–  –  –

Стадия 2. 2-Имино-1-[2-(4-бромфенокси)]этил-3-(2гидрокси)этилбензимидазолина гидрохлорид Синтезирован из 1-[2-(4-бромфенокси)]этил-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в диметилформамиде с выходом 88,0 %.

Белоснежные мелкие кристаллы с т.пл. 237,0 – 238,0 о С (из смеси этанол : ДМФА 5 : 1).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 3,75 (т, 2Н, CH2OH); 4,30 (т, 2H, NCH2CH2OH); 4,45 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,75 (т, 2Н, CH2OAr); 5,0 (уш.с, 1Н, ОН); 6,75 (д, 2Н, орто-Н, Ar); 7,18 – 7,30 (м, 4Н, 2 мета-Н ArO + 5,6

–  –  –

Стадия 1. 1-[2-(2,4-Дихлорфенокси)]этил-2-аминобензимидазол Синтезируют из 2-аминобензимидазола и -(2,4дихлорфенокси)этилбромида с выходом 72,0 %.

Белоснежные пластины с т.пл.

198,50 – 200,0 оС (из смеси изопропанол: диметилформамид 10 : 1).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (CDCl3): 4,28 (т, 2H, NCH2); 4,40 (т, 2Н, ArOСН2), 4,95 (с, 2Н, NН2); 6,75 (д, 1Н, орто-Н ArO,); 7,05 – 7,18 (м, 5Н, 2 мета-Н ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

Стадия 2. 2-Имино-1-[2-(2,4-дихлорфенокси)]этил-3-(2гидрокси)этилбензимидазолина гидрохлорид (10) Синтезируют из1- [2-(2,4-дихлорфенокси)]этил-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в диметилформамиде.

Бесцветные кристалл с т.пл. 231,50 оС (из смеси этанол : диметилфорамид 5 : 1).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 3,78 (т, 2Н, NCH2CH2OAr);

4,40 (т, 2H, NCH2CH2OH); 4,52 (т, 2Н, CH2OH); 4,71(т, 2Н, CH2OAr); 5,0 (уш.с, 1Н, ОН); 6,82 (д, 2Н, орто-Н ОAr); 7,18 – 7,30 (м, 4Н, 2 мета-Н ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,61 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,75 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,65 (уш.с, 2Н, =N+H2).

Найдено (%): С 50,28; H 4,12; Cl 26,11; N 10,14.

С17Н18Cl3N3O2. Вычислено (%): С 50,70; Н 4,51; Cl 26,41; N 10,43 Синтез и антимикробная активность 1,3-дизамещенных 2иминобензимидазолина.

С целью обновления ассортимента применяемых лекарственных средств антимикробного действия, в том числе и против резистентных штаммов микроорганизмов, мы продолжили поиск активных соединений в ряду бензимидазола. Нами синтезированы новые вещества общей формулы:

Соединения формулы Ia-d получены алкилированием 2аминобензимидазола (II) [10] -арилоксиэтилбромидом и его галогензамещенными производными (III) с последующей кватернизацией образующихся 1-( -арилокси)этил-2-аминобензимидазолов (IV) 3,4дихлорбензилбромидом (для Ia-с) и хлорацетамидом (для Id) по следующей схеме:

Примеры синтезов Гидробромид 2-имино-1-( -фенокси)этил-3-(3,4-дихлорбензил) бензимидазолина (Ia).

Стадия 1. 1-[ -Фенокси)этил-2-аминобензимидазол (IVa).

К раствору 1,33 г (10 ммоль) 2-аминобензимидазола (II) и 1,30 г (20,0 ммоль) KОН (в расчете на 85,0 % содержание KОН) в 1,50 мл воды добавляют 10 мл ацетона и в полученную двухфазную систему порциями вносят 2,0 г (10,0 ммоль) -феноксиэтилбромида (IIIa) так, чтобы температура реакционной массы не превышала 15,0 °С. По окончании прибавления смесь перемешивают 2 часа при 40,0 °С, охлаждают, отделяют ацетоновый слой, ацетон упаривают на роторном испарителе до половины объема, а затем реакционную массу выливают в 20,0 мл воды. Выпавшие слегка розоватые кристаллы амина IVa отфильтровывают, промывают 5,0 мл воды. Выход 2,0 г (79,0%). Т.пл. 167С (из i-PrOH).

Спектр ЯМР 1Н (300 МГц),, м.д. (CDCl3): 4,28 (т, 2Н, NCH2 ); 4,36 (т, 2Н, ОСН2), 4,96 (с, 2Н, NH2 ); 6,82 (д, 2Н, о-Н ArO,); 6,95 (т, 1Н, p-Н ArO); 7,08-7,16 (м, 4Н, m-Н ArO + 5,6-Н бензимидазола); 7,22-7,48 (м, 1Н, 7-Н бензимидазола);

7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазола).

Найдено (%): С 69,89; Н 5,99; N 16,40.

C15H 15N3O. Вычислено (%): С 71,13; Н 5,97; N 16,59.

Стадия 2. Гидробромид 2-имино-1-( -фенокси)этил-3-(3,4дихлорбензил)бензимидазолина (Ia).

Сплавляют 1,26 г (5,0 ммоль) 1-( -фенокси)этил-2-аминобензимидазола (IVa) и 1,20 г (5,0 ммоль) 3,4-дихлорбензилбромида при 110,0 °С в течение 1 часа. По охлаждении плав обрабатывают 10 мл ацетона и фильтруют 2,10 г (85,0 %) четвертичной соли Ia. Бесцветные кристаллы с т.пл. 251,0-251,50 °С (из СН 3ОН).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. в DMSO-d6: 4,32 (т, 2Н, NCH 2CH2OAr).

J=5); 4,70 (т, 2Н, CH2 Bn), 5,02 (т, 2Н, CH2CH2OAr, J=5); 6,75 (д, 2Н, о-Н ArO, J=8.9); 6,90 (т, 1Н, p-Н ArO); 7,18-7,34 [м, 5Н, 2 m-Н ArO + 5,6-Н бензимидазола) + m-Н Bn)]; 7,42-4,50 (м, 2Н, о-Н Bn); 7,60-7,70 (м, 2Н, 4,7-Н бензимидазола); 9,25 (с, 2Н, NH2).

Найдено (%): С 53.22; Н 4.32; N 8.79.

C22H20BrCl 2N3O. Вычислено (%): С 53.57; Н 4.09; N 8.52.

Гидробромид 2-имино-1-[ -(2-хлорфенокси)этил]-3-(3,4-дихлорбензил) бензимидазолина (Ib).

Стадия 1. 1-[ -(2-Хлорфенокси)этил]-2-аминобензимидазол (IVb).

Соединение получают из 2-аминобензимидазола (II) и -(2хлорфенокси)этилбромида (IIIb) аналогично 1-( -фенокси)этил-2аминобензимидазолу (IVa) с выходом 86%. Т.пл. 218-219°С (из i-PrOH).

Спектр ЯМР 1Н (300 МГц),, м.д. (CDCl3): 4,25 (т, 2Н, NCH2); 4,38 (т, 2Н, ОСН2), 4,90 (с, 2Н, NH2); 6,75 (д, 1Н, о-Н ArO,); 6,90 (т, 1Н, р-Н ArO); 7,05 -7,18 (м, 5Н, m-Н ArO + 5,6,7-Н бензимидазола); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазола).

Найдено (%): С 62,94; Н 5,06; Cl 11.90; N 14,40.

C15H 14ClN3O. Вычислено (%): С 62,61; Н 4,90; Cl 12,32; N 14,60.

Стадия 2. Гидробромид 2-имино-1-[ -(2-хлорфенокси)этил]-3-(3,4дихлорбензил)бензимидазолина(Ib).

Сплавляют 1,45 г (5 ммоль) 1-[( -(2-хлорфенокси)этил]-2-аминобензимидазола (IVb) и 1,20 г (5 ммоль) 3,4-дихлорбензилхлорида при 140,0 °С в течение 1,50 часов. Плав по охлаждении обрабатывают 10,0 мл ацетона и отфильтровывают 2,0 г (77,0%) гидробромида 2-имино-1-[ -(2хлорфенокси)этил]-3-(3,4-дихлор6ензил)бензимидазолина (Ib). Бесцветные кристаллы с т.пл. 261,0-262,0 °С (из смеси этанол : диметилформамид 10:1).

ЯМР 1 Н, Спектр (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 5,55 (с, 2Н, NCH 2CH2OAr); 4,38 (т, 2Н, NCH2 Bn); 4,78 (т, 2Н,CH2OAr); 7,04 (д, 1Н, о-Н ArO); 6,88 (т, 1Н, p-Н ArO); 7,18-7,32 (м, 5Н, m-Н ArO + o-H Bn + m-Н Bn + 7-Н бензимидазола); 7,48 [(д, 2Н, 5,6-Н бензимидазола)]; 7,65 (д, 1Н, р-Н Bn); 7,22 (д, 1Н, 4-Н бензимидазола); 9,32 (с, 2Н, NH2).

Найдено (%): С 49,79; Н 3,26; N 7,55.

C22H19BrCl3 N3O. Вычислено (%): С 50,08; Н 3,63; N 7,96.

Гидробромид 2-имино-1-[ -(4-толилокси)этил]-3-(3,4дихлорбензил)бензимидазолина (Ic).

Стадия 1. 1-[ -(4-Толилокси)этил]-2-аминобензимидазол (IVc).

Алкилируют 2-аминобензимидазол (II) -(4-толилокси)этилбромидом (IIIc) в ацетоне в присутствие KОН аналогично синтезу 1-( -фенокси)этил-2аминобензимидазола (IVa) с выходом 74,0 %. Бесцветные кристаллы с т.пл.

147,0-148,0 °C(i-PrOH).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (CDCl3): 2,22 (с, 3H, Me); 4,24 (т, 2Н, NCH2); 4,34 (т, 2Н, ОСН2), 4,92 (с, 2Н, NH2); 6,70 (д, 2Н, o-Н ArO,); 7,0-7,18 (м, 5Н, m-Н ArO + 5,6,7-Н бензимидазола); 7,42 (д, 1Н, 4-Н бензимидазола).

Найдено (%): С 71,65; Н 6,12; N 15,49.

C16H17N3O. Вычислено (%): С 71,89; Н 6,41; N 15,72.

Стадия 2. Гидробромид 2-имино-1-[ -(4-толилокси)этил]-3дихлорбензил)бензимидазолина (Ic).

Соединение получают аналогично соли Ia из 1-[ -(4-толилокси)этил]-2аминобензимидазола (IVc) и 3,4-дихлорбензилбромида с выходом 92,0 %.

Бесцветные кристаллы с т.пл. 294,0 – 295,0 °С (из этанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 2,22 (с, 3Н, Me); 4,68 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,24 (т, 2Н, N CH2Bn); 5,55 (с, 2Н, CH2CH 2OAr); 6,98 (д, 2Н, о-Н, ArO); 6,62 (д, 2Н, m-Н ArO); 7,18-7,50 (м, 5Н, о-Н Bn + m-Н Bn + 5,6-Н бензимидазола); 7,60-7,64 (м, 2Н, 4,7-Н бензимидазола); 9,22-9,34 (уш. с, 2Н, NH2 ).

Найдено (%): С 54.20; Н 4,16; N 8,00.

C23H22BrCl2N3O. Вычислено (%): С 54,46; Н 4,37; N 8,28.

Гидрохлорид 2-имино-1-(4-хлорфенокси)этил-3карбоксамидометилбензимидазолина (Id).

Стадия 1. 1-[ -(4-Хлорфенокси)этил]-2-аминобезимидазол(IVc).

Соединение IVc получают из 2-аминобензимидазола (II) и -(4хлорфенокси)этилбромида (IIId) аналогично 1-( -фенокси)этил-2аминобензимидазолу (IVa) с выходом 89,0 %. Т.пл. 183,0-184,0 °С (MeCN).

–  –  –

хлорфенокси)этилбромида (VI) в 20,0 мл этанола кипятят 4 часа. По охлаждении осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, высушивают.

Выход 3,80 г (81,0%). Белоснежные мелкие кристаллы с т.пл. 239,0-240,50 °С (из этанола).

Спектр ЯМР 1Н (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 0,75 (т, 6Н, 2(СН2 СН3));

2,31 - 2,50 [м, 4Н, 2(СН 2СН3)]; 2,72 (т, 2Н,CH2N(C 2H5)2); 4,25 (м, 4Н, NCH 2CH2O+NCH2CH2N); 4,70-4,78 (м, 2Н, CH2O); 6,73 (д, 2Н, о-Н ArO); 7,15 (д, 2Н, m-Н ArO); 7,25 (т, 2Н, 5,6-Н бензимидазола); 7,38 (т, 1Н, 7-Н бензимидазола); 7,55 (д, 1Н, 4-Н бензимидазола).

Найдено (%): С 53,89; Н 5,70; N 11,62.

C21H28BrClN4O. Вычислено (%): С 53,91; Н 6.03; N 11,98.

Антимикробную активность соединенй I a-d изучили в отношении трех стандартных штаммов бактерий (E.coli АТСС 25922, Ps.aeruginosa АТСС 27853, Staph.aureus АТСС 25923), трех полевых изолятов бактерий (E.col1O78, Staph.aureus R209, Ps.aeruginosa sp.), а также клинических изолятов других видов микроорганизмов. Всего в работе использовали шестнадцать штаммов десяти видов бактерий: пять грамотрицательных (E.coli, Citrobacter freundli, Shigella dysenteria, Klebsiella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa) и пять грамположительных (Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Streptococcus sp., Corinebacterium sp.). Культуры выращивали в течение суток при 37оС на агаризованной питательной среде Luria-Bertani (LB). Для выращивания штаммов Enterococcus sp. и Streptococcus sp. к среде добавляли гемолизированную кровь барана. В качестве контроля при определении антибактериальной активности исследуемых веществ использовали следующие коммерческие препараты: антибиотики ампициллин, канамицин, окситетрациклин и фуразолидон.

В продолжение поиска противобактериальных препаратов в ряду бензимидазола и с целью усиления полезных свойств мы синтезировали новые структуры следующей общей формулы:

–  –  –

Синтез этих соединений осуществляется в две стадии. На первой из этих стадий алкилированием 2-аминобензимидазола (2) различными галогеналкилами (3) получают 1-замещенные 2-аминобензимидазолы (4), а на второй - путем обработки аминов 4 различными -арилоксиалкилгалогенидами или бензилбромидами (3) целевые соединения 1 (схема 21).

–  –  –

на роторном испарителе до объема ~ 10,0 мл. Ацетоновый экстракт выливают в 20,0 мл воды, а выпавшие при этом светло-розовые кристаллы амина отфильтровывают и промывают 5,0 мл воды, а затем высушивают их при комнатной температуре. Выход 71,0 %. Розоватые кристаллы с т. пл. 209,0 – 210,0 оС (из изопропанола). Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (CDCl3): 3,65 (с, 3Н, ОСН3); 4,25 и 4,32 (два т по 2H, СН2CH2); 4,92 (с, 2Н, NН2); 6,70 – 6,82 (м, 4Н, аром. протоны вератрольного фрагмента); 7,05 – 7,15 (м, 3Н, 5,6,7-Н); 7,42 (д, 1Н, 4-Н). Элементный анализ. Найдено (%): С 67,49; H 5,88; N 14,49, С16Н17N3O2. Вычислено (%): С 67,83; Н 6,05; N 14,83.

2-Амино-1-[2-(4-метоксифенокси)этил]бензимидазол Получен с выходом % из 2-аминобензимидазола и 2-(4метокси)этилбромида по аналогичной методике. Почти бесцветные кристаллы с т. пл. 150,0 -151,0 оС (из изопропанола). Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д.

(CDCl3): 3,72 (с, 3Н, ОСН3); 4,24 и 4,34 (два т по 2H, СН2CH2); 4,92 (с, 2Н, NН2); 6,74 – 6,80 (м, 4Н, п-C6H4); 7,05 – 7,18 (м, 3Н, 5,6,7-Н); 7,45 (д, 1Н, 4-Н).

Элементный анализ. Найдено (%): С 67,49; H 5,88; N 14,49. С16Н17N3O2.

Вычислено (%): С 67,83; Н 6,05; N 14,83.

Стадия 2. Общая методика синтеза солей 1--арилоксиалкил- и 1бензилзамещенных-2-иминобензимидазолинов (1а-л) К раствору 10,0 ммоль 1-замещенного 2-аминобензимидазола 4 в 10,0 мл растворителя (указан при характеристике образующейся соли 1а-х) о прикапывают при 50,0 С раствор 11,0 ммоль соответствующего арилоксиалкилгалагенида или бензилбромидла и кипятят смесь 1,50 часа.

Затем ее охлаждают, осадок соли отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат.

3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этил]-2-имино-1-метилбензимидазолина гидробромид (1а) получен по реакции 2-амино-1-метилбензимидазола 2-(2,4дихлорфенокси)этилбромидом в спирте с выходом 91,0 % Мелкие бесцветные кристаллы, т. пл. 268,0 – 270,0 оС (из метанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д., (DMSO-d6): 3,75 (с, 3Н, СН3); 4,40 и 4,80 (два т по 2Н, 4Н, CH2СН2); 6,82 (т, 1Н, о-Н протон фениленовой группыr по отношению к О-атому); 7,20 (д, п-Н протон фениленовой группы по отношению к О-атому); 7,18 – 7,36 (м, 4Н, м, м-Н протоны фениленовой группы по отношению к О-атому + 5,6-Н); 7,42 (д, 1Н, 7-Н); 7,64 (д, 1Н, 4-Н);

9,30 (с, 2Н, NH2+). Элементный анализ. Найдено (%): С 45,88; H 3,49; N 9,88.

С16Н16BrCl2N3O. Вычислено (%): С 46,07; Н 3,87; N 10,07.

1-Аллил-2-имино-3-[2-(2-хлорфенокси)этил]бензимидазолина гидробромид (1б) Синтезируют из 2-амино-1-аллилбензимидазола и 2-(2хлорфенокси)этилбромида аналогично соединению 1а кипячением исходных реагентов в ДМФА с выходом 90,0 %. Бесцветные кристаллы с т. пл. 245,50 – 246,0 оС (из изопропанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 4,35 и 4,75 (два т по 2Н, 4Н, CH2СН2); 4,88 (д, 2Н, NСН2CH=CH2); 5,20 и 5,30 (два д по 1Н, 2Н, СН2=СН); 5,85 – 6,00 (м, 1Н, СН=СН2); 6,88 (т, 2Н, о-Н протон фениленовой группы); 7,05 (д, 1Н, п-Н протон фениленовой группы); 7,32 – 7,35 (м, 4Н, м,м-Н протон фениленовой группы + 5,6-Н); 7,45 (д, 1Н, 7-Н); 7,70 (д, 1Н, 4-Н);

9,08 (с, 2Н, =N+H2). Элементный анализ. Найдено (%): С 52,64; H 4,44; N 9,88. С18Н19ClN3O. Вычислено (%): С 52,90; Н 4,69; N 10,28.

1-Аллил-2-имино-3-[2-(4-хлорфенокси)этил]бензимидазолина гидробромид (1в) Получен аналогично соединению 1б из 2-амино-1-аллилбензимидазола и 2-(4-хлорфенокси)этилбромида в ДМФА с выходом 76,0 %. Бесцветные кристаллы с т. пл. 293,0 – 293,50 оС (из метанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 4,32 и 4,70 (два т по 2Н, 4Н, CH2СН2); 4,90 (д, 2Н, NСН2СН=СН2); 5,22 и 5,36 (два д по 1Н, 2Н, СН2=СН); 5,84 – 6,00 (м, 1Н, СН=СН2); 6,78 – 6,86 (м, 4Н, о,о, м,м-Н протоны фениленовой группы); 7,32 – 7,35 (м, 2Н, 5,6-Н); 7,48 (д, 1Н, 7-Н); 7,65 (д, 1Н, 4-Н); 9,08 (с, 2Н, =N+H2). Найдено (%): С 52,64; H 4,44; N 9,88.

С18Н19ClN3O. Вычислено (%): С 52,90; Н 4,69; N 10,28.

1-Аллил-3-[2-(4-бромфеноксиэтил)]-2-иминобензимидазолина гидробромид (1г) Синтезирован из 1-аллил-2-аминобензимидазола и 2-(4хлорфенокси)этилбромида при кипячении в ДМФА с выходом 77,0 %.

Бесцветные кристаллы с т. пл. 210,50 – 211,50 оС (из метанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 4,07 и 4,45 (два т по 2Н, 4Н, CH2СН2); 4,90 (д, 2Н, NСН2СН=СН2); 5,25 (два д по 1Н, 2Н, СН2=СН); 5,80

– 5,95 (м, 1Н, СН=СН2); 6,75 (д, 2Н, о,о-Н протоны п-фениленовой группы);

7,26 (д, 2Н, м,м-Н протоны п-фениленовой группы); 7,34 (д, 2Н, 5,6-Н); 7,44 (д, 1Н, 7-Н); 7,48 (д 1Н, 4-Н); 9,38 (с, 2Н, NH2+). Элементный анализ. Найдено (%):

С 47,36; H 4,00; Br 34,76; N 9,11. С18Н19BrN3O. Вычислено (%): С 47,71;

Н 4,23; Br 35,26; N 9,27.

1-Аллил-3-[2-(2,4-дихлорфенокси)этил]-2-иминобензимидазолина гидробромид (1д) Получен из 2-амино-1-аллилбензимидазола и 2-(2,4-дихлорфенокси) этилбромида вДМФА с выходом 86 %. Белоснежные мелкие кристаллы с т. пл.

221,50 - 222,50 оС (из ДМФА).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 4,40 и 4,75 (два т по 2Н, 4Н, CH2СН2); 4,88 (д, 2Н, NСН2CН=СН2); 5,20 и 5,30 (два д по 1Н, 2Н, СН2=СН); 5,85 – 6,00 (м, 1Н, СН=СН2); 7,10 (д, 1Н, о-Н замещенной феноксигруппы); 7,20 – 7,35 (м, 4Н, м,м-Н замещенной феноксигруппы + 5,6Н); 7,45 (д, 1Н, 7-Н); 7,70 (д, 1Н, 4-Н); 9,10 (с, 2Н, =N+H2). Элементный анализ. Найдено (%): С 48,46; H 4,77; N 9,24. С18Н19ClBrN3O. Вычислено (%): С 48,78; Н 4,09; N 9,48.

1-Аллил-3-(3,4-дихлорбензил)-2-иминобензимидазолина гидробромид (1е) Синтезирован из 1-аллил-2-аминобензимидазола и 3,4дихлорбензилбромида в ДМФА с выходом 89 %. Бесцветные пластинки с т. пл.

289,0 – 291,0 оС.

Спектр ЯМР Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 4,89 (д, 2Н, NСН2CH=CH2); 5,15 и 5,23 (два д по 1Н, 2Н, СН2=СН); 5,52 (с, 2Н, СН2Ar);

5,91 – 6,04 (м, 1Н, СН=СН2); 7,25 – 7,35 (м, 3Н, дихлорбензильная группа); 7,48

– 7,56 (м, 2Н, 5,6-Н); 7,63 (д, 1Н, 7-Н); 7,69 (д, 1Н, 4-Н); 9,10 (с, 2Н, =N+H2).

Элементный анализ. Найдено (%): С 49,60; H 3,41; N 10,0. С17Н16Cl2BrN3.

Вычислено (%): С 49,92; Н 3,90; N 10,17.

1-Аллил-2-имино-3-[3-(4-фторфенокси)пропил]бензимидазолина гидрохлорид (1ж) Синтезирован из 1-аллил-2-аминобензимидазола и 3-(4фторфенокси)пропилхлорида в ДМФА с выходом 89,0 %. Бесцветные пластинки с т. пл. 217,50 – 219,0 оС (из изопропанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. (DMSO-d6): 2,20 (т, 2Н, СН2СН2СН2);

4,12 и 4,55 (два т по 2Н, 4Н, CH2СН2СН2); 4,95 (д, 2Н, NСН2CН=СН2); 5,25 и 5,34 (два д по 1Н, 2Н, СН2=СН); 5,85 – 5,95 (м, 1Н, СН=СН2); 6,80 (д, 2Н, о,о-Н п-фениленовой группы); 6,90 (т, 2Н, м,м-Н п-фениленовой группы); 7,18 – 7,22 (м, 2Н, 5,6-Н); 7,40 – 7,48 (м, 2Н, 4,7-Н); 9,90 (с, 2Н, NH2+). Элементный анализ.

Найдено (%): С 54,89; H 4,62; N 10,40. С18Н19BrFN3O. Вычислено (%): С 55,11; Н 4,88; N 10,71.

1-(N,N-Диэтиламиноэтил)-2-имино-3-[(4-трет-бутилфенокси)этил]бензимидазолина гидробромид (1з) Получают из 2-амино-1-(N,N-диэтиламиноэтил)бензимидазола и 4-третбутилфенокси)этилбромида в этаноле с выходом 89,0 %. Т. пл. 239 – 241 оС (из изопропанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), м.д. в DMSO-d6: 0,75 (т, 6Н, 2 СН2СН3); 1,20 (с, 9Н, С(СН3)3); 2,32 - 2,50 (м, 4Н, 2СН2СН3); 2,75 (т, 2Н, СН2N(C2H5)2); 4,25 – 4,35 (м, 4Н, СН2СН2О); 4,75 (т, 2Н, СН2N СН2NEt2); 6,68 (д, 2Н, о,о-Н пфениленовой группы); 7,07 (д, 2Н, м,м-Н п-фениленовой группы); 7,25 (д, 2Н, 5,6-Н); 7,38 – 7,42 (м, 1Н, 7-Н); 7,58 (д, 1Н, 4-Н); 9,20 (уш. с, 2Н, NH2+).

Элементный анализ. Найдено (%): С 61,00; H 7,49; N 11,22. С25Н37BrN4O.

Вычислено (%): С 61,34; Н 7,62; N 11,45.

1-(N,N-Диэтиламиноэтил)-2-имино-3-[(4-хлорфенокси)этил]бензимидазолина гидробромид (1и).

Получен из 2-амино-1-(N,N-диэтиламиноэтил)бензимидазола и 2-(4хлорфенокси)этилбромида с выход 81,0 %. Белоснежные мелкие кристаллы с т.

пл. 239,0 – 240,50 оС (из этанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. в DMSO-d6: 0,75 (т, 6Н, 2СН3); 2,31 – 2,50 (м, 4Н, 2СН2СН3); 2,72 (т, 2Н, СН2N(C2H5)2); 4,25 - 4,50 (м, 4Н, NСН2СН2ОAr); 4,75 (т, 2Н, СН2N СН2СН2NEt2); 6,78 (д, 2Н, о,о-Н пфениленовой группы); 7,15 (д, 2Н, м,м-Н п-фениленовой группы); 7,20 - 7,25 (м, 2Н, 5,6-Н); 7,42 (д, 1Н, 7-Н); 7,58 (д, 1Н, 4-Н); 9,20 (уш. с, 2Н NH2+).

Элементный анализ. Найдено (%): С 53,89; H 5,70; N 11,62.

С21Н28BrClN4O. Вычислено (%): С 53,91; Н 6,03; N 11,98.

1-(N,N-Диэтиламиноэтил)- 3-(3,4-дихлорбензил)-2-иминобензимидазолина гидробромид (1к).

Получен из 2-амино-1-(N,N-диэтиламиноэтил)бензимидазола и 3,4дихлорбензилбромида в этаноле с выходом 90,0 %. Бесцветные кристаллы с т.

пл. 249,0 – 250, оС (из этанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. в DMSO-d6: 0,70 (т, 6Н, 2СН3); 2,40 – 2,50 (м, 4Н, 2СН2СН3); 2,71 (т, 2Н, СН2N(C2H5)2); 4,31 (т, 2Н, СН2NСН2СН2NEt2); 5,52 (с, 2Н, СН2Ar); 7,23 – 7,35 (м, 3Н, дихлорбензильная группа); 7,49 (д, 1Н, 4-Н); 7,56 – 7,63 (м, 2Н, 5,6-Н); 7,67 (д, 1Н, 7-Н); 9,05 (уш.

с, 2Н, NH2+).

Элементный анализ. Найдено (%): С 50,49; H 5,00; N 11,41.

С20Н25BrCl2N4. Вычислено (%): С 50,87; Н 5,34; N 11,86.

2-Имино-1,3-ди-[2-(4-метоксифенокси)этил]бензимидазолина гидробромид (1л) Получен из 2-амино-1-[2-(4-метоксифенокси)этил]бензимидазола и 2-(4метоксифенокси)этилбромида в этаноле с выходом 86 %. Бесцветные кристаллы с т. пл. 230,5-231,5 (из ДМФА).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. в DMSO-d6: 3,62 (с, 6Н, 2ОСН3); 4,22 и 4,62 (два т по 4Н, 8Н, СН2CH2); 6,65 (с, 8Н, о,о, м,м -H п-фениленовых групп); 7,22 – 7,32 (м, 2Н, 5,6-H); 7,8 – 7,62 (м, 2Н, 4,7-Н); 9,15 (с, 2Н, NH2+).

Элементный анализ. Найдено (%): С 58,0; H 5,05; N 7,461. С25Н28BrN3O4.

Вычислено (%): С 58,37; Н 5,49; N 8,17.

1-(4-Бромбензил)-2-имино-3-[2-(4-метоксифенокси)этил] бензимидазолина гидробромид (1м) Получен из 2-амино-1-[2-(4-метоксифенокси)этил]бензимидазола и 4бромбензилбромида в диметилформамиде с выходом 82 %. Мелкие бесцветные кристаллы с т. пл. 297,0 – 298,0 оС (из СН3ОН) Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. в DMSO-d6: 3,67 (с, 3Н, ОСН3); 4,28 и 4,70 (два т по 2Н, 4Н, СН2СН2); 5,45 (с, 2Н, CH2Ar); 6,67 – 6,84 (м, 4Н, протоны вератрольного фрагмента); 7,22 - 7,42 (м, 7Н, 5,6,7-Н + протоны 9,45 (с, 2Н, NH2+).

фенильной п-фениленовой группы); 7,65 (д, 1Н, 4-Н);

Элементный анализ. Найдено (%): С 51,49; H 4,00; N 7,46. С23Н23Br2N3O2.

Вычислено (%): С 51,80; Н 4,35; N 7,88.

1-(4-Бромбензил)-2-имино-3-[2-(2-метоксифенокси)этил] бензимидазолина гидробромид (1н) Получен из 2-амино-1-[2-(2-метоксифенокси)этил]бензимидазола и 4бромбензилбромида в диметилформамиде с выходом 69 %. Мелкие бесцветные кристаллы с т. пл. 256,50 – 257,0 оС (из СН3ОН).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. в DMSO-d6: 3,62 (с, 3Н, ОСН3); 4,30 и 4,75 (два т по 2Н, 4Н, СН2СН2); 5,60 (с, 2Н, CH2Ar); 6,78 - 6,82 (м, 4Н, аром.

протоны вератрольного фрагмента); 7,20 - 7,27 (м, 2Н, 5,6- Н); 7,32 (д, 1Н, 7-Н);

7,36 – 7,44 (м, 4Н, протоны фенильной п-фениленовой группы); 7,71 (д, 1Н, 4Н); 9,45 (с, 2Н, NH2+). Элементный анализ. Найдено (%): С 51,65; H 4,14;

N 7,50. С23Н23Br2N3O2. Вычислено (%): С 51,80; Н 4,35; N 7,88.

2-Имино-1-(4-нитробензил)-3-[2-(4-метоксифенокси)этил]бензимидазолина гидробромид (1о) Получен из 2-амино-1-[2-(4-метоксифенокси)этил]бензимидазола и 4нитробензилбромида в диметилформамиде с выходом 68,0 %. Светло-желтые кристаллы с т. пл. 276,0 – 277,0 оС (из смеси изопропанол : ДМФА 1 :1).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. в DMSO-d6: 3,65 (с, 3Н, ОСН3); 4,28 и 4,64 (два т по 2Н, 4Н, CH2CH2); 5,65 (с, 2Н, СH2Ar); 6,72 - 6,82 (м, 4Н, протоны п-фениленовой группы); 7,28 - 7,37 (м, 2Н, 5,6-Н); 7,45 и 7,71 (два д по 1Н, 2Н, 4,7-H); 7,49 (д, 2Н, м,м’-протоны по отношению к нитрогруппе); 8,19 9,13 (с, 2Н, NH2+ ).

(д, 2Н, о,о’-протоны по отношению к нитрогруппе);

Элементный анализ. Найдено (%): С 55,14; H 4,26; Br 16. 10; N 10,91.

С23Н23BrN4O4. Вычислено (%): С 55,32; Н 4,64; Br 16,00; N 11,22.

1-(3,4-Дихлорбензил)-2-имино-3-[2-(2-метоксифенокси)этил]бензимидазолина гидробромид (1п) Получен из 2-амино-1-[2-(2-метоксифенокси)этил]бензимидазола и 3,4дихлобензилбромида в диметилформамиде с выходом 88,0%. Бесцветные кристаллы с т. пл. 252,0 – 255,0 оС (из ДМФА).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. в DMSO-d6: 3,55 (с, 3Н, ОСН3); 4,29 и 4,62 (два т по 2Н, 4Н, СН2CH2); 5,55 (с, 2Н, СН2Ar); 6,82 – 6,91 (м, 4Н, аром.

протоны вератрольного фрагмента); 7,24 – 7,36 (м, 3Н, аром.протоны дихлорбензильной группы); 7,45 (д, 1Н, 7-Н); 7,59 – 7,65 (м, 2Н, 5,6-Н); 7,74 (д, 1Н, 4-Н); 9,05 (с, 2Н, NH2+ ). Элементный анализ. Найдено (%): С 52,50; H 4,00; N 7,76. С23Н22BrCl2N3O2. Вычислено (%): С 52,80; Н 4,24; N 8,03.

1-(3,4-Дихлорбензил)-2-имино-3-[2-(4-метоксифенокси)этил]бензимидазолина гидробромид (1р) Получен из 2-амино-1-[2-(4-метоксифенокси)этил]бензимидазола и 3,4дихлобензилбромида в диметилформамиде с выходом 90 %. Бесцветные кристаллы с т. пл. 265,50 – 266,50 оС (из метанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. в DMSO-d6: 3,68 (с, 3Н, ОСН3); 4,34 и 4,62 (два т по 2Н, 4Н, СН2CH2); 5,52 (с, 2Н, СН2Ar); 6,85– 6,94 (м, 4Н, пфениленовой группы); 7,27 – 7,36 (м, 3Н, аром. протоны дихлорбензильной группы); 7,45 (д, 1Н, 7-Н); 7,52 – 7,60 (м, 2Н, 5,6-Н); 7,74 (д, 1Н, 4-Н); 9,05 (с, 2Н, NH2+ ). Элементный анализ. Найдено (%): С 52,50; H 4,00; N 7,76.

С23Н22BrCl2N3O2. Вычислено (%): С 52,80; Н 4,24; N 8,03.

2-Имино-3-[2-(4-метоксифенокси)этил]-1-[2-(фенокси)этил]бензимидазолина гидробромид (1с) Получен из 2-амино-1-[2-(4-метоксифенокси)этил]бензимидазола и 2феноксиэтилбромида в этаноле с выходом 84 %. Бесцветные кристаллы с т. пл.

230,50 – 231,0 оС (из этанола).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. в DMSO-d6: 3,65 (с, 3Н, ОСН3); 4,22 и 4,30 (два т по 2Н, 4Н, 2 ОСН2); 4,62 и 4,75 (два т по 2Н, 4Н, 2NСН2); 6,70 (с, 4Н, 2о,о-H по отношению к О-атомам ArO); 7,25 – 7,78 (м, 3Н, м,м,п-Н Ph);

7,25 – 7,35 (м, 2Н, 5,6-H); 7,65 (м, 2Н, 4,7-Н); 9,45 (с, 2Н, NH2+). Элементный анализ. Найдено (%): С 59,12; H 5,01; N 8,39. С24Н26BrN3O3. Вычислено (%): С 59,51; Н 5,41; N 8,67.

2-Имино-1-[2-(2-метилфенокси)этил]-3-[2-(2-метоксифенокси)этил]бензимидазолина гидробромид (1т) Получен из 2-амино-1-[2-(2-метоксифенокси)этил]бензимидазола и 2-(2метилфенокси)этилбромида в этаноле с выходом 86,0 %. Бесцветные кристаллы с т. пл. 243,0 – 244,0 оС (этанол).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. в DMSO-d6: 1,85 (с, 3Н, С-СН3); 3,58 (с, 3Н, ОСН3); 4,28 – 4,35 ( супрпозиция двух триплетов, 4Н, 2 CH2О); 4,65 и 4,72 (два т по 2Н, 4Н, 2СН2N); 6,70 – 6,84 (м, 6Н, аром. протоны вератрольного фрагмента + 2 м-протона по отношению к С-СН3); 6,96 (д, 1Н, о-Н по отношению к С-СН3); 7,07 (т, 1Н, п-Н, по отношению к С-СН3); 7,29 – 7,35 (м, 2Н, 5,6- H); 7,62 – 7,68 и 7,68 – 7,72 (два м по 1Н, 2Н, 4,7-Н); 9,0 (с, 2Н, NH2+).

Элементный анализ. Найдено (%): С 59,84; H 5,44; N 8,12. С25Н28BrN3O3.

Вычислено (%): С 60,25; Н 5,66; N 8,43.

2-Имино-1-[2-(4-метилфенокси)этил]-3-[2-(2-метоксифенокси)этил]бензимидазолина гидробромид (1у) Получен из 2-амино-1-[2-(2-метоксифенокси)этил]бензимидазола и 2-(4метилфенокси)этилбромида в этаноле с выходом 72,0 %. Бесцветные кристаллы с т. пл. 209,50 – 211,0 оС (этанол).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. в DMSO-d6: 2,20 (с, 3Н, С- СН3); 3,65 (с, 3Н, ОСН3); 4,32 и 4,73 (два т по 4Н, 8Н, 2СН2СН2); 6,63 (д, 2Н, м,м-H по отношению к С-СН3); 6,72 – 6,82 (м, 4Н, протоны вератрольного фрагмента);

6,94 (д, 2Н, о,о-Н по отношению к С-СН3); 7,26 – 7,32 (м, 2Н, 5,6-H); 7,54 и 7,66 – 7,71(два м по 1Н, 4,7-Н); 9,40 (с, 2Н, NH2+). Элементный анализ.

Найдено (%): С 60,0; H 5,34; N 8,15, С25Н28BrN3O3. Вычислено (%): С 60,25; Н 5,66; N 8,43 1-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этил]-2-имино-3-[2-(2метоксифенокси)этил]- бензимидазолина гидробромид (1ф) Получен из 2-амино-1-[2-(2-метоксифенокси)этил]бензимидазола и 2-(4трет-бутилфенокси)этилбромида в этаноле с выходом 86,0 %. Бесцветные кристаллы с т. пл. 193,0 – 194,50 оС (этанол).

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц),, м.д. в DMSO-d6: 1,20 (с, 9Н, С(СН3)3); 3,60 (с, 3Н, ОСН3); 4,30 и 4,72 (два т по 4Н, 8Н, 2СН2СН2); 6,70 – 6,84 (м, 6Н, м,мпротоны п-фениленовой группы по отношению к трет-бутильной группе + аром. протоны вератрольного фрагмента ); 7,14 (д, 2Н, о,о - протоны пфениленовой группы по отношению к трет-бутильной группе ); 7,28 – 7,40 (м, 2Н, 5,6-H); 7,58 и 7,68 (два д по 1Н, 4,7-Н); 9,40 (с, 2Н, NH2+), Элементный анализ. Найдено (%): С 61,00; H 6,90; N 7,41. С28Н34BrN3O3. Вычислено (%): С 62,22; Н 6,34; N 7,77.

3-[2-(4-Бромфенокси)этил]-2-имино-1-[2-(2-метоксифенокси)этил]бензимидазолина гидробромид (1х)

–  –  –

Где R = пиперидино, пирролидино, диэтиламино, морфолино.

1а – пиперидино производное 5-нитрофурана, химическое название: 1-(5Нитрофурфурилиденамино)-2-(2-пиперидиноэтилмеркапто) бензимидазола гидрохлорид. Желтые кристаллы с температурой плавления 250,0-251,0 оС, хорошо растворимые в воде.

1б – пирролидино производное 5- нитрофурана, химическое название: 1Нитрофурфурилиденамино)-2-(2-пирролидиноэтилмеркапто)- бензимидазола гидрохлорид. Желтые кристаллы с температурой плавления 234,0-235,0 оС, растворимые в воде.

1в – диэтиламино производное 5-нитрофурана, химическое название: 1Амино-2-(2-диэтиламиномеркапто)-1-(5-нитрофурфурилиден-амино) бензимидазола гидрохлорид. Желтые кристаллы с температурой плавления 214,0-215,0 оС, растворимые в воде.

1г – морфолино производные 5-нитрофурана, химическое название: 2-(2Морфолиноэтилмеркапто)-1-(5-нитрофурфурилиденамино) бензимидазола гидрохлорид. Желтые кристаллы с температурой плавления 264,0-265,0оС, растворимые в воде.

Синтез новых производных 5-нитрофурана выполнен в соавторстве с сотрудниками НИИФОХ ЮФУ (Ростов-на-Дону) к.х.н. Кузьменко Т.А. и д.х.н.

Морковником А.С. Изучение антибактериальных свойств и токсичности проведено совместно с Фетисовым Л.Н. (2008-2014 г).

Синтез производных пиридо[1,2-a] бензимидазола

Соединения формулы 1 синтезируют по следующей схеме:

–  –  –

(2) реагируют с 1-Метил-2-меркаптометилбензимидазолы галоидалкилами (3) в щелочных условиях с образованием тиоэфиров (4).

Окислением последних перекисью водорода получены сульфоны (5), взаимодействие которых с этоксиметилендиэтилмалонатом (6) приводит к искомым продуктам I.

Исходные соединения (2 и 4) описаны в литературе (Зубенко А.А. Синтез и превращения 2-этинилбензимидазолов. Дисс. канд.хим.наук.- Ростов - наДону – 1977).

Примеры синтезов 1-Метил-2-(метилтио)-метил-бензимидазол (4а, R=CH3, ).

К спиртовому раствору этилата натрия (приготовленному из 2,30 г Na (0,10 моль) в 100мл С2Н5ОН) прибавляют при комнатной температуре 0,10 моль соединения 2, перемешивают 5,0 минут и вносят 0,10 моль метилйодида.

Перемешивают 30,0 минут, выливают в 400,0 мл воды, отфильтровывают выпавший осадок. Выход 21,28 г (95,0%), бесцветное масло.

Аналогично получают: 1-метил-2-(этилтио)-метил-бензимидазол 4б ( R=C2H5), выход 92,0 %, масло;

1-метил-2-(фенилтио)-метил-бензимидазол 4в ( R=фенил), выход 90,0 %, т.пл. 96,0-98,0 °С (петролейный эфир). Соединения 4а-в используют без дополнительной очистки в следующей стадии.

1-Метил-2-(метилсульфонил)-метил-бензимидазол 5(R=CH3).

Растворяют 19,20г 4a (0,10 моль) в 75,0 мл ледяной уксусной кислоты, прибавляют 0,2г Na2WO4 2H2O, предварительно растворенного в 5,0 мл воды и затем при перемешивании и охлаждении прибавляют 60,0 мл пергидроля, поддерживая температуру 40,0-45,0 °С. Затем поддерживают температуру 40,0С в течение 3 часов. Оставляют на ночь при комнатной температуре.

Нейтрализуют водным аммиаком, отфильтровывают осадок, промывают водой.

Выход 17,40 г (78,0 %), т.пл. 155,0-157,0 °С.

Аналогично получают 1-метил-2-(этилсульфонил)-метил-бензимидазол 5б ( R=С2Н5), выход 75,0 %, т.пл. 146,0-148,0 °С;

1-метил-2-(фенилсульфонил)-метил-бензимидазол 5в ( R=фенил), выход 75,0 %, т.пл. 176,0-178,0 °С (этилацетат).

5-Метил-4-(метилсульфонил)-1-оксо-1,5-дигидропиридо[1,2-a]бензимидазол-2-этилкарбоксилат Ia (R=CH3).

К раствору 2,24 г 5a (0,01 моль) и 2,16г 6 (0,01 моль) в 20 мл хлорбензола прибавляют 0,05г 60%-ного гидрида натрия и кипятят смесь 1час с отгонкой легколетучих продуктов. Охлаждают, разбавляют петролейным эфиром (20мл), отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают из диметилформамида.

Выход 2,40г (69%), т.пл. 259-260°С.

Аналогично получают 5-метил-4-(этилсульфонил)-1-оксо-1,5дигидропиридо [1,2-a]-бензимидазол-2-этилкарбоксилат Iб (R=C2H5 ), выход 70%, т.пл. 240-243°С;

5-метил-4-(фенилсульфонил)-1-оксо-1,5-дигидропиридо[1,2-a]бензимидазол-2-этилкарбоксилат Iв ( R=фенил), выход 75,0 %, т.пл. свыше 300°С.

Спектр ЯМР Н соединения (DМSO d6, 300Мгц) Iб (, м.д.): 8.89Н), 8.68 (1Н), 7.82-7.46 (3Н), 4.32-4.25 (2Н) 4.28 (3Н, N-CH3), 3.48-3.41 (2Н, SO2-CH2), 1.40-1.28 (6Н).

Соединения этого ряда получены в лаборатории химического синтеза ГНУ СКЗНИВИ РАСХН к.х.н. Зубенко А.А. лично. Изучение токсических и антибактериальных свойств проведено совместно с Л.Н.Фетисовым.

Синтезированы производные пиридо[1,2-a] бензимидазола общей формулы:

–  –  –

Методика синтеза: смесь 15,85 г (0,10 моль) 2-хлор-5-нитропирида 2, 13,070 г (0,1 моль) 4,5-дихлоримидазола 3, 27,60 г (0,20 моль) измельченного поташа и 80,0 мл диметилформамида интенсивно перемешивают 4,0 часа при 50,0-55,0°C. Реакционную смесь охлаждают до 20,0-25,0°C и выливают в 200 мл воды. Перемешивают 10 минут, отфильтровывают осадок, промывают водой 350,0 мл. Выход 22,0 (85,0%), т.пл. 116,0-118,0°C.

Спектр ЯМР 1Н,, м.д.: 8,042-8,071, дублет; 8,34, синглет; 8,83-8,87, квартет; 9,36-9,37, дублет. Найдено, %: C, 37,45; H, 1,33; N, 21,91.

C8H4Cl2N4O2. Вычислено, %: C, 37,09; H, 1,55; N, 21,63.

Нами синтезирован также ряд производных природных соединений вазицинона, дезоксивазицинона, пиридоксаля и других (схема 23).

Схема 23

–  –  –



Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 8 |

Похожие работы:

«Рагимов Александр Олегович ЭКОЛОГО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ ПОЧВ В ФОРМИРОВАНИИ УРОВНЯ БЛАГОПОЛУЧИЯ НАСЕЛЕНИЯ ВЛАДИМИРСКОЙ ОБЛАСТИ 03.02.08 – экология (биология) Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«Киселева Ирина Анатольевна СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ ПРОДУКТ ДИЕТИЧЕСКОГО ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ПИТАНИЯ НА ОСНОВЕ КОКТЕЙЛЯ БАКТЕРИОФАГОВ: КОНСТРУИРОВАНИЕ, ТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА, ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ 03.01.06 – биотехнология (в том числе...»

«СЛАДКОВА Евгения Анатольевна ЦИТОАРХИТЕКТОНИКА И СВОЙСТВА ПОВЕРХНОСТИ ЛИМФОЦИТОВ У ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ (ДОНОРОВ) И ПРИ РАЗВИТИИИ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ НА ОСНОВЕ АТОМНО-СИЛОВОЙ МИКРОСКОПИИ 03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«Ульянова Онега Владимировна МЕТОДОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАКЦИН НА МОДЕЛИ ВАКЦИННЫХ ШТАММОВ BRUCELLA ABORTUS 19 BA, FRANCISELLA TULARENSIS 15 НИИЭГ, YERSINIA PESTIS EV НИИЭГ 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»

«АСБАГАНОВ Сергей Валентинович БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИНТРОДУКЦИИ РЯБИНЫ (SORBUS L.) В ЗАПАДНОЙ СИБИРИ 03.02.01 – «Ботаника» ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: к.б.н., с.н.с. А.Б. Горбунов Новосибирск 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. 4 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.. 8 Ботаническая...»

«АБДУЛЛАЕВ Ренат Абдуллаевич ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ МЕСТНЫХ ФОРМ ЯЧМЕНЯ ИЗ ДАГЕСТАНА ПО АДАПТИВНО ВАЖНЫМ ПРИЗНАКАМ Шифр и наименование специальности 03.02.07 – генетика 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата...»

«Регузова Алёна Юрьевна Исследование специфической активности полиэпитопных Т-клеточных ВИЧ-1 иммуногенов, полученных с использованием различных стратегий проектирования 03.01.03 – «молекулярная биология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научные...»

«БУЛГАКОВА МАРИНА ДМИТРИЕВНА КАТАЛЕПТОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ ГАЛОПЕРИДОЛА У КРЫС И ЕЕ ИЗМЕНЕНИЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЯИЧНИКОВ И НАДПОЧЕЧНИКОВ 14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:...»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«Мухаммед Тауфик Ахмед Каид ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНОТИПОВ С ХОРОШИМ КАЧЕСТВОМ КЛЕЙКОВИНЫ, ОТОБРАННЫХ ИЗ ГИБРИДНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ АЛЛОЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ ЯРОВОЙ ПШЕНИЦЫ МЯГКОЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДНК-МАРКЕРОВ Специальность 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«ФЕДИН Андрей Викторович КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ БАКТЕРИАЛЬНЫХ РИНОСИНУСИТОВ 14.03.09 – аллергология и иммунология 14.01.03 – болезни уха, горла и носа ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор...»

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«Очиров Джангар Сергеевич НАРУШЕНИЯ МИКРОНУТРИЕНТНОГО СТАТУСА ОВЕЦ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫМИ КОМПЛЕКСАМИ 06.02.01 – диагностика болезней и терапия животных, патология, онкология и морфология животных ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор ветеринарных...»

«ХАПУГИН Анатолий Александрович РОД ROSA L. В БАССЕЙНЕ РЕКИ МОКША 03.02.01 – ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Силаева Татьяна Борисовна д.б.н., профессор САРАНСК ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ РОДА ROSA L. В БАССЕЙНЕ МОКШИ. Глава 2. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РОДА ROSA L. 2.1. Характеристика рода Rosa L. 2.2. Систематика рода Rosa L. Глава 3....»

«ДЕНИСЕНКО ВАДИМ СЕРГЕЕВИЧ ОПЕРЕЖАЮЩАЯ ФИЗИЧЕСКАЯ ПОДГОТОВКА СТУДЕНТОВ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ СФЕРЫ ФИЗИЧЕСКОЙ КУЛЬТУРЫ В КОНТЕКСТЕ ОБЕСПЕЧЕНИЯ НЕПРЕРЫВНОСТИ ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ 13.00.04 – Теория и методика физического воспитания, спортивной тренировки, оздоровительной и адаптивной физической культуры ДИССЕРТАЦИЯ на соискание...»

«Шумилова Анна Алексеевна ПОТЕНЦИАЛ БИОРАЗРУШАЕМЫХ ПОЛИГИДРОКСИАЛКАНОАТОВ В КАЧЕСТВЕ КОСТНОПЛАСТИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ Специальность 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук Шишацкая Екатерина Игоревна Красноярск...»

«Галкин Алексей Петрович ИДЕНТИФИКАЦИЯ И АНАЛИЗ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИОНОВ И АМИЛОИДОВ В ПРОТЕОМЕ ДРОЖЖЕЙ SACCHAROMYCES CEREVISIAE Специальность 03.02.07 – генетика диссертация на соискание учной степени доктора биологических наук Научный консультант: Академик РАН С.Г. Инге-Вечтомов САНКТ-ПЕТЕРБУРГ ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ....»

«БЕСЕДИНА Екатерина Николаевна УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДА КЛОНАЛЬНОГО МИКРОРАЗМНОЖЕНИЯ ПОДВОЕВ ЯБЛОНИ IN VITRO Специальность 06.01.08 – плодоводство, виноградарство Диссертация на соискание учёной степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный руководитель – кандидат биологических наук Л.Л. Бунцевич Краснодар 201 Содержание...»

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«ПИМЕНОВА ЕКАТЕРИНА ВЛАДИМИРОВНА РАЗРАБОТКА МЕТОДА ОЦЕНКИ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ АНТИГЕНОВ ВОЗБУДИТЕЛЯ МЕЛИОИДОЗА IN VITRO НА МОДЕЛИ ПЕРЕВИВАЕМЫХ КЛЕТОЧНЫХ КУЛЬТУР 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.