WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 8 |

«СИНТЕЗ И ФАРМАКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЕТЕРИНАРНЫХ ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫХ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В РЯДУ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ ...»

-- [ Страница 2 ] --

Синтезируются новые вещества, разрабатываются новые препараты йода многих известных групп (Мальцева Б.М., 1999). Среди йодвысокополимеров внимание исследователей привлекают как известные препараты, так и новые на основе синтетических и природных полимеров. Демидчик Г.А. (1999) с успехом применяла йодинол при гинекологических болезнях коров. Ильин А.И., Божко Е.А., Борисов П.Г. и др. (1999) с теми же целями применяли йодомидол.

Толстопятенко С.Ф., Арнаутов С.И., Ильясов И.Х. и др. (1999) запатентовали высокоэффективное йодсодержащее средство для дезинфекции объектов длительного хранения. Кочарова Н.П.(2001) сообщала о лечебнопрофилактической эффективности йодопена при эндометритах у коров.

Мальцева Б.М. (2002) в своей работе оценила сравнительную эффективность септогеля (препарат на основе трийодидов бензимидазолия) и известных йодсодержащих препаратов при маститах у коров. Шабанов П.Д. (2002) представил информацию о катаполе - йодсодержащем антисептике нового поколения. Мальцева Б.М. (2004) показала в своих исследованиях бактерицидные свойства препарата йодез в отношении микобактерий. Осипова Н.И. (2005), изучая дезинфицирующие свойства асепура, провела сравнительные исследования бактерицидной активности с известными препаратами йода и предложила использовать асепур в хирургической практике. Фокин А.И., Симецкий М.А. и др. (2005) разработали эффективное бактерицидное средство «Диксам» для обеззараживания объектов ветеринарного надзора. Кузнецов А.Ф., Литвинов С.В. и др. (2007) в результате исследований, проведенных на цыплятах, показали целесообразность применения йодсодержащего препарата Монклавит-1 (М-1) в промышленном птицеводстве в качестве дезинфицирующего средства и кормовой добавки.

Антипов В.А. и Шантыз А.Х. (2008) представили результаты по оценке безвредности препарата Монклавит-1 на разных видах животных.

Показательно, что в виду низкой токсичности этого йодвысокополимера не удалось определить такие показатели как ЛД50 и коэффициент кумуляции.

Кузнецов А.Ф. и др. (2008) описали опыт широкого использования монклавитав ветеринарной практике. Шацких Е.В. и Цыганова О.С. (2008) показали в своей работе эффективность применения йодказеина при выращивании бройлеров. Нечаева Т.А., Варюхин А.В. (2009) сообщали о положительном опыте применения монклавита-1 для обеззараживания воды и предупреждения микозного заболевания сапролегниоза при инкубировании икры радужной форели. Осипова Н.И. (2009) так же приводит в своей работе результаты успешного применения йодполимерного антисептика широкого спектра действия Монклавита-1 для предупреждения сапролегниоза икры радужной форели. Головачева Н.В. (2009) положительно оценила в условиях мясокомбината эффективность монклавита-1 в качестве дезинфицирующего средства. Полянцев Н.И. и Ярошенко Е.В. (2009) представили результаты испытаний модифицированного йодвисмутсульфамида при эндометритах и других гинекологических заболеваниях у коров, а также при энтеритах у телят.

Ширяева О.Ю. и Герасименко В.В. (2010) в своей работе представили данные опыта по совместному применению йодсодержащих препаратов и пробиотика.

Выявили факты положительного влияния сочетаний на показатели гуморального иммунитета. Вопросы комплексообразования в йодофорах занимают внимание многих исследователей, работы в этой области ведутся с привлечением современных научных методов и оборудования. Офицеров Е.Н. и Михеева Л.А. (2000) изучали вопросы комплексообразования в йодофорах на основе пектина амаранта и хитозана. Агафонов А.В. (2004) подробно изучил взаимосвязь структурных и термодинамических характеристик комплексов йод-амилоза в растворах. Божко Н.Н. и др. (2010) исследовали условия создания и применения поливинилспиртовых матриц, содержащих йод для разработки трансдермальных терапевтических средств. Божко Н.Н. и др. (2011) методом малоуглового рентгеновского рассеяния изучали особенности структурообразования в ряду йодофоров, подобных йодинолу. Мамцев А.Н. и др. (2012) изучали эффективность йодофора на основе природного полисахарида хитозана при экспериментальном гипотериозе крыс. Божко Н.Н и др. (2013) разработали способ получения йодсодержащих мононитей на основе поливинилового спирта. Мононити по данному способу можно получать с заданными параметрами по сечению нитей и по содержанию йода. Материал может найти применение в медицине и в ветеринарии. Сузанский А.С. и др.

(2012) установили, что препарат йодмастагель обладает широким спектром антибактериального действия, сочетается с препаратами селена, лечение коров при маститах эффективно и недорого.

Выход в свет книги Антипова В.А. и соавторов «Йод в ветеринарии» важное событие для биологической науки и практики ветеринарии (2011, Изд.

КубГАУ). За последние сорок пять лет - с момента публикации капитального труда академика Мохнача В.О. «Йод и проблемы жизни» (1974) - впервые появилась всеобъемлющая работа, посвящённая препаратам йода. Большим достоинством этой книги является то, что она полностью посвящена препаратам йода в ветеринарии. В ней представлены современные достижения ветеринарной фармакологии, касающиеся разработки и испытаний современных йодсодержащих препаратов, а также результаты разработки собственных оригинальных препаратов. В своей книге авторы подчеркивают:

«В фармацевтическом аспекте - йод уникальное лекарственное вещество, являющееся основным действующим началом для большого числа медикаментов, широко применяемых в медицине и ветеринарии». Авторы в своей работе, как и В.О. Мохнач (1962), считают, что активный йод проявляет свои антимикробные свойства в степени окисления +1, проникая через клеточную стенку микробов и коагулируя белки клетки. Поэтому понятен широкий антибактериальный спектр и отсутствие к нему резистентности микроорганизмов. Два этих обстоятельства позволяют начинать лечение без предварительного определения чувствительности патогенной микрофлоры, что особенно важно при ликвидации массовых заболеваний (Каркищенко Н.Н.,1996; Попов Н.И.,1999; Осадчий И.И., 2005). В работах ряда авторов (Молочков В.И.,1977; Мозгов И.Е.,1984; Антипов В.А.,1997) показано, что антимикробное действие йода обусловлено нарушением обменных процессов возбудителей. Эти авторы разделяют гипотезу о том, что йод в протоплазме бактериальных клеток взаимодействует с сульфгидрильными группами белков, тем самым нарушая метаболизм. Проблема преодоления токсичности соединений йода для животных остаётся актуальной и сегодня. Решение этого вопроса частично было предложено Мохначом В.О. (1962), когда он предложил для практики йодофоры (амилойодин, йодинол).

О характере связей йода с полимерами в этих соединениях единого мнения нет и сегодня. Часть исследоватедей считают, что йодистый крахмал – настоящее химическое соединение, а не просто механическая смесь (Семёнов Д.И., 2006). Другие учёные (Бутов А.В., 2004; Волгин В.И., 2002; Гавриш В.Г.,

2000) считают, что сущность реакции соединения йода с крахмалом и образование йодистого крахмала представляет собою своеобразное соединение включения, которое занимает промежуточное положение между твердыми растворами и истинными химическими соединениями. Евдокимов П.Д. (1983) показал, что комплекс йода с крахмалом имеет более высокую антимикробную активность, чем водный раствор йода и при этом низкую токсичность. По мнению некоторых авторов (Машковский М.Д., 1993; Егунова А.В. и др., 2000;

Лобанов С.М. и др., 2001; Тихомирова Е.В. и др. 2001; Щербаков Г.Г. и др.,

2002) с целью профилактики желудочно-кишечных заболеваний следует использовать санацию кишечника на регулярной основе с помощью йодвысокополимеров. Антипов В.А. и др. (2011) в своей работе дали описание основных полимеров, используемых при синтезе йодофоров:

поливинилпирролидона (Кирша Ю.Э., 1985), поливинилового спирта (Блатун Л.А., 2002; Зорин В.Ю., др., 2000). Поиск новых препаратов продолжается, в том числе в ряду 1,3-диэтилбензимидозолия (Студзинский О.П. и др., 1999).

Главное достоинство этих соединений - пролонгированное отщепление йода. В настоящее время в практике находят применение новые дезинфектанты на основе йода. Лобанов С.М. (2001) предложил фумигационные аэрозоли Дейтран и Экофен - йод. Чеснокова П.В. (2007, 2009) предлагает применять препараты Дезконтэн и Йодез в виде бактерицидных пен при проведении противотуберкулезных мероприятий. Антипов В.А и др. (2011) подчеркивают в своих работах способность йода легко проникать через клеточные мембраны, «что делает препарат особо ценным при тех инфекциях, при которых основной патологический процесс протекает именно во внутриклеточных структурах».

Йодвысокомолекулярные структуры обладают широким спектром противомикробного действия. Разработка лекарственных форм для активного йода с целью системного применения была предметом исследований коллектива авторов под руководством В.А. Антипова (2008, 2009, 2011).

Разработанный ими препарат Монклавит – 1 оказывает бактерицидное действие на грамотрицательную и грамположительную микрофлору в концентрациях 2 Шантыз А.Х и др., 2010). Чувствительными оказались также плесневые грибы - потенциальные продуценты микотоксинов (Шантыз А.Х и др., 2006). Препарат оказался высокоэффективным средством для защиты икры рыб от сапролегниоза (Осипова Н.И.. 2009). В то же время при оценке токсичности Монклавита авторы не обнаружили токсической реакции у животных (Антипов В.А и др., 2008), не обнаружили эмбриотоксического влияния (Шантыз А.Х и др., 2009). Препарат йодовет, предложенный Антиповым В.А и др. (2010), включает 5,0-6,0 % йода, полимер поливинилпирролидон и другие компоненты для образования лекарственной формы – раствора. В опытах на телятах этими авторами определены эффективные лечебные и профилактические дозы йодсодержащих препаратов Монклавита 1 и Йодовета при диареях телят. Установили что профилактическая доза Йодовета – 30,0 мл, лечебная – 50,0 мл (Манукало С.А.

2004); для профилактики с помощью Монклавита доза составляет 30,0 мл, лечебная – мл. При колибактериозе птицы применение 60,0 йодвысокополимерных препаратов экономически оправдано вследствие удешевления стоимости курса (Афиногенов Г.Е. 1993; Антипов В.А 2001;

Манукало С.А. 2004; Кортунова А.Н. 2005; Кузнецов А.Ф. 2005).

Из достижений последних лет можно назвать работу Mallick S. et al (2012), в которой разработаны наночастицы на основе хитозана, стабилизированного атомами меди, с инкорпорированными атомами йода.

Такие частицы применимы в качестве антибактериальных средств с регулируемым выделением йода. В аналогичной работе (He S.et al, 2012) предложены стабилизированные трийодиды. Роль стабилизатора играет лаурилдиметиламин в форме N – оксида, протонированного добавленной серной кислотой до физиологических значений водородного показателя.

Авторы подчёркивают, что высокая активность комплексного препарата сохраняется в растворе в течение многих месяцев.

1.2 Проблема резистенности насекомых и клещей и пути её преодоления.

Илларионов А.И. и Деркач А.А. (2009) предлагают различать понятия устойчивость и резистентность в отношении насекомых и клещей. Термин устойчивость предлагается употреблять в общем смысле этого слова, как устойчивость организма в отношении стрессовых факторов, болезней и вредителей. Под это понятие можно отнести видовую, половую, фазовую, возрастную и сезонную устойчивость насекомых и клещей. Термином резистентность предлагается обозначать устойчивость организмов к пестицидам. С позиции предлагаемой терминологии в данном обзоре рассматривается резистентность насекомых и клещей к инсектоакарицидам.

Резистентность насекомых и клещей к инсектоакарицидам - сложный генетический процесс. При обработке пестицидами часть особей остаётся в живых, так как они имеют особые физиологические и биохимические механизмы, обеспечивающие их выживание. По данным Рославцевой С.А.(1999, 2003) изменённые механизмы устойчивости возникают в популяции спонтанно и с малой частотой. Приблизительно одно членистоногое из 100000

– 1000000 особей имеет отличные от других особей механизмы устойчивости до воздействия пестицида. При этом отмечается, что сами по себе препараты не вызывают изменений в механизмах устойчивости, а действуют как фактор отбора устойчивых особей. В настоящее время отмечена резистентность для всех видов насекомых и клещей, с которыми ведётся регулярная борьба, что ведёт к повышению кратности обработок и, как следствие, к экономическому ущербу и загрязнению окружающей среды и продуктов животноводства (Denholm I., Devine G., 2013). Среднее «время жизни» каждого нового препарата составляет 4-6 лет (Соколянская М.П., 2008). Почти все резистентные виды (98%) имеют сельскохозяйственное или ветеринарное значение. Резистентных видов насекомых и клещей насчитывается более 700.

По данным Сухорученко Г.И. (2001) к концу 20 века в странах СНГ насчитывалось 46 видов резистентных членистоногих (40 – насекомых и 6 – клещей). Резистентность у всех видов членистоногих развивается с разной скоростью в отношении тех или иных инсектоакарицидов (Forgash A.J., 1984;

Georghiou G.P., 1986;. Delorme R.,1985; Thacker J.R., 2002; Beckingham C., 2013). О резистентности насекомых и клещей к препаратам ветеринарного назначения имеется большое количество литературных данных.

Фосфорорганические препараты теряют своё значение как в растениеводстве, так и ветеринарии по причине большого количества резистентных популяций насекомых и клещей (Гвоздева И.В. и др. 1976; Keiding J., 1977; Boxler D.J., 1983). Препараты ветеринарного назначения диазинон и дихлофос также стали малоактивны в отношении многих насекомых и клещей (Даракчиева Л., 1982;

Shanahon G.J., Roxburgh N.A., 1974; El-Dahan A., Saad A., 1981; Sheppard C., 1983). Для борьбы с устойчивыми к ФОС вредными членистоногими были синтезированы препараты, относящиеся к классу пиретроидов. По данным Соколянской М.П. (2008) они эффективно действуют на широкий круг вредителей, в том числе выработавших резистентность к другим инсектицидам, малотоксичны для теплокровных животных, быстро распадаются до малотоксичных веществ в почве, не обладают фитотоксичностью.

Преимуществом пиретроидов перед традиционными инсектицидами является их высокая избирательная токсичность в отношении насекомых и низкие нормы расхода по действующему веществу (Elliot M., et al, 1978). Но широкое и часто необоснованное применение этих инсектицидов также привело к появлению резистентных к этим препаратам популяций вредителей. После применения в течение нескольких лет тетраметрина у природной популяции M.

domestica в Чехословакии уровень резистентности к этому инсектициду вырос в 100 раз (Соколянская М.П., 2008; Rupes V., 1982). На животноводческих фермах Японии комнатные мухи приобрели большую устойчивость к перметрину, ресметрину, аллетрину, фенотрину, фенвалерату после контакта с данными пиретроидами (Motogama N.,1984). В ряде других работ также отмечена резистентность насекомых и клещей к пиретроидам (Леонтьева Т. И др., 1996; Васильева Т.И., 2000; Иванов С.Г. и др., 2002; Schrifzerling H.J., 1982;

Guisenberry S.S., et al, 1984; Wardlow A.R., 1985; Burts E.C., et al, 1989).

К авермектинам, которые широко применяются в ветеринарии для лечения животных при паразитозах, резистентность развивается значительно медленнее (Rugg D. et al, 1998; Byford R.L., 1999; Clark J.M. et al,2002; Long L.P. et al, 2005). Такие данные получены как в лабораторных, так и в производственных условиях. Необходимо отметить, что в ряде случаев резистентность к авермектинам развивается на удивление быстро (Argentine J.A., Marshall C.J., 1990; Scott J,G. et al, 1991; Campos F. et al, 1997; Zhao F., Wang M., Li J.-H., 2006).

В последние годы широкое распространение получают препараты нового класса под общим названием неоникотиноиды (Рославцева C.A., 2000). В ветеринарии их применение пока незначительно, если не считать небольшое число препаратов для непродуктивных животных, но потенциал неоникотиноидов огромен. Несмотря на то, что препараты этого ряда применяются сравнительно недавно, в литературе уже имеются данные о резистентных популяциях паразитов (Zhao J.-Z. et al, 2000; Foster S.P. et al, 2003; Chen L. et al, 2005; Li J. et al, 2007).

Широкое распространение получает перекрёстная резистентность (Pittendrigh B.R. et al, 2014).

В механизме формирования резистентности насекомых и клещей основную роль играют биохимические процессы (Баканова Е.И., 1993;

Рославцева С.А., 1999, 2003; Романова И.Г., 2004). Наибольший вклад при этом вносят монооксигеназы, эстеразы, глутатион-трансферазы (Леонова И.Н., 1986;

Филиппович Ю.Б., Коничев А.С., 1987; Колесниченко Л.С., Кулинский В.И.,1989; Кулиева A.M., 1995; Ерёмина О.Ю., 1996; Бресткин А.П. и др., 1997;

Балакина О.В., 2002; Agosin M., 1982; Konno Т.Е., 1990; Reidy G.E. et al, 1990;

Moores G.D. et al, 1994; Goh D.K.S., 1995; Scharf M.E. et al, 1997; Claudianos C., et al, 1999; Villate F. et al, 2000).

В работе Riga M. et al.(2014) представлены данные по резистентности к абамектину – одному из наиболее важных и широко применяемых инсектицидов. Авторы установили прямую связь между резистентностью T.urticae, изолированной в Греции, и активностью цитохромоксидазной системы паразита. Markussen M.D.K. and Kristensen M. (2010), а также Yang.X.

(2013) в аналогичных работах показали решающую роль цитохрома Р450 в формировании устойчивости паразитов к неоникотиноидам.

В обзорной работе White N.J. et al. (2014) отмечается, что, несмотря на успехи в борьбе с малярией, эта болезнь всё ещё уносит жизни 2000 человек в день, большинство из которых – дети Африки. Авторы опасаются, что резистентность москитов, переносчиков болезни, к современным пиретроидам и резистентность малярийных плазмодиев к антималярийному препарату артемизину могут создать в будущем огромные проблемы.

Катастрофической устойчивостью к пиретроидам и малатиону обладают головные вши (Bouvresse S. et al., 2012).

Rodrguez-Vivas R.I. et al (2014) выявили резистентность многих видов клещей к фосфорорганическим препаратам (хлорпирифос, кумафос), синтетическим пиретроидам (перметрин, циперметрин), фенилпиразолам (фипронил), формамидинам (амитраз), ивермектину.

Zhang H. et al (2013) идентифицировали и охарактеризовали новый ген (UBL40), обусловливающий резистентность к дельтаметрину. В другой подобной работе (Guo Y. et al, 2012) идентифицировали два новых гена цитохрома P450, которые играют важную роль в процессе формирования резистентности к дельтаметрину.

Duscher G.G. et al (2014) показали, как и ряд других авторов, важное значение глутатион-S-трансферазы в энзиматической деструкции пиретроидов.

Путей преодоления резистентности насекомых и клещей сравнительно мало. Основное внимание обращается на ротацию и создание комбинированных препаратов. Явление синергизма инсектоакарицидных препаратов изучено недостаточно, поэтому известные коммерческие смеси созданы для обычного расширения диапазона активности. Стоит, однако, указать на синергидный эффект, проявляющийся при сочетании инсектоакарицидов с поверхностно-активными веществами. Роль последних заключается в нарушении проницаемости защитных оболочек паразитов и, следовательно, способствует созданию высоких концентраций препаратов внутри паразита. Так, в качестве добавки эмульгированные растительные масла способствуют улучшению проницаемости пестицидов. Рапсовое масло содержит в своем составе жирные кислоты: 50,0 % эруковой кислоты, 47,0 % ленолевой кислоты и по 1,0 % лигноцериновой, пальмитиновой и миристиновой кислот. Поверхностно-активный препарат Рапсол на основе рапсового масла (90,0 %) и 10,0 % эмульгаторов и ПАВ представляет собой эффективную добавку за счет особого состава (Яковлева И.Н., Мешков Ю.И.).

http://www.mikrovit.ru/files/reports_ and_articles/Efficiency_insectoacaricides.pdf).

Отметим ещё один метод борьбы с резистентностью насекомых и клещей, основанный на ингибировании ферментативной системы паразитов, которая, как отмечено выше, играет решающую роль в механизме формирования резистентности. В частности, цитохром Р450 участвует в процессе окислительной деструкции препаратов, поэтому ингибиторы монооксигеназной активности повышают активность инсектоакарицидов. Одним из таких синергистов является соединение под названием тридифан (Moreland D.E. at al, 1989). На наш взгляд, такой подход малоприемлем для целей ветеринарии, особенно в тех случаях, когда для достижения терапевтического эффекта необходимо вводить препарат внутрь макроорганизма.

И, разумеется, наиважнейшим из способов преодоления резистентности является разработка новых инсектоакарицидов.

1.3. Поиск антибактериальных препаратов в ряду азотсодержащих гетероциклов В обзоре представлены научно-исследовательские работы по синтезу и изучению активности производных бензимидазола, который занимает уникальное место среди азотсодержащих гетероциклов по причине широчайшего спектра биологической активности вкупе с низкой токсичностью.

В настоящее время применяются в медицине и ветеринарии десятки препаратов этого ряда, обладающие антимикробной, антивирусной, противопаразитарной, противораковой, антикоагулянтной, иммуномодулирующей, антидиабетической, адаптогенной, противовоспалительной и другими видами активности (Podunavac-Kuzmanovic S. O., 2008; Spasov A. A., 1999; Vicini P., 2002; Nawrocka W., 2004; Ozdemir A., 2010; Ozkay Y., 2010; Kaplancikli Z. A., 2004; Yogita Bansal, Om Silakari., 2012). В работе турецких авторов (lkay ren et al, 1999) представлены данные по антибактериальной активности некоторых 2,5-дизамещённых производных бензимидазола. Авторы отмечают, что ряд соединений подавляют рост как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов при минимальной ингибирующей концентрации (МИК) 12,5мкг/мл. В работе K.F. Ansari, C. Lal (2009) синтезированы и испытаны соединения, имеющие в своей структуре бензимидазольный и оксадиазольный фрагменты (схема 1).

–  –  –

В работе Hasan Kkbay et al (2003) изучена активность производных бензимидазола в отношении Enterococcus faecalis (ATCC 29212), Staphylococcus aureus (ATCC 29213), Escherichia coli (ATCC 25922), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) и некоторых грибов. Активность соединений оказалась незначительной (МИК более 50,0 мкг/мл).

Интересные результаты представлены в статье Eiji Iwao et al (2004).

Авторы изучали новое производное бензимидазола под номером Y-754, которое обладает исключительной избирательной активностью в отношении

–  –  –

Авторы отмечают, что 23 производных бензимидазола из числа синтезированных ими обладают активностью около 1,0 мкг/мл.

Prabal Bandyopadhyay et al (2011) получили ряд активных 1,2дизамещённых бензимидазолов (схема 6).

–  –  –

Замечательно, что структуры с пептидными фрагментами, как отмечают авторы, по данным прогноза, могут обладать антигельминтными свойствами.

Отметим ещё одно новое направление в методах синтеза антибактериальных соединений в ряду бензимидазола, а, именно, сочетание бензимидазольного фрагмента с неорганическими солями, то есть создание комплексных соединений. Naz M. Agh-Atabay et al (2005) и Urszula KalinowskaLis et al (2014) сообщают о синтезе и испытаниях такого рода веществ с солями платины, цинка и серебра. Активность некоторых образцов довольно высока (МИК составляет 10,0 – 20,0 мкг/мл).

Snehlata Yadav et al (2010) предложили новые производные 2 – арилбензимидазолов со свободной сульфогруппой в бензольном кольце (схема

–  –  –

1.4 Поиск противопаразитарных препаратов в ряду азотсодержащих гетероциклов Псороптоз, эстроз, вольфартиоз, бовиколез, иксодидозы – основные арахноэнтомозы, имеющие широкое распространение в животноводческих хозяйствах Северного Кавказа. В последние годы наметилась тенденция к росту числа пораженных этими болезнями животных (Жаров В.Г., 1996; 1997).

В настоящее время определяющей характеристикой структуры животноводства становится мелкотоварность производства, что радикальным образом влияет на реальность выполнения лечебно-профилактических мероприятий. Традиционная система борьбы с эктопаразитами, основанная на массовых обработках, сталкивается с невозможностью проведения ветеринарно-санитарных мероприятий в полном объеме. Сказывается финансовая ограниченность мелких хозяйств, а также недостаточность санитарной культуры частных предпринимателей (Кирилловских В.А., 1999).

Ещё одной реальной проблемой, снижающей эффективность лечебных мероприятий, является развивающаяся резистентность насекомых и клещей к давно и интенсивно применяемым препаратам. На данный момент более 500 видов насекомых и клещей обладают устойчивостью к инсектоакарицидам в той или иной степени. Это является сегодня основной проблемой при применении синтетических пиретроидов (А.А. Смирнов, 1999; В.А.

Кирилловских, Кроме того, известны случаи стимулирующего 2005).

воздействия пиретроидов на вредителей, с интенсификацией размножения последних (А.А. Смирнов, 1998). Становится очевидной необходимость разработки новых инсектоакарицидных препаратов.

В последние годы в России разрабатываются инсектоакарицидные композиции с использованием активно действующих веществ (АДВ) исключительно зарубежного происхождения (S-фенвалерат – Япония, фипронил – Франция и Германия, имидаклоприд – Германия и Китай и т.д.).

Эффективных соединений отечественного производства известно мало ( Dowd P.E., 1990; Шульц Э.Э., 2005). Лишь в последние годы, в связи с бурным ростом синтетической органической химии и интенсификацией биологических испытаний, в ряде НИИ и вузов России проводятся исследования, направленные на разработку лечебных средств для медицины и ветеринарии (Зубенко А.А., 2001, 2006). Наиболее целенаправленно и систематически ведется поиск лечебных препаратов для ветеринарии в ФГБНУ СКЗНИВИ (Фетисов Л.Н., 2005; Зубенко А.А., 2007). Основываясь на анализе патентной литературы, в институте проведены масштабные работы по синтезу и испытанию новых органических соединений с целью применения их в качестве ветеринарных инсектоакарицидов. Синтезировано и испытано свыше 2000 новых веществ из ряда азотсодержащих гетероциклов. Разработана методика скрининга биологически активных веществ (Фетисов Л.Н., 2005), что позволило быстро и надежно выбрать для углубленных исследований наиболее перспективные соединения. Наиболее значимую активность обнаружили производные 4,5-дихлоримидазола общей формулы 1:

–  –  –

Четыре соединения из этого ряда по активности сравнимы с известными препаратами, а одно из них, являющееся АДВ препарата ДИХИМ-1, показывает в 2-4 раза более высокую активность, чем дельтаметрин и фипронил.

Краткая характеристика ветеринарных инсектоакарицидов.

Наиболее широкое применение в ветеринарии находят пиретроиды, синтетические производные природных пиретринов (Ray D.E., Burr S.A., 2014).

Из пиретроидов первого поколения сохранил свое значение перметрин, который входит в состав препарата креопир-2 наряду с креолином, но большее значение перметрин имеет в медицине, где применяется для лечения педикулеза в составе препарата нитифор. Имеется много свидетельств тому, что перметрин теряет свое значение в ветеринарии из-за появления резистентных насекомых и клещей (Смирнов А.А.,1999), но в медицине ему предстоит долгая жизнь по причине низкой токсичности и полноте исследования побочных токсических последствий. По этой же причине перметрин применяется в качестве лечебных шампуней, спреев и т.п. для домашних непродуктивных животных (Кирилловских В.А., 2005).

Пиретроид второго поколения циперметрин входит в состав многих препаратов (биорекс, креохин, хинмикс, арриво, эктапор и других) и пока ещё довольно широко применяется в ветеринарии.

Пиретроиды третьего поколения – одни из наиболее активных препаратов, причем особняком стоит дельтаметрин – один из наиболее активных инсектоакарицидов с широким спектром действия. На его основе созданы и широко применяются препараты бутокс, децис, фастак и другие.

Разрабатываются пиретроиды четвертого поколения (например, флуметрин), но по объемам применения они пока уступают пиретроидам третьего поколения.

Сохраняют некоторое значение фосфорорганические препараты:

неоцидол, диазинон, блотик, циодрин и другие.

Особняком стоят продуцируемые грибами препараты: ивомек, цидектин, дуотин, аверсект-2, дектомакс и другие. Учитывая их высокую лечебную эффективность при гельминтозах (нематодозах), псороптозе и эстрозе, обработка животных становится экономичной, несмотря на высокую стоимость препаратов этого ряда.

Все возрастающее применение находят препараты из ряда синтетических производных никотина, которые называются неоникотиноидами. К этому классу относятся имидаклоприд, тиаклоприд, нитепирам, ацетамиприд, тиаметоксам, клотианидин, динотефуран и другие. В патентах они заявлены как инсектоакарициды широкого спектра действия, но пока более широкое применение они находят в растениеводстве, хотя созданы некоторые препараты для ветеринарии, например, адвокат и адвантикс фирмы Байер, в состав которых входит имидаклоприд, а также несколько композиций для борьбы с мухами и тараканами.

Исследовательские работы по синтезу новых противопаразитарных препаратов интенсивно продолжаются. Эффективные прапараты найдены в ряду бензимидазола, пиридина, имидазола и других азотсодержащих гетероциклов. В обзорных работах Kazuhiko Matsuda et al (2001) и Florence F.

Wagner, Daniel L. Comins (2007) представлены основные достижения в разработке новых неоникотоноидов. Огромным достижением является синтез трифторзамещённого производного пиридина с высокой противопаразитарной

–  –  –

Hctor Torres-Gmez et al, (2008) синтезировали гибридную молекулу, состоящую из ядра бензимидазола и известного антипротозойного препарата пентамидина (схема 14).

–  –  –

Каждое из веществ проверено авторами на антипротозойную активность в отношении Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Leishmania mexicana, Plasmodium berghei. Выявлено многократное превышение активности по сравнению с пентамидином у нескольких структур. Авторы надеются, что дальнейшее изучение связи структура-активность позволит получить ещё более активные соединения.

В качестве структурного фрагмента в синтезе противопаразитарных препаратов используется 2-меркатобензимидазол. Mavrova A.Ts. et al (2010) сообщают о высокоэффективных препаратах, имеющих два гетероциклических фрагмента (схема 15).

Схема 15 O

–  –  –

Активно работают над созданием противопаразитарных препаратов китайские химики и ветеринары. В кратком обзоре нет возможности привести их многочисленные работы по новым аналогам неоникотиноидов, арилпиразолов, мочевин и других соединений. Укажем лишь в качестве примера оригинальную работу по синтезу фитопестицидов на основе подофиллотоксина (Ying-Qian Liu et al, 2012).

Запатентованы и находятся в стадии разработки природные алкалоиды, выделенные из морских организмов, а также треморогенные алкалоиды грибов.

На их основе созданы препараты, в том числе полусинтетические, обладающие активностью в чрезвычайно низких концентрациях (Dowd P.E., 1990;

Э.Э.Шульц Э.Э., 2005), что позволит им в будущем прийти на смену авермектинам.

1.5 Подходы к компьютерному прогнозированию биологической активности органических соединений В настоящее время поиск новых лекарств основан преимущественно на скрининге in vitro огромных массивов химических веществ по отношению к сравнительно небольшому числу требуемых видов биологической активности.

Выявленные таким путем базовые структуры в последующем модифицируются путем синтеза и исследования большого числа их аналогов с целью достижения более высокой искомой активности. Понятно, что при этом другие виды активности данного конкретного вещества вообще не берутся во внимание, поскольку они не соответствуют выбранному направлению исследований.

Понятно также, что неизученные виды активности могут оказаться более ценными, нежели планируемые, как это случилось, к примеру, с активно действующим веществом известного в определённых кругах препарата виагра, основной вид активности которого случайно выявился лишь на стадии клинических испытаний в качестве кардиотропного средства.

Согласно оценкам ведущих фармацевтических фирм, наиболее крупные массивы химических соединений получены химиками из стран СНГ.Однако дальнейшие исследования сильно затрудняются из-за крайне ограниченных финансовых возможностей для их широкого экспериментального биологического тестирования, поэтому проблема тщательнейшего отбора потенциально перспективных веществ остро стоит уже на ранних стадиях исследования. Такой отбор может быть осуществлен на основе компьютерного прогноза спектра биологической активности химических соединений (http://www.ibmh.msk.su/PASS).

Целью работы российских учёных (Поройков В.В., Филимонов Д.А.) стало создание компьютерной программы, позволяющей прогнозировать большое число вероятных видов биологической активности вещества на основе его структурной формулы. Программа носит название PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), а ее современная версия (апрель 2002 года) прогнозирует 783 вида биологической активности по структурной формуле химического вещества, включая основные и побочные фармакологические эффекты, механизмы действия, мутагенность, канцерогенность, тератогенность и эмбриотоксичность (http://www.ibmh.msk.su/PASS). Слабой стороной этих методов является, однако, трудность учета тонкой структурной модификации молекулярного объекта и невозможность предсказания биоактивности новых типов структур, не представленных в тренировочной выборке.

Другой способ прогнозирования биологической активности – приложение квантовохимических методов к клеточным мишеням антибиотиков все еще остается достаточно сложным делом из-за большого количества атомов в биообъектах, что при ныне существующих расчетных схемах требует огромных, буквально запредельных вычислительных мощностей, которыми на данный момент и на обозримую перспективу человечество вряд ли будет располагать. В этих случаях незаменимы прямые методы исследования межмолекулярного взаимодействия между малой молекулой ингибитора и его макромолекулярной биомишенью.

В настоящее время на современных суперкомпьютерах методом молекулярной динамики может быть успешно рассчитана структура биомакромолекул даже такого гигантского полимолекулярного ассоциата, как рибосома 70S (Charifson P.S., 2008) Применительно к антибиотикам данные взаимодействия с биомишенями, полученные in silico, представлены, например, в работах Gallego J.(1993), Ortiz A.R. (1993), Nestorovich E.M. (2002), Vicens Q.

(2003), Ceccarelli M. (2004), Шайтан К.В. (2005), Gouda H. (2005), Donarski J.

(2006), Huang L. (2007), Czub J. (2007), Ulrich H. E. (2008), что указывает на перспективность такого подхода; например, методом молекулярной динамики были получены реалистичные данные об энергетике взаимодействия и геометрии узла связывания молекулы тетрациклина с тетрациклинсвязывающим биндинг-сайтом 30S-субъединицы бактериальной рибосомы (Aleksandrov А., 2008). Остроту проблемы лекарственной устойчивости патогенных микроорганизмов может снизить разработка и широкое использование препаратов, действующих одновременно на две либо даже на большее число критически важных для бактерий клеточных мишеней, особенно ранее неиспользовавшегося типа (Lynn L., 2008). Двумишенные АП должны в идеале обладать большей активностью, более широким спектром действия, и значительно меньшей скоростью выработки спонтанной резистентности. Для них, правда, весьма желательна сбалансированнсть антибактериальной активности АП по каждой из мишеней. К сожалению многие из ныне используемых АП являются одномишенными. Важное исключение составляют фторхинолоны, хорошо зарекомендовавшие себя в клинической практике, которые ингибируют два жизненно важных энзима, обслуживающих кольцевую ДНК, а именно, топоизомеразу IV и ДНК-гиразу (Linus L.

Shen, 2000). Молекулы этих хинолонов связываются с особыми биндинг-сайтами, так называемыми хинолоновыми карманами. Поскольку фторхинолоны являются весьма ценными антимикробными лекарственными веществами, резистентность к которым вырабатывается довольно медленно, в мире предпринимаются значительные усилия по их дальнейшей структурной модификации с целью достижения дополнительных терапевтических эффектов, например, способности убивать бактерии, не чувствительные к фторхинолонам предыдущего поколения (см., напр., Coyle E.A. 2001). Работы развиваются при этом по ряду направлений.

Одним из направлений является создание «двойных лекарств» (“twin drugs”) объединяющих два фармакона в одной молекуле. Структурные фрагменты двух одномишенных антибиотиков, связываются при этом между собой посредством некоторого мостика, спейсера. Впервые на уровне фармацевтической компании этот подход был реализован фирмой Roche, скомбинировавшей в одной молекуле нового гибридного антибиотика фторхинолоновое и бета-лактамное ядра (Georgopapadakou N. H., 1993).

Имеются и другие примеры такого подхода (Hubschwerlen C. et al., 2003; Ding C. et al., 2005, 2006; Zhi C. et al.,2006; Pace J. L., 2006; Theravance Press Release.

Theravance and Astellas add Japan to collaboration on telavancin, investigational antibiotic for serious infections (July 18, 2006) (http://ir.theravance.com/ReleaseDetail. cfm?ReleaseID=204064 (cited November 2006); Chollet С., 2009; Sriram D.,2007; Shindikar A., 2005; Emami A., 2009). В марте 2009 г в американском журнале J. Med. Chem. появилось сообщение израильских исследователей («Article ASAP») о получении новых гибридных фторхинолоно-аминогликозидных антибиотиков, содержащих в молекуле остатки ципрофлоксацина и неомицина (Pokrovskaya V., 2009). Большинство из них значительно активнее неомицина и активны в отношении неомицинрезистентных бактерий, а некоторые соединения по силе ингибирования биомишеней фторхинолонов значительно превосходят ципрофлоксацин (вплоть до величин примерно в 32 раза). Обнаружено также резкое замедление формирования резистентности в отношении E. coli и B. subtilis по сравнению как с неомицином и ципрофлоксацином по отдельности, так и с их смесью состава 1:1. Таким образом, при конструировании гибридных антибиотиков происходит не механическое суммирование их свойств в гибридном соединении, а появление нового качества.

Разрабатывается также подход, связанный с синтезом производных фторхинолонов, обладающих выраженной органотропностью и являющихся по сути пролекарствами. Присоединение фосфорильных фрагментов к карбоксильной группе через линкер, как оказалось, облегчает проникновение этих производных фторхинолонов в костные ткани, что позволяет эффективно лечить остеомиелиты (Tanaka K.A.E., 2008). Комплексное соединение норфлоксацина с висмутом применяется для облегчения транспорта антибиотика в бактериальную клетку (Shaikh A.R., 2007).

C другой стороны, очень важное значение имеет создание антибактериальных препаратов принципильно новой структуры. В последние годы группой американских исследователей открыт новый, перспективный класс двумишенных АП, относящихся к ряду 2-аминобензимидазолов.

Молекулы этих АП характеризуются наличием двух заместителей, этилуреидного в положении 2, и заместителя обычно гетарильного типа в бензольном кольце бензимидазольной системы. Как и фторхинолоны, они также действуют одновременно на две мишени, ДНК-гиразу и ДНКтопоизомеразу IV. Однако ингибируют другие субъединицы энзимов, а именно, АТФ-азную функцию субъединиц Gyr B и Par E, соответственно. Поэтому эти АП должны быть эффективны и по отношению к бактериям резистентным к фторхинолонам, так как мутации в субъединице GyrA должны оказывать малое влияние на субъединицу GyrB (Gross C.H., 2003). Со времени открытия уреидобензимидазольных антибактериальных препаратов они были весьма широко запатентованы во многих странах (см. исходный патент: Grillot A.-L., Charifson P., Stamos D., Liao Y., Badia M., Trudeau M., Pat USA, Pub. No.: US 2004/0043989 Al). Оптимизация структуры этих антибактериальных прапаратов позволила сбалансировать степень ингибирования обоих энзимов и выявила наиболее активные соединения VRT-125853 и VRT-752586 (схема 19). (Mani N., 2006; Grossman T.H., 2007; Charifson P.S., 2008).

Схема 19 Схема 12

–  –  –

Особенно активно VRT-752586, отличающееся пониженной склонностью к индуцированию спонтанной резистентности. Оба препарата высокоактивны против S. aureus, S. epidermidis, S. pneumoniae, S. pyogenes, E. faecalis, E.

faecium, H. influenzae и Moraxella catarrhalis и поэтому имеют хороший клинический потенциал. В то же время они малоактивны (МИК 64 мкг/мл) по отношению к Acinetobacter spp., E. coli, Salmonella enteric, Typhimurium, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa и Stenotrophomonas maltophilia. Наиболее важно, по мнению авторов этих работ, что VRT-752586 обладает высокой активностью в отношении наиболее важных мультирезистентных граммположительных патогенных микроорганизмов, причем обнаружена симбатность между способностью к ингибированию энзимов-мишеней и антимикробной активностью.

Варьированием заместителей в положениях 5 и 6 можно добиться драматического роста антибактериальной активности по сравнению с родоначальными соединениями, не содержащими этих заместителей.

Соединение VRT-752586 демонстрирует бактерицидное действие против всех изученных патогенов. Авторы работ указывают на ценность обнаруженных новых АП и их перспективность в плане борьбы с резистентной инфекцией. К настоящему времени установлено, что аминобензимидазольные антибактериальные препараты VRT-125853 и VRT-752586 эффективны для лечения и предотвращения сложных случаев бактериального инфицирования различными резистентными видами бактерий, в частности, метициллин- и фторхинолон-резистентными стафилококками, стафилококками, резистентными к гликопептидам, макролид-линкозамид-стрептограмин резистентными стафилококками, линезолид- и гликопептид-резистентными энтерококками, бета-лактам резистентными энтерококками, пенициллин-, макролид- и кетолид резистентными стрептококками, фторхинолонрезистентными стрептококками, бета-лактам, макролид- или фторхинолонрезистентными гемофильными палочками (Haemophilus), макролид резистентным микоплазмами или бета-лактам резистентной моракселлой (Charifson P.S., US Pat, Pub. No.: US 2005/0256136 Al).

–  –  –

Работы Морковника А.С., Зубенко А.А. (2007-2014) направлены также в основном на создание АП с аминобензимидазольным каркасом, но принципиально иной структуры, не подпадающей под действие патентов американских исследователей. В ходе предварительного изучения удалось показать, что эти новые АП проявляют высокую активность в отношении ряда клинически важных патогенов, причем, что весьма ценно, именно их клинических изолятов. Они обладают бактерицидным действием и действуют на бактерии как в фазе активного размножения, имеют примерно такой же спектр активности, как и аминобензимидазольные АП VRT-125853 и VRTчто косвенно указывает на сходство в механизме действия обеих групп препаратов. Однако у них значительно более простая структура, поэтому их производство должно быть значительно дешевле, что часто критически важно для ветеринарии. Авторам также удалось получить высокоактивные АП из изомера 2-аминобензимидазола: 1-аминобензимидазола.

Таким образом, компьютерное прогнозирование биологической активности новых органических соединений в сочетании с разработкой новых методов синтеза является перспективным современным направлением в разработке лекарственных средств как для медицины, так и ветеринарии.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Общие сведения. Методы синтеза инсектоакарицидных соединений в ряду азотсодержащих гетероциклов Тема диссертационной работы является составной частью комплексной темы научных исследований Государственного научного учреждения СевероКавказский зональный научно-исследовательский ветеринарный институт по «Программе фундаментальных и приоритетных прикладных исследований по научному обеспечению развития агропромышленного комплекса Российской Федерации» на 2006-2010 г.

г. по заданию 08.03.05 и на 2011-2015 гг. по заданию 08.04.04. Работу выполняли с 1978 по 2013 год в лаборатории химического синтеза ГНУ СКЗНИВИ Россельхозакадемии, Южном Федеральном университете, Ростовском НИИМЭиГ, Новочеркасской СПБЖ, в ветеринарных клиниках Ростовской области, а также в хозяйствах Ростовской области и Краснодарского края.

Синтез соединений осуществляли как по известным методам, которые изложены в руководствах по органической химии, так и по разработанным нами оригинальным методам синтеза новых органических соединений (Зубенко А.А., Попов И.И., Симонов А.М., 1974; Попов И.И., Симонов А.М., Зубенко А.А., 1976; Попов И.И.,Зубенко А.А., Симонов А.М., 1975; Попов И.И., Симонов А.М., Зубенко А.А., 1975; Попов И.И., Зубенко А.А., 1975; Попов И.И., Ткаченко П.В., Зубенко А.А., Симонов А.М., 1978; Попов И.И., Нарежная В.Н., Зубенко А.А.,1978; Зубенко А.А., Попов И.И., Симонов А.М.,1978; Попов И.И., Зубенко А.А., Симонов А.М., 1978; Зубенко А.А., Попов И.И., 1997;

Зубенко А.А., Фетисов Л.Н., 1997; Зубенко А.А., Зубенко Д.А., Фетисов Л.Н., 2001; Зубенко А.А., Магомедова Д.А., 2003; Карцев В.Г., Зубенко А.А., 2010;

Карцев В.Г., Серов А.Б., Сухотин А.В., Зубенко А.А., 2010; Карцев В.Г., Зубенко А.А., 2012; Зубенко А.А., Кощиенко Ю.В., 2013; Зубенко А.А., Бурлов А.С., Кощиенко Ю.В., 2013; Бурлов А.С., Кощиенко Ю.В., 2013, Зубенко А.А. и др., 2013).

–  –  –

Синтез осуществлен по схеме:

Исходный 4,5–дихлоримидазол (2), взаимодействуя с формальдегидом дает 4,5–дихлор–1–оксиметилимидазол (3), который, реагируя с хлористым тионилом, приводит к 4,5–дихлор–1–хлорметилимидазолу (4). Взаимодействие 4 с 2––нитровинилимидазолидином (5) дает продукт 1, являющийся активно действующим веществом препарата ДИХИМ-1.

4,5-Дихлоримидазол (2) Нами разработана (Зубенко А.А., Фетисов Л.Н., Зубенко И.В. и др., патент РФ №2425035) усовершенствованная методика синтеза 2, которая позволяет получать 2 высокой степени чистоты и с выходом, превышающим описанный в литературе на 20-30%:

Растворяют 288г NaOH (7,20моль) в 700,0 мл воды, охлаждают до 20,0С, смешивают с 3кг колотого льда в колбе объемом 5,0 литров. В полученную смесь пропускают хлор, полученный из 270,0 г KMnO4 и 1,20 л концентрированной соляной кислоты в течение 40-60 минут. Затем в реакционную смесь добавляют раствор 72,0г NaOH (1,80 моль) в 200,0 мл воды и 1,50 кг мелкораздробленного льда. Перемешивают 1 минуту и добавляют в один прием 122,40г (1,80 моль) имидазола и интенсивно перемешивают 5 минут. Температура реакционной смеси не превышает 0 0С. Затем реакционную смесь оставляют без перемешивания на 30,0 минут. Подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 4,5, отфильтровывают, осадок промывают водой. Выход 205,0-215,0г (83,0-87,0%). Перекристаллизовывают из воды с углем. Выход белоснежных кристаллов чистого 4,5-дихлоримидазола (2) составляет 167,0-185,0 г (68,0-75,0 %).

4,5-Дихлор-1-оксиметилимидазол (3) Смешивают 13,70 г (0,10 моль) 2 с 25,0 мл 150,0 %-го водного формальдегида. Перемешивают 2-3 минуты до затвердевания реакционной смеси. Затем нагревают на водяной бане до образования раствора, охлаждают ледяной водой, отфильтровывают осадок, промывают ледяной водой (3х10 мл).

Сушат на воздухе до постоянного веса. Выход 15,20 г (91,0%).

4,5-Дихлор-1-хлорметилимидазол (4) Смешивают 6,68 г (0,04 моль) 3 с 15,0 мл хлороформа, добавляют по каплям при охлаждении и перемешивании 3,20 мл хлористого тионила (5,29 г;

0,045 моль). Затем реакционную массу кипятят при перемешивании 3,0 часа.

Охлаждают, отфильтровывают примесь, фильтрат упаривают до объема 5,0 мл и пропускают через слой Al2O3 в хлороформе. Сушат и упаривают в вакууме.

Выход 5,80 г (78,0%). Светло-желтое масло. Спектр ПМР,, м.д.: 7,62, синглет, один протон; 5,6, синглет, 2 протона метиленового звена.

2-(4,5-Дихлор-1-имидазолилметил)-2-(нитровинил)-имидазолидин (1) К смеси 12,40 г (0,096 моль) 5 и 150,0 мл диметилформамида добавляют по частям при перемешивании и охлаждении 3,84 г 60,0 % гидрида натрия (0,096 моль) и перемешивают 30 минут. Затем в реакционную смесь добавляют по каплям раствор 18,55 г 4 в 20,0 мл диметилформамида, поддерживая температуру не выше 20,0 °С. Перемешивают 30,0 минут, отгоняют растворителем в вакууме, остаток обрабатывают последовательно этилацетатом и водой. Перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 16,0 г (60,0%).

Т.пл. 178-180°С (разл.). Спектр ПМР,, м.д.: 9,05, синглет, N-H; 7,85, синглет, протон имидазольного кольца; 7,05,синглет, N-H; 5,5, синглет, 2 протона метиленового звена; 3,62, 4 протона имидазолидинового цикла.

2.2 Методы синтеза соединений с сочетанным протистоцидным и антибактериальным действием Синтез и очистка гидрохлоридов 2-имино-1-[(2-арилоксиэтил)- и бензил-] 1,3-дигидро-3-(2гидроксиэтил) бензимидазолинов

–  –  –



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 8 |

Похожие работы:

«Мухаммед Тауфик Ахмед Каид ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНОТИПОВ С ХОРОШИМ КАЧЕСТВОМ КЛЕЙКОВИНЫ, ОТОБРАННЫХ ИЗ ГИБРИДНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ АЛЛОЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ ЯРОВОЙ ПШЕНИЦЫ МЯГКОЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДНК-МАРКЕРОВ Специальность 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«ЛИТВИНЮК ДАРЬЯ АНАТОЛЬЕВНА МОРСКОЙ ЗООПЛАНКТОН И МЕТОДИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ЕГО ИЗУЧЕНИЯ Специальность 03.02.10. – Гидробиология Диссертация на соискание учной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Самышев Эрнест Зайнуллинович МОСКВА 2015 СОДЕРЖАНИЕ Стр. ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ РАЗДЕЛ 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. История изучения и методологические аспекты оценки...»

«Сигнаевский Воладимир Дмитриевич МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОДУКТИВНОСТИ ЯРОВОЙ МЯГКОЙ ПШЕНИЦЫ СОРТОВ САРАТОВСКОЙ СЕЛЕКЦИИ Специальность 03.02.01 — ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: д.б.н.,...»

«Рагимов Александр Олегович ЭКОЛОГО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ ПОЧВ В ФОРМИРОВАНИИ УРОВНЯ БЛАГОПОЛУЧИЯ НАСЕЛЕНИЯ ВЛАДИМИРСКОЙ ОБЛАСТИ 03.02.08 – экология (биология) Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«Галкин Алексей Петрович ИДЕНТИФИКАЦИЯ И АНАЛИЗ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРИОНОВ И АМИЛОИДОВ В ПРОТЕОМЕ ДРОЖЖЕЙ SACCHAROMYCES CEREVISIAE Специальность 03.02.07 – генетика диссертация на соискание учной степени доктора биологических наук Научный консультант: Академик РАН С.Г. Инге-Вечтомов САНКТ-ПЕТЕРБУРГ ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ....»

«Кузнецова Наталья Владимировна СОВРЕМЕННОЕ ГИДРОБИОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ РЕКИ ЯХРОМА КАК МОДЕЛЬНОЙ МАЛОЙ РЕКИ ПОДМОСКОВЬЯ 03.02.10 – гидробиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук...»

«КУДРЯШОВА ЛЮДМИЛА ЮРЬЕВНА ОСОБЕННОСТИ БИОЛОГИИ АМЕРИКАНСКОГО ТРИПСА ECHINOTHRIPS AMERICANUS MORGAN И ПРИЁМЫ БОРЬБЫ С НИМ В ОРАНЖЕРЕЯХ СЕВЕРО-ЗАПАДА РФ Специальность 06.01.07 – Защита растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор сельскохозяйственных наук, профессор, заслуженный...»

«Серёгин Сергей Викторович Оптимизация конструкций рекомбинантных ДНК для получения иммунобиологических препаратов 03.01.03 – молекулярная биология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант: доктор биологических наук Бажан Сергей Иванович...»

«Аканина Дарья Сергеевна РАЗРАБОТКА СРЕДСТВ ДЕТЕКЦИИ ВЫСОКОВИРУЛЕНТНОГО ШТАММА ВИРУСА ГРИППА А ПОДТИПА Н5N 03.02.02 – вирусология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Д.б.н., профессор Гребенникова Т. В. Москва 20 ОГЛАВЛЕНИЕ Список использованных сокращений 1. Введение 2. Обзор литературы 2.1. Описание заболевания 2.2. Общая характеристика вируса гриппа 2.3. Эпидемиология вируса гриппа А...»

«ХОАНГ ЗИЕУ ЛИНЬ ЭКОЛОГИЗАЦИЯ ЗАЩИТЫ КАПУСТНЫХ КУЛЬТУР ОТ ОСНОВНЫХ ЧЕШУЕКРЫЛЫХ ВРЕДИТЕЛЕЙ В УСЛОВИЯХ МОСКОВСКОГО РЕГИОНА Специальность: 06.01.07 – защита растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Попова Татьяна Алексеевна, кандидат биологических наук, доцент...»

«Улановская Ирина Владимировна БИОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ HEMEROCALLIS HYBRIDA HORT. КОЛЛЕКЦИИ НИКИТСКОГО БОТАНИЧЕСКОГО САДА 03.02.01 – ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель д.б.н., профессор З.К. Клименко Ялта – 2015 СОДЕРЖАНИЕ Стр. ВВЕДЕНИЕ.. РАЗДЕЛ 1. ИСТОРИЯ...»

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«Петро ва Ю лия Геннад ь евна «ШКОЛА УХОДА ЗА ПАЦИЕНТАМИ» ПР И ПР ОВЕДЕНИИ МЕДИЦИНСКОЙ Р ЕАБИЛИТАЦИИ ПОСЛЕ ЦЕР ЕБР АЛЬНОГО ИНСУЛЬ ТА 14.01.11 – нервные болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, Пряников И.В. профессор Москва – 2015 стр ВВЕДЕНИЕ ГЛАВА 1. СПЕЦИФИКА И ОСОБЕННОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ...»

«МИГИНА ЕЛЕНА ИВАНОВНА ФАРМАКОТОКСИКОЛОГИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОРМОВОЙ ДОБАВКИ ТРИЛАКТОСОРБ В МЯСНОМ ПЕРЕПЕЛОВОДСТВЕ 06.02.03 – ветеринарная фармакология с токсикологией Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Кощаев Андрей...»

«ТИТОВА СВЕТЛАНА АНАТОЛЬЕВНА Влияние фитопатогенных микроорганизмов на энзиматическую активность растения-хозяина Glycine max (L.) Merr. и Glycine soja Sieb. et Zucc. 03.02.08 ЭКОЛОГИЯ Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: к.б.н., доцент Семенова Е.А. БЛАГОВЕЩЕНСК –...»

«Шемякина Анна Викторовна БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫХ ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ РОДА BETULA L. 03.02.14 – Биологические ресурсы Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Колесникова Р.Д. Хабаровск – 20 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ.. ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ТЕМЕ ИССЛЕДОВАНИЙ. 1.1 Общие...»

«УДК Тадж: 5+59+634.9 САНГОВ РАДЖАБАЛИ ЭКОЛОГИЯ ГЛАВНЕЙШИХ ВРЕДНЫХ ЧЕШУЕКРЫЛЫХ (LEPIDOPTERA) ОРЕХОВОЙ ПЛОДОЖОРКИ (SARROTHRIPUS MUSCULANA ERSSCH) И ЯБЛОНЕВОЙ МОЛИ (HYPONOMENTA MALINELUSUS SELL) И РАЗРАБОТКА ЭКОЛОГИЗИРОВАННОЙ СИСТЕМЫ ЗАЩИТЫ ЛЕСОВ ТАДЖИКИСТАНА 06.01.07 – защита растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора сельскохозяйственных наук Научные консультанты: СУГОНЯЕВ Е.С. доктор биологических...»

«СИМАНИВ ТАРАС ОЛЕГОВИЧ ОПТИКОМИЕЛИТ И ОПТИКОМИЕЛИТ-АССОЦИИРОВАННЫЕ СИНДРОМЫ ПРИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ 14.01.11 – Нервные болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук М. Н. Захарова Москва – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. Обзор литературы Оптиконевромиелит Аквапорины и их биологическая функция 13 Патогенез...»

«Кошелева Оксана Владимировна НАЕЗДНИКИ СЕМЕЙСТВА EULOPHIDAE (HYMENOPTERA, CHALCIDOIDEA) СТАВРОПОЛЬСКОГО КРАЯ СО СПЕЦИАЛЬНЫМ ОБСУЖДЕНИЕМ ПОДСЕМЕЙСТВА TETRASTICHINAE 03.02.05 – энтомология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, С. А. Белокобыльский Санкт-Петербург...»

«СЕРГЕЕВА ЛЮДМИЛА ВАСИЛЬЕВНА ПРИМЕНЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАКВАСОК ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЯСНОГО СЫРЬЯ И УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА ПОЛУЧАЕМОЙ ПРОДУКЦИИ Специальность 03.01.06 – биотехнология ( в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Доктор биологических наук, профессор Кадималиев Д.А. САРАНСК 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.....»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.