WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 | 2 || 4 |

«ВУДС ЕКАТЕРИНА АНАТОЛЬЕВНА Фармакогенетические аспекты антиангиогенной терапии экссудативной формы возрастной макулярной дегенерации» 14.01.07 – Глазные болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ...»

-- [ Страница 3 ] --

Примечание. - Более 20% ячеек в данной подтаблице имеют ожидаемые частоты менее 5. Результаты теста с применением критерия хи-квадрат могут оказаться некорректными.

5.2 Эффективность лечения ранибизумабом в зависимости от наличия полиморфизма 625А гена HTRA1 Острота зрения В общей выборке. В результате дисперсионного анализа с повторными измерениями можно утверждать, что на остроту зрения влияет только число инъекций. Совместного влияния количества инъекций и наличия полиморфизма 625А гена HTRA1 на результат лечения не обнаружено (р=0,334).

Результаты расчета критерия внутригрупповых эффектов для выявления влияния фактора времени (инъекции) и взаимодействия фактора времени и генотипа (инъекции и HTRA1) представлены в табл. 31.

В группах по исходной остроте зрения. В группах наличие полиморфизма 625А гена HTRA1 совместно с инъекциями также не оказывает влияния (см. табл.

32).

–  –  –

Общий макулярный объем В общей выборке. Зависимость ОМО после первой и третьей инъекций от наличия полиморфизма 625А гена HTRA1 и количества инъекций одновременно установлена при уровне значимости равной 0,082 (p=0,082). Результаты расчета критерия внутригрупповых эффектов представлены в табл. 35.

–  –  –

Средние величины ОМО при генотипах по HTRA1 значимо различались до лечения. Носители одной и двух копий полиморфиризма 625А отличались большей величиной отека центральной зоны сетчатки, при этом среднее значение ОМО при генотипах GA и AA cоставило 9,957 и 9,776 мм3 соответственно, а при генотипе GG - 9,434 мм3. Но после первой и третьей инъекций различия величины ОМО уже не значимы (рис. 33 и табл. 36). Это говорит о том, что пациенты с генотипами GA и AA имеют хороший ответ на терапию ранибизумабом.

Рис. 33. График средних значений ОМО в общем до, после первой и третьей инъекций.

–  –  –

В группах по исходной остроте зрения. Достоверные различия ОМО после первой и третьей инъекций и одновременного влияния полиморфизма 625А гена установлено только в 3-й группе на уровне значимости меньше 0,05 HTRA1 (p0,05) (табл. 37). Пациенты с полиморфизмом 625А в двух копиях гена HTRA1 до лечения и после первой инъекции имели наибольший средний ОМО, но после трех инъекций у таких больных средний ОМО оказался наименьшим (рис. 34).

–  –  –

Рис. 34. График средних значений ОМО до лечения, после первой и третьей инъекций для 3-й группы.

Другие клинические признаки Среди изучаемых клинических признаков влияние полиморфизма 625А гена HTRA1 выявлено только для ОПЭ.

ОПЭ. На основе теста хи-квадрат значимых различий в ОПЭ в общем в зависимости от типа гена HTRA1 как после первой, так и после третьей инъекций не выявлено. Применение z-критерия подтвердило отсутствие зависимости ОПЭ после первой инъекции от гена HTRA1.

Однако было выявлено достоверное различие между этим клиническим признаком после третьей инъекции: ОПЭ не прилегала у 41,2% пациентов с генотипом GG и у 17,9% - с АА (табл. 38 и 39). Примеры динамики ОПЭ у гомозигот по полиморфизму 625А и гомозигот без исследуемого полиморфизма гена HTRA1 представлены на рис. 35, А, Б, и 36, А, Б.

–  –  –

Примечание. - С помощью поправки Бонферрони тесты корректируются на множественность для всех парных сравнений в пределах одной и той же строки каждой подтаблицы с наиболее глубоким уровнем вложенности.

–  –  –

Значимых различий в ОПЭ по группам в зависимости от генотипа по HTRA1 как после первой, так и после третьей инъекций не выявлено.

А Рис. 35. Ангиографическая картина глазного дна и результат ОКТ сетчатки пациентки А. 67 лет с генотипом АА по гену HTRA1. А - до лечения. Две большие ОПЭ сетчатки (экстрафовеолярная отслойка визуализируется с помощью ангиографии). Острота зрения равна 0,5; Б - после трех инъекций. ОПЭ сетчатки полностью прилегли. Острота зрения составила 0,8.

Б ОД ОС А Рис. 36. Офтальмоскопическая и ангиографическая картина глазного дна и результат ОКТ сетчатки пациентки Я. 50 лет с генотипом GG по гену HTRA1. А до лечения. ОС - куполообразная ОПЭ сетчатки. Острота зрения равна 0,5.

Ранний возраст начала заболевания. На парном глазу - ОД – сухая ВМД, сливные мягкие друзы; Б - после трех инъекций. Куполообразная ОПЭ сетчатки сохраняется. Острота зрения сохраняется равной 0,5. Ранний возраст начала заболевания.





Б ГЛАВА 6. ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОФИЗМА 251A ГЕНА IL-8 НА

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ОТВЕТ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАНИБИЗУМАБОМ

В данной главе рассматривается зависимость остроты зрения, ЦТС, ОМО и других клинических признаков от наличия полиморфизма rs4073 (или 251А), расположенного в промоторном участке гена интерлейкина-8 (IL-8). Гомозигот по полиморфизму rs4073 обозначали как генотип AA, гетерозигот, имеющих только один аллель rs4073, - как генотип AT, а гомозигот без данного полиморфизма как генотип TT. Анализ проводили сначала в выборке в общем, затем в каждой группе по исходной остроте зрения. Для исследования зависимости остроты зрения, ЦТС, ОМО от наличия полиморфизма 251А гена IL-8 (TT, AT, AA) использовали дисперсионный анализ (см. Материалы и методы).

6.1 Исходные характеристики выборки в зависимости от наличия полиморфизма 251А гена IL-8 Острота зрения. При анализе влияния полиморфизмов гена IL-8 на остроту зрения на основании критерия однородности дисперсии по статистике Ливиня (p=0,991) было установлено, что дисперсия распределения остроты зрения не различается по группам генотипа гена IL-8. Расчет критерия нормальности Колмогорова-Смирнова и Шапира-Уилка (p0,001) показал, что распределение пациентов по остроте зрения и гену IL-8 отклоняются от нормального. Поэтому дополнительно использовали непараметрический критерий Краскала-Уоллиса.

В результате проведения однофакторного дисперсионного анализа не выявлено зависимости между остротой зрения и генотипами по IL-8, что подтверждают данные табл. Также отсутствие взаимосвязи было 40.

подтверждено с помощью непараметрического критерия Краскала-Уоллиса (рис.

37).

–  –  –

Рис. 37. Применение непараметрического критерия Краскала-Уоллиса.

В 1-й группе выявлено различие дисперсий остроты зрения по генотипам IL-8 по статистике Ливиня (p0,001); во 2-й и 3-й группах различия дисперсии нет. Критерий нормальности Колмогорова-Смирнова и Шапира-Уилка (p0,001) показал ненормальность распределения, поэтому в дополнение к однофакторному дисперсионному анализу был использован непараметрический критерий Краскала-Уоллиса.

Связь остроты зрения с генотипом по IL-8 значима (p0,05) для 1-й группы и не значима во 2-й и 3-й группах (р=0,554 и р=0,763 соответственно). Результаты проведения однофакторного дисперсионного анализа и расчета непараметрического критерия Краскала-Уоллиса приведены в табл. 41.

–  –  –

Поскольку различие средней в 1-й группе доказано, то возможно установить, какие именно групповые средние генотипов по IL-8 различаются. С учетом того, что выше доказано неравенство дисперсий в остроте зрения по генотипам IL-8, используется апостериорный критерий Тамхейна. Результаты расчета этого критерия представлены в табл. 42, в которой звездочкой указаны значимые разности при уровне достоверности меньше 0,05 (p0,05).

Острота зрения в 1-й группе у пациентов с генотипом TT гена IL-8 в среднем значимо выше на 0,016 по сравнению с остротой зрения у больных с генотипом AT (табл. 42). У пациентов с генотипом АА острота зрения в среднем на 0,018 меньше, чем у больных с генотипом ТТ, но это различие статистически не значимо (рис. 38).

–  –  –

Рис. 38. График средней исходной остроты зрения в 1-й группе в зависимости от генотипа по IL-8.

Общий макулярный объем. По статистике Ливиня, гипотеза о равенстве дисперсий в группах по генотипу гена IL-8 не отвергается (p=0,289). Критерий нормальности Колмогорова-Смирнова и Шапира-Уилка (p0,05) показал, что гипотеза о нормальности распределения ОМО в зависимости от гена отвергается.

При анализе гистограмм можно сделать предположение, что распределение пациентов по ОМО в зависимости от генотипа по IL-8 все-таки является нормальным, однако для подтверждения наличия связи в дополнение к однофакторному дисперсионному анализу применялся и непараметрический критерий Краскала-Уоллиса.

–  –  –

Рис. 39. Применение непараметрического критерия Краскала-Уоллиса.

Центральная толщина сетчатки. При анализе гистограмм сделали предположение, что распределение пациентов по ЦТС в зависимости от генотипа по IL-8 имеет правостороннюю асимметрию, поэтому применялся дополнительно и непараметрический дисперсионный анализ. Равенство дисперсий в группах по генотипу IL-8 подтверждено статистикой Ливеня (p=0,331).

В результате проведения однофакторного дисперсионного анализа выявлено влияние полиморфизма 251А гена IL-8 на ЦТС (рис. 40), что подтверждают данные табл. 44, а также результаты расчета критерия КраскалаУоллиса для независимых выборок на рис. 41.

Таблица 44. Результаты проведения однофакторного дисперсионного анализа Сумма квадратов Средний квадрат р-значение F Между группами 78116,183 39058,091 2,392 0,093 Внутри групп 5681320,028 16325,632 Итого 5759436,211

–  –  –

Рис. 40. ЦТС в зависимости от генотипа по IL-8.

Рис. 41. Применение непараметрического критерия Краскала-Уоллиса.

Другие клинические признаки. На основе критерия независимости хиквадрат зависимости поражения одного или двух глаз, площади поражения, наличия эпиретинального фиброза, КО, ОПЭ и ОНЭ от наличия полиморфизма 251А гена IL-8 не выявлено. Результаты расчета теста хи-квадрат представлены табл. 46.

Таблица 46. Результаты расчета теста хи-квадрат

–  –  –

Примечание. - Более 20% ячеек в данной подтаблице имеют ожидаемые частоты менее 5. Результаты теста с применением критерия хи-квадрат могут оказаться некорректными.

–  –  –

В общей выборке. В результате дисперсионного анализа с повторными измерениями можно утверждать, что на остроту зрения влияет только число инъекций, совместного влияния количества инъекций и полиморфизма 251А гена IL-8 на результат лечения не обнаружено (р=0,095).

Результаты расчета критерия внутригрупповых эффектов для выявления влияния фактора времени (инъекции) и взаимодействия фактора времени и гена (инъекции и IL-8 ) представлены в табл. 47.

–  –  –

Отсутствие совместного влияния числа инъекций и генотипа по IL-8 на остроту зрения подтверждается данными на рис. 42, средние значения остроты зрения у пациентов с различными генотипами по IL-8 статистически не значимо различаются между собой.

Рис. 42. График средних значений остроты зрения до лечения, после первой и третьей инъекций.

В группах по исходной остроте зрения. Результаты расчета критерия внутригрупповых эффектов представлены в табл. 48. Можно сказать, что инъекции значимо влияют на остроту зрения в 1-й и 2-й группах. А во 2-й группе помимо количества инъекций, сделанных пациенту, на результат остроты зрения влияет еще и генотип по IL-8.

–  –  –

Во 2-й группе до лечения средняя острота зрения у пациентов с разными генотипами по IL-8 примерно одинаковая и статистически не различается.

Средняя острота зрения у пациентов с полиморфизмом 251А в одной или двух копиях гена IL-8 (генотипы AT и AA) практически одинаковая как до лечения, так и после первой и третьей инъекций, и статистически не различается. После трех инъекций у пациентов с генотипом ТТ острота зрения значительно лучше (p=0,012), чем у больных с генотипами AT и AA (рис. 43 и табл. 49).

Рис. 43. График средних значений остроты зрения во 2-й группе.

–  –  –

Центральная толщина сетчатки В общей выборке. В результате проведенного анализа можно утверждать, что на ЦТС влияет не только количество инъекций, но и генотип по IL-8 (p0,05).

Результаты расчета критерия внутригрупповых эффектов для выявления влияния фактора времени (инъекции) и взаимодействия фактора времени и генотипа (инъекции и IL-8) представлены в табл. 50.

–  –  –

На рис. 44 приведен график средних значений ЦТС в зависимости от генотипа по IL-8, на котором видно, что, несмотря на значимое различие первоначальной толщины сетчатки при генотипах АА, ТТ и АТ до лечения, результат после трех инъекций практически одинаковый (табл. 51 и рис. 45 и 46).

Рис. 44. График средних значений ЦТС в общем до, после первой и третьей инъекций.

–  –  –

А Б Рис. 45. Ангиографическая картина глазного дна и результат ОКТ сетчатки пациентки М. 82 года с генотипом ТТ по гену IL-8. А - до лечения. Диффузный отек сетчатки. Острота зрения равна 0,2; Б - после трех инъекций. Отек сетчатки уменьшился. Острота зрения сохранилась равной 0,2.

А Б Рис. 46. Ангиографическая картина глазного дна и результат ОКТ сетчатки пациента Е. 75 лет с генотипом АА по гену IL-8. А - до лечения. КО сетчатки.

Острота зрения равна 0,3;Б - после трех инъекций. КО сетчатки резорбировался.

Острота зрения равна 0,5.

–  –  –

Отсутствие совместного влияния числа инъекций и генотипа по IL-8 на ОМО подтверждается данными на рис. 47, средние значения ОМО для пациентов с различными генотипами по IL-8 статистически не значимо различаются между собой.

Рис. 47. График средних значений ОМО до лечения, после первой и третьей инъекций в зависимости от генотипа по IL-8.

В группах по исходной остроте зрения. Достоверных изменений ОМО под совместным воздействием числа инъекций и генотипа по IL-8 по группам не установлено. Основные результаты дисперсионного анализа с повторными измерениями для проверки данной гипотезы представлены в табл. 54.

–  –  –

Другие клинические признаки По результатам теста хи-квадрат, связи ни одного из клинических признаков с полиморфизмом 251А гена IL-8 не выявлено ни в общей выборке, ни по группам.

–  –  –

Далее провели оценку результатов лечения среди пациентов, гомозиготных по изучаемым аллелям риска развития ВМД генов CFH, HTRA1 и IL-8. Для этого всех пациентов разделили на 3 группы:

–  –  –

В результате в исследуемой выборке оказалось 2 пациента, гомозиготных по аллелям дикого типа, и 6 пациентов, гомозиготных по аллелям риска трех генов. Обнаруженные различия среднего возраста, клинического течения и результатов лечения ранибизумабом представлены в табл. 55, параметры, по которым различий не было, не включены.

Гомозиготы как по аллелям дикого типа, так и по аллелям риска для трех генов одновременно встречаются редко. В группе 3В средний возраст пациентов был значительно меньше (рис. 48), чем в группе 3Б, что говорит о более раннем начале заболевания у людей, гомозиготных по аллелям риска в трех исследуемых генах. Однако у таких пациентов наблюдали наилучший ответ на лечение ранибизумабом после трех инъекций по ОМО (рис. 49) по сравнению с показателями группы 3Б (6,8±0,63 и 7,9±1,3 мм3 соответственно, р=0,062).

Площадь поражения значимо различалась (р0,05) среди всех трех групп: у 2 пациентов из группы 3А площадь поражения была менее 1,5 ДЗН, тогда как в группе 3В таких случаев не наблюдали. Также у пациентов в группе 3В чаще встречаются ОПЭ и хуже поддаются лечению (рис. 50-52). Различий по остроте зрения, ЦТС и другим клиническим признакам не найдено.

Таблица 55. Совместное влияние полиморфизмов CFH Y402H, HTRA1 625A и ILA на клиническую картину и результат лечения ранибизумабом у пациентов с экссудативной ВМД

–  –  –

Рис. 48. Ящичковые диаграммы возраста (в годах) пациентов групп 3А, 3Б и 3В.

Рис. 49. Ящичковые диаграммы ОМО у пациентов групп 3А, 3Б и 3В.

А Б Рис. 50. Ангиографическая картина глазного дна и результаты ОКТ сетчатки пациента Б. 57 лет, гомозиготного по аллелям риска трех изучаемых генов (3В, генотип CFH HH + HTRA1 AA + IL-8 AA). А - ОД и ОС до лечения: раннее начало заболевания, большая площадь поражения на обоих глазах, высокая куполообразная ОПЭ, острота зрения 0,2; Б - ОД после трех инъекций: ОПЭ резистентна к лечению, острота зрения улучшилась до 0,5.

А

Рис. 51. Офтальмоскопическая картина глазного дна ОД и ОС, ангиографическая картина глазного дна и результат ОКТ сетчатки ОД пациентки П. 71 год, гомозиготной по аллелям риска трех изучаемых генов (3В, генотип CFH HH + HTRA1 AA + IL-8 AA). А - до лечения. Одностороннее поражение. ОД: большая площадь поражения, субфовеолярная киста, острота зрения 0,2; Б - после трех инъекций. За время лечения ОД, на ОС также развилась СНМ. ОД: произошла ОПЭ, острота зрения осталась 0,2. ОС: СНМ, массивное кровоизлияние, ОПЭ.

Б А Б Рис. 52. Офтальмоскопическая и ангиографическая картина глазного дна, результат ОКТ сетчатки пациентки К. 68 лет, гомозиготной по диким аллелям трех изучаемых генов (3А, генотип CFH YY + HTRA1 GG + IL-8 TT). А - до лечения: малая площадь поражения, отсутствие ОПЭ, острота зрения 0,28; Б после трех инъекций: резорбция отека сетчатки, острота зрения увеличилась до 0,5.

Поскольку численность групп 3А и 3В оказалась небольшой, решили провести другой анализ, исключив ген IL-8, так как, по данным литературы, основным генетическим фактором риска ВМД является наличие полиморфизмов CFH Y402H и HTRA1 625A [65, 88, 102]. Также в ходе настоящего исследования было показано, что полиморфизмы CFH Y402H и HTRA1 625A имеют значительно большее влияние на терапевтический ответ при лечении ранибизумабом, чем IL-8 251А. Для этого всех пациентов снова разделили на 3 группы:

–  –  –

Обнаруженные различия среднего возраста, клинического течения и результатов лечения ранибизумабом представлены в табл. 56, параметры, по которым различий не было, не включены.

При анализе совместного влияния полиморфизмов CFH Y402H и HTRA1 625A на клиническую картину и результат лечения было выявлено больше пациентов, гомозиготных по аллелям риска (9,1%), чем по аллелям дикого типа, что ожидаемо в выборке пациентов с ВМД. Для пациентов, гомозиготных по аллелям риска, характерен более ранний возраст развития экссудативной ВМД:

средний возраст пациентов в группе 2В был меньше по сравнению таковым в группах 2Б и 2А (70,2±6,3, 73,7±7,6, (р=0,01), и 74,3±8,5 года, (р=0,1) соответственно, рис. 53).

Двустороннее поражение встречалось чаще в группе 3В, чем в 3А.

Локальный характер поражения (площадь до 1,5 ДЗН) в группе 3А наблюдали в более половины случаев, тогда как в группах 3Б и 3В лишь у 27,2 и 12,1% соответственно (р0,05). ОПЭ до лечения встречалось в группе 3А намного реже и во всех случаях имел место хороший ответ на лечение ранибизумабом.

Пациенты в группе 3В были более склонны к развитию рубцевания на сетчатке:

после трех инъекций гиперрубец имели 15,2% больных, тогда как в группе 3Б – лишь 11,8%, а в группе 3А таких случаев не было совсем. Различий в остроте зрения, ОМО, ЦТС и других клинических признаках не выявлено.

Таблица 56. Совместное влияние полиморфизмов CFH Y402H и HTRA1 625A на клиническую картину и результат лечения ранибизумабом у пациентов с экссудативной ВМД

–  –  –

Рис. 53. Ящичковые диаграммы возраста (в годах) пациентов из групп 2А, 2Б и 2В.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время методом выбора при лечении экссудативной ВМД являются интраокулярные инъекции антиангиогенных препаратов. Однако, несмотря на доказанную эффективность, существует ее значительная вариативность среди пациентов. Поскольку стоимость препарата высока и существует ряд осложнений, вероятность которых может возрастать с количеством инъекций, крайне важно установить факторы, влияющие на эффективность лечения. Одним из возможных путей решения таких задач могут стать фармакогенетические исследования на большом клиническом материале, поскольку генетические особенности пациентов нередко могут предопределять эффективность лечения. В случае с экссудативной ВМД уже доказано влияние определенных полиморфизмов на риск развития заболевания, и эти генетические факторы могут оказывать влияние и на ответ на лечение.

Целью настоящей работы было изучение влияния полиморфизмов CFH Y402H, HTRA1 625A и IL-8 251A на эффективность антиангиогенной терапии экссудативной формы возрастной макулярной дегенерации.

В соответствии с поставленной целью была проведена выборка из пациентов с экссудативной ВМД, получавших лечение ранибизумабом в НИИ ГБ.

Пациентам проводили 3 интраокулярные инъекции, их венозная кровь анализировалась на наличие полиморфизмов CFH Y402H, HTRA1 625A и ILA. Данные полиморфизмы были выбраны, так как их наличие является генетическим фактором риска развития экссудативной ВМД. Поскольку выборка была разнородной по исходной остроте зрения, всех пациентов разделили на 3 группы:

1-я группа – 114 (32,2 %) пациентов с остротой зрения до 0,1;

2-я группа - 222 (62,7 %) пациентов с остротой зрения от 0,11 до 0,5;

3-я группа - 18 (5,1 %) пациентов с остротой зрения выше 0,51.

В ходе исследования анализировали влияние определенных генотипов по трем изучаемым генам на остроту зрения, ЦТС, ОМО и другие клинические признаки до, во время и после лечения ранибизумабом в общей выборке, а также по группам. В завершение проанализировали клиническую картину и терапевтический ответ на лечение ранибизумабом среди пациентов, гомозиготных по полиморфизмам риска ВМД по всем трем генам (CFH, HTRA1 и IL-8) и по двум генам (CFH и HTRA1).

В результате фармакогенетического исследования было выявлено, что среди пациентов с экссудативной формой ВМД преобладают больные с одним или двумя аллелями риска развития ВМД. По всем изучаемым генам доля пациентов, гомозиготных по аллелям дикого типа, значительно ниже доли пациентов, гомозиготных по аллелям риска развития ВМД, что показано в табл. 57.

–  –  –

Также было показано влияние изучаемых полиморфизмов на особенности клинической картины экссудативной ВМД и на эффективность лечения Ранибизумабом (табл. 58).

Таблица 58. Влияние полиморфизмов Y402H гена CFH, 625A гена HTRA1 и 251A гена IL-8 на клиническую картину и результат лечения ранибизумабом у пациентов с экссудативной ВМД

–  –  –

CFH. При анализе влияния полиморфизма Y402H гена CFH на эффект лечения Ранибизумабом можно сделать вывод, что наилучшей остроты зрения в общей выборке после трех инъекций удается добиться у пациентов, гетерозиготных по полиморфизму 402H (генотип YH) гена CFH (табл. 59). А во 2й группе уже после первой инъекции острота зрения выше у больных с генотипом YH и YY, чем с НН. После трех инъекций во 2-й группе имеются достоверные различия между остротой зрения при всех трех генотипах: наилучшая острота зрения ассоциируется с генотипом YH, затем – с YY и наименьшая – с НН.

Из клинических признаков достоверные связи были получены только по КО. У пациентов с генотипом CFH НН реже всего встречается КО, но если у такого пациента КО развился, то он, как правило, был более деструктивен (гиганстские и субфовеолярные кисты) и намного хуже поддавался лечению (после трех инъекций КО полностью резорбируется в менее половины наблюдений по сравнению с 80 и 76,7% случаев при генотипах YH и YY соответственно).

–  –  –

Примечание. а – до лечения; б – после трех инъекций; Б – благоприятное влияние;

Н – неблагоприятное влияние; () – характерно только для одной группы по исходной остроте зрения (номер группы в скобках); жирным шрифтом выделены аллели риска развития ВМД; серым фоном выделены гомозиготы по аллелям риска. 1 КО возникает реже, но, как правило, с гигантскими и субфовеолярными кистами.

HTRA1. При полиморфизме 625A гена HTRA1 влияния на остроту зрения и ЦТС на протяжении всего периода лечения не выявлено (табл.

58). Однако в 1-й группе до лечения средняя острота зрения у больных с генотипом GG была ниже, чем с AA на 0,021 (р0,05). При этом, по данным литературы [6], полиморфизм АА ассоциируется с ускоренным рубцеванием. Поэтому можно предположить, что давность заболевания пациентов с вариантом GG намного больше (без быстрого развития рубцевания), что и привело к худшей зрительной функции.

При многофакторном дисперсионном анализе были выявлены различия (при р=0,082) в исходной величине ОМО. Наибольший ОМО наблюдали у пациентов с генотипами GА и АА, а наименьший – с GG, при этом уже после первой инъекции различий нет. Это говорит о том, что пациенты с генотипами GA и AA имеют хороший ответ на терапию ранибизумабом. Также в 3-й группе после трех инъекций резистентными к лечению оказались пациенты с генотипом GG, тогда как пациенты с генотипом АА имели наибольший ОМО до лечения и наименьший после трех инъекций, что показывает наилучший ответ на терапию.

Из клинических признаков достоверные различия были по ОПЭ. У пациентов с генотипом АА ОПЭ до лечения наблюдали чаще, чем с GG (54,8 и 39,2% соответственно) (р0,05). То есть у 54,8% пациентов с двумя копиями полиморфизма 625А в гене HTRA1 развивается ОПЭ, причем часто у таких больных с относительно высокой остротой зрения ОПЭ была первым и единственным признаком экссудативной ВМД. При этом после трех инъекций ОПЭ чаще не поддавалась лечению у больных с генотипом GG по сравнению с результатами при генотипе АА (41,2% против 17,9% соответственно). То есть у пациентов с полиморфизмом GG ОПЭ наблюдали редко, но она была в 41,2% случаев резистентна к лечению. А у гомозигот по полиморфизму 625А гена HTRA1 ОПЭ встречается очень часто (в более половины случаев), но поддается лечению лучше, чем у пациентов с генотипами GG и GA. Сериновая пептидаза (ген HTRA1) участвует в лизисе белков МКМ, а наличие полиморфизма 625А может влиять на уровень данного фермента и, следовательно, вызывать усиленный лизис белков в МКМ и приводить к более частому возникновению ОПЭ.

IL-8. При анализе влияния полиморфизмов гена IL-8 на эффективность лечения ранибизумабом было выявлено, что до лечения в 1-й группе у пациентов с генотипом ТТ острота зрения была на 0,016 выше, чем при генотипе АТ (р0,05) (табл. 58). После трех инъекций значимые различия были обнаружены только во 2-й группе: острота зрения у больных с вариантом ТТ была на 0,05 выше, чем с генотипами ТА и АА (р0,05). Также в зависимости от определенного генотипа IL-8 различалась исходная ЦТС. У пациентов с генотипами АТ и ТТ она была значимо больше, чем с АА (р0,05).

Совместное влияние генов. У пациентов, гомозиготных сразу по трем по аллелям риска Y402H гена CFH, 625A гена HTRA1 и 251A гена IL-8, наблюдали более ранний возраст развития экссудативной ВМД, большую площадь поражения (р0,05), более высокий риск развития ОПЭ и их резистентность к лечению (табл. 60). Однако по величине уменьшения ОМО после трех инъекций у них наблюдали лучший ответ на лечение. У пациентов, гомозиготных по аллелям дикого типа (без изучаемых полиморфизмов), течение экссудативной ВМД было относительно благоприятным: площадь поражения была минимальной и не наблюдалось развития ОПЭ как до, так и во время лечения.

Таблица 60. Эффекты совместного влияния полиморфизмов Y402H гена CFH, 625A гена HTRA1 и 251A гена IL-8 до лечения и после трех инъекций ранибизумаба у пациентов с экссудативной ВМД

–  –  –

Примечание. а – до лечения; б – после трех инъекций; Б – благоприятное влияние;

Н – неблагоприятное влияние; серым фоном выделены гомозиготы по аллелям риска; 3А – гомозиготы по дикому аллелю по трем генам, т.е. без аллелей риска (CFH YY + HTRA1 GG + IL-8 TT), 3Б - другие комбинации генотипов по трем генам, 3В - гомозиготы по аллелям риска по трем генам (CFH HH + HTRA1 AA + IL-8 AA); 2А – гомозиготы по дикому аллелю по двум генам, т.е. без аллелей риска (CFH YY + HTRA1 GG), 2Б - другие комбинации генотипов по двум генам, 2В - гомозиготы по аллелям риска по двум генам (CFH HH + HTRA1 AA).

* - статистически значимые различия.

Для увеличения количества пациентов в сравниваемых группах провели другой анализ, исключив ген IL-8, так как, по данным литературы [65, 88, 102], основным генетическим фактором риска ВМД является наличие полиморфизмов генов CFH и HTRA1. У пациентов, гомозиготных по двум аллелям риска Y402H гена CFH и 625A гена HTRA1, наблюдали более ранний возраст развития экссудативной ВМД. ОПЭ и КО отличались резистентностью к лечению, а проведение трех инъекций чаще, чем у других, приводило к развитию чрезмерного рубцевания. Пациенты, гомозиготные по аллелям дикого типа, отличались небольшой площадью поражения, лучшим исходом лечения ОПЭ и КО, низкой активностью процессов рубцевания.

Таким образом, в ходе данного фармакогенетического исследования было выявлено влияние полиморфизмов Y402H гена CFH, 625A гена HTRA1 и 251A гена IL-8 на клиническую картину, динамику и ответ на лечение ранибизумабом у пациентов с экссудативной ВМД, причем как на остроту зрения, ЦТС, ОМО, так и на динамику ОПЭ и КО. При прогнозе эффективности лечения у пациентов следует учитывать результаты генетического скрининга, а также величину исходной остроты зрения.

ВЫВОДЫ

Впервые на репрезентативном материале (352 пациента с 1.

экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации) выявлено влияние однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) генов CFH (фактора комплемента Н), HTRA1 (сериновой пептидазы) и IL-8 (интерлейкина-8, или ген CXCL8) на различные анатомо-функциональные показатели (остроту зрения, площадь и характер роста субретинальной неоваскуляризации, характер рубцевания, формы отслойки ретинального пигментного эпителия и макулярного отека).

У пациентов, гомозиготных (HH) по полиморфизму rs1061170с (ген 2.

при развитии кистовидного отека наблюдается более тяжелое течение CFH), процесса с формированием гигантстких и субфовеолярно расположенных кист.

В результате проведения фармакогенетического исследования 3.

выявлено, что при экссудативной возрастной макулярной дегенерации на остроту зрения влияет не только количество инъекций ранибизумаба, но и тип полиморфизма Y402H гена CFH (p0,05). Наличие полиморфизма Y402H в двух копиях гена CFH (генотип НН) ассоциируется с худшей резорбцией, а иногда и с увеличением кистовидного отека после трех инъекций по сравнению с случаями, ассоциированными с генотипами YH и YY (p0,015).

По данным генетического скрининга, у пациентов, гомозиготных по 4.

полиморфизму 625А гена HTRA1 (генотип АА), отслойка ретинального пигментного эпителия развивалась чаще, чем у пациентов, гомозиготных без полиморфизма, с генотипом GG (54,8 и 39,2% соответственно).

После трех интравитреальных инъекций ранибизумаба у пациентов с 5.

генотипом ТТ гена IL-8 (гомозигот без полиморфизма rs4073 или 251А), расположенного в промоторном участке гена интерлейкина-8), острота зрения значительно лучше (p=0,012), чем у больных с генотипами AT и AA (наличие полиморфизма хотя бы в одной копии).

Установлено, что у пациентов, гомозиготных по трем изучаемым 6.

аллелям риска развития ВМД генов CFH, HTRA1 и IL-8, заболевание развивается значительно раньше, характеризуется большой площадью новообразованных сосудов (р0,05), часто сочетающейся с обширной отслойкой ретинального пигментного эпителия.

Разработаны подходы к прогнозированию терапевтического ответа 7.

при антиангиогенной терапии экссудативной формы возрастной макулярной дегенерации в зависимости от генетической карты пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

На основании проведенного фармакогенетического исследования антиангиогенной терапии ранибизумабом при экссудативной форме ВМД можно сформулировать следующие рекомендации практикующим врачам:

Пациентам с впервые выявленной ВМД рекомендуется проводить 1.

генетический скрининг для определения риска перехода ВМД в экссудативную форму и развития осложнений, что особенно актуально для пациентов относительно молодого возраста.

Пациентам с двумя аллелями риска хотя бы по одному из генов CFH, 2.

HTRA1 и IL-8 необходимо чаще проводить осмотры офтальмологом и ОКТ:

пациентам без признаков макулярной патологии – 1 раз в год, с сухой формой ВМД – 1 раз в полгода, с экссудативной формой ВМД – по необходимости проведения инъекций антиангиогенного препарата, а при стабилизации процесса

– желательны более частые визиты к офтальмологу. Пациенты, гомозиготные по двум аллелями риска развития ВМД, как правило, чаще резистентны к терапии.

Родственникам пациентов с повышенным риском развития ВМД рекомендуется осмотр офтальмологом и проведение генетического анализа.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Погода Т.В., Генерозов Э.В., Щеголева 1.

И.В., Чикун Е.А., Казарян Э.Э. Влияние мутаций генов CFH, HTRA, IL-8, VEGF на клиническую картину субретинальной неоваскуляризации.

Сообщение 2 // Вестн. офтальмол. – 2011. - № 4. - С. 9-16.

Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Погода Т.В., Генерозов Э.В., Щеголева 2.

И.В., Чикун Е.А., Казарян Э.Э. Влияние мутаций генов CFH, HTRA, IL-8, VEGF на клиническую картину субретинальной неоваскуляризации.

Сообщение 1 // Вестн. офтальмол. – 2011. - № 4. - С. 3-8.

Алпатов С.А., Урнева Е.М., Щуко А.Г., Малышев В.В. Оценка развития 3.

влажной возрастной макулярной дегенерац с помощью оптической когерентной томографии высокого разрешения // РМЖ. Клиническая офтальмология. – 2009. - Т. 10, № 3 - С. 97-100.

Алпатов С.А., Щуко А.Г., Урнева Е.М., Малышев В.В. Возрастная 4.

макулярная дегенерация. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 112 с.

Бойко Э.В., Сосновский С.В., Березин Р.Д. и др. Антиангиогеннная терапия 5.

в офтальмологии. - СПб: ВМедА им. С.М. Кирова, 2013. - 292 с.

Будзинская М.В. Система новых подходов к диагностике и лечению 6.

субретинальной неоваскулярной мембраны: дисс. … д-ра мед наук. – М.:

2011.

Гладкова Н.Д., Шахова Н.М., Сергеев А.М. Руководство по оптической 7.

когерентной томографии. - Москва: Физматлит, 2007. - 296 с.

Егоров Е.А., Романенко И.A. Возрастная макулярная дегенерация. Вопросы 8.

патогенеза, диагностики и лечения // РМЖ. Клиническая офтальмология. – 2009. - Т. 10, №1 - С. 42-45.

Егорова Т.Е. Антиоксиданты в лечении и профилактике сухой формы 9.

возрастной макулярной дегенерации. Обзор литературы // РМЖ. – 2010. - № 2 - С. 69-72.

Клиническая фармакогенетика / под общ. ред. Кукеса В.Г., Бочкова Н.П.. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 248 с.

Кукес В. Г., Иванец Н. Н., Сычев Д. А. и др. Фармакогенетика системы 11.

цитохрома Р-450 и безопасность терапии антидепрессантами // Биомедицина. – 2014. - Т.1, № 1. – С.67-80.

Кукес В.Г. и др. Клиническая фармакокинетика. Теоретические, 12.

прикладные и аналитические аспекты / под ред. акад. РАМН Кукеса В.Г. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 432 с.

Нероев В.В., Архипова М.М. Ишемия сетчатки и оксид азота // Вестник 13.

РАМН. – 2003. - №5 - С. 37-40.

Нероев В.В., Зуева М.В., Цапенко И.В., Рябина М.В., Киселева О.А., 14.

Каламкаров Г.Р. Ишемические аспекты патогенеза заболеваний сетчатки // Российский офтальмологический журнал. – 2010. - Т. 3., №1 - С. 42-49.

Нероев В.В., Киселева Т.Н., Рябина М.В., Карапетян Л.В., Рамазанова К.А.

15.

Оценка влияния интравитреальных инъекций ранибизумаба на гемодинамику глаза у пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации // Офтальмология. – 2013. - Т. 10, №2. - С. 38-43.

Нероев В.В., Лысенко В.С., Бабаева А.М., Цапенко И.В. Оценка 16.

клинических и функциональных результатов лазеркоагуляции ретинальных друз в центральной зоне глазного дна // Вестн. офтальмол. – 2007. - Т. 123, №5. - С. 23-25.

Нероев В.В., Рябина М.В., Чиковани К.Р., Нероева Н.В. Фотодинамическая 17.

терапия с визудином в сочетании с интравитреальным введением кеналога в лечении хориоидальной неоваскуляризации // Вестн. офтальмол. – 2009. - Т.

125, №1. - С. 55-57.

Нероев В.В., Рябина М.В., Чиковани К.Р., Нероева Н.В. Современные 18.

представления и подходы к лечению возрастной макулярной дегенерации // Российский офтальмологический журнал. – 2008. - Т. 1, №1. - С. 6-9.

Нероев В.В., Сарыгина О.И., Левкина О.А. Факторы, влияющие на глазной 19.

ангиогенез // Вестн. Офтальмол. - 2009. - Т. 125, №3. - С. 52-54.

Нероев В.В., Слепова О.С., Рябина М.В., Карапетян Л.В Изменение 20.

содержания VEGF в слезной жидкости и сыворотке крови у больных с влажной формой возрастной макулярной дегенерации на фоне лечения препаратом луцентис // Российский офтальмологический журнал. - 2013. Т. 6, №3. - С. 62-66.

Нероев В.В., Хорошилова-Маслова И.П., Рябина М.В., Охоцимская Т.Д., 21.

Золотых О.В. Моделирование неоваскуляризации путем интравитреального введения сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) у крыс // Российский офтальмологический журнал. - 2012. - Т. 5, №1. - С. 83-87.

Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. - М.: МИА, 2004. - 303 с.

22.

Сарыгина О.И., Нероев В.В., Левкина O.A., Хорошилова-Маслова И.П.

23.

Экспериментальное моделирование пролиферативной ретинопатии путем интравитреального введения сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) кроликам // Офтальмология. - 2009. - Т. 6, №3. - С. 25-29.

Фитилев С.Б., Шкребнева И.И., Лепахина В.К. Общая фармакология 24.

(основы клинической фармакокинетики и фармакодинамики). Учебное пособие. – М.: Российский университет дружбы народов, 2008. – 112 с.

Черни Э. Флюоресцентная ангиография и анализ получаемых результатов:

25.

методическое пособие для врачей-интернов, клинических ординаторов и аспирантов / под ред. Астахова Ю.С. - СПб: Изд-во Н.-Л, 2012. - 32 с.

Щуко А.Г., Малышев В.В. Оптическая когерентная томография в 26.

диагностике глазных болезней. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 128 с.

27. Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial // JAMA. – 2013. – Vol.

309. – P. 2005-2015.

28. Age-Related Eye Disease Study Research Group A randomrandomized, placebocontrolled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins c and e and beta carotene for age-related cataract and vision loss: AREDS report no. 8 // Archives of Ophthalmology. – 2001. - Vol. 119, №10. - Р. 1439–1452.

29. Amoaku WM, Chakravarthy U et al. Defining response to anti-VEGF therapies in neovascular AMD // Eye (Lond). - 2015. - Vol. 29, №6. - P. 721-731.

30. Anderson DH, Radeke MJ, Gallo NB et al. The pivotal role of the complement system in aging and age-related macular degeneration: hypothesis re-visited // Prog Retin Eye Res. – 2010. - Vol. 29, №2. - P. 95-112.

31. Arranz MJ, Collier D, Kerwin RW. Pharmacogenetics for the individualization of psychiatric treatment // Am J Pharmacogenomics. - 2001. – Vol. 1, №1. – P. 3-10.

32. Arthur SN, Smith SD, Wright MM et al. Reproducibility and agreement in evaluating retinal nerve fibre layer thickness between Stratus and Spectralis OCT // Eye (Lond). - 2011. - Vol. 25, №2. – P. 192-200.

33. Azuma J, Nonen S. Chronic heart failure: beta-blockers and pharmacogenetics // Eur J Clin Pharmacol. - 2009. - Vol. 65, №1. - P. 3-17.

34. Bandello F, Lafuma A, Berdeaux G. Public Health Impact of Neovascular AgeRelated Macular Degeneration Treatments Extrapolated from Visual Acuity // IOVS. - 2007. - Vol. 48. - P. 96-103.

35. Barry EL, Baron JA, Bhat S, et al. Ornithine decarboxylase polymorphism modification of response to aspirin treatment for colorectal adenoma prevention // J Natl Cancer Inst. - 2006. – Vol. 98, №20 – P. 1494-1500.

36. Berkow JW, Orth DH, Kelley JS. Fluorescein Angiography: Technique and Interpretation / Amer Academy of Ophthalmology, 1991. – 384 p.

37. Berra E, Pags G, Pouyssgur J. MAP kinases and hypoxia in the control of VEGF expression // Cancer Metastasis Rev. - 2000. - Vol. 19, №1-2. - P. 139Bessho H, Kondo N, Honda S t et al. Coding variant Met72Thr in the PEDF gene and risk of neovascular age-related macular degeneration and polypoidal choroidal vasculopathy // Mol Vis. - 2009. - Vol. 15. - P. 1107-1114.

39. Beutler E, Dern RJ, Flanagan CL, Alving AS. The hemolytic effect of primaquine. VII. Biochemical studies of drug-sensitive // J Lab Clin Med. - 1955.

- Vol. 45, №2. - P. 286-295.

40. Bhutto I, Lutty G. Understanding age-related macular degeneration (AMD):

relationships between the photoreceptor/retinal pigment epithelium/Bruch's membrane/choriocapillaris complex // Mol Aspects Med. - 2012. - Vol. 33, №4. P. 295-317.

41. Blankstein S. Pharmacogenomics: history, barriers, and regulatory solutions // Food Drug Law J. - 2014. - Vol. 69, №2. - P. 273-314.

42. Bora NS, Matta B, Lyzogubov VV, Bora PS. Relationship between the complement system, risk factors and prediction models in age-related macular degeneration // Mol Immunol. - 2015. - Vol. 63, №2. - P. 176-183.

43. Bourla DH, Young TA. Age-related macular degeneration: a practical approach to a challenging disease // J Am Geriatr Soc. - 2006. - Vol. 54, №7. - P. 1130Brantley Jr. MA, Fang AM, King JM et al. Association of complement factor H and LOC387715 genotypes with response of exudative age-related macular degeneration to intravitreal bevacizumab // Ophthalmology. - 2007. - Vol. 114, №12. - P. 2168–2173.

45. Bressler NM. Age-related macular degeneration is the leading cause of blindness // JAMA. - 2004. - Vol. 291, №15. – P. 1900-1901.

46. Bressler NM, Bressler SB, Fine SL. Age-related macular degeneration // Surv Ophthalmol. - 1988. - Vol. 32, №6. - P. 375-413.

47. Bressler SB. Introduction: Understanding the role of angiogenesis and antiangiogenic agents in age-related macular degeneration // Ophthalmology. – 2009. - Vol. 116, №10 Suppl. - P. S1-7.

48. Brown MM, Brown GC, Stein JD et al. Age-related macular degeneration:

economic burden and value-based medicine analysis // Can J Ophthalmol. - 2005.

- Vol. 40, №3. - P. 277-287.

Caro J. Hypoxia regulation of gene transcription // High Alt Med Biol. - 2001. – 49.

Vol. 2, №2. – P. 145-154.

50. Chader GJ, Taylor A. Preface: The Aging Eye: Normal Changes, Age-Related Diseases, and Sight-Saving Approaches // IOVS. - 2013. – Vol. 54, №14. ORSF1-4.

51. Chakravarthy U. Age related macular degeneration // BMJ. - 2006. - Vol. 333, №7574. - P. 869-870.

52. Chakravarthy U, Wong TY, Fletcher A, et al. Clinical risk factors for age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis // BMC Ophthalmol. - 2010. – 10:31.

53. Chen KK, Poth EJ. Racial differences as illustrated by the mydriatic action of cocaine, euphthalmine, and ephedrine // J Pharmacol Exp Ther. - 1929. - Vol. 36.

– P. 429–445.

54. Chen W, Stambolian D, Edwards AO, et al. Genetic variants near TIMP3 and high-density lipoprotein-associated loci influence susceptibility to age-related macular degeneration // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. - Vol. 107, №16. – P.

7401-7406.

55. Cheung CM, Li X, Cheng CY et al. Prevalence, racial variations, and risk factors of age-related macular degeneration in Singaporean Chinese, Indians, and Malays // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121, №8. - P. 1598-603.

56. Chopovska Y, Jaeger M, Rambow R, et al. Comparison of central retinal thickness in healthy children and adults measured with the Heidelberg Spectralis OCT and the zeiss Stratus OCT 3 // Ophthalmologica. – 2011. – Vol. 225, №1. – P. 27-36.

Chung LP, Waterer G, Thompson PJ. Pharmacogenetics of 2 adrenergic receptor 57.

gene polymorphisms, long-acting -agonists and asthma // Clin Exp Allergy. Vol. 41, №3. - P. 312-326.

58. Conley YP, Jakobsdottir J, Mah T et al. CFH, ELOVL4, PLEKHA1 and LOC387715 genes and susceptibility to age-related maculopathy: AREDS and CHS cohorts and meta-analyses // Hum Mol Genet. - 2006. - Vol. 15, №21. - P.

3206-3218.

59. Cooke Bailey JN, Pericak-Vance MA, Haines JL. Genome-wide association studies: getting to pathogenesis, the role of inflammation/complement in agerelated macular degeneration // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2014. - Vol. 4, №12. - a017186.

60. Cruz-Gonzlez F, Lorenzo-Prez R, Caete-Campos C et al. Influence of CFH, HTRA1 and ARMS2 haplotype polymorphisms in the development of age-related macular disease // Arch Soc Esp Oftalmol. - 2013. - Vol. 88, №1. - P. 3-10.

61. De Mattia E, Dreussi E, Cecchin E, Toffoli G. Pharmacogenetics of the nuclear hormone receptors: the missing link between environment and drug effects? // Pharmacogenomics. - 2013. - Vol. 14, №16. - P. 2035-2054.

62. Deangelis MM, Silveira AC, Carr EA, Kim IK. Genetics of age-related macular degeneration: current concepts, future directions // Semin Ophthalmol. - 2011. Vol. 26, №3. - P. 77-93.

63. Depondt C, Shorvon SD. Genetic association studies in epilepsy pharmacogenomics: lessons learnt and potential applications // Pharmacogenomics. - 2006. – Vol. 7, №5. – P. 731-745.

64. Despriet DD, Klaver CC, Witteman JC et al. Complement factor H polymorphism, complement activators, and risk of age-related macular degeneration // JAMA. - 2006. - Vol. 296, №3. – P 301-309.

65. DeWan A, Liu M, Hartman S et al. HTRA1 Promoter Polymorphism in Wet AgeRelated Macular Degeneration // Science. - 2006. - Vol. 314. - P. 989-992.

66. Doble B, Harris A, Thomas DM, Fox S, Lorgelly P. Multiomics medicine in oncology: assessing effectiveness, cost-effectiveness and future research priorities for the molecularly unique individual // Pharmacogenomics. - 2013. - Vol. 14, №12. – P. 1405-1417.

67. Edwards AO, Ritter R III, Abel KJ et al. Complement Factor H Polymorphism and Age-Related Macular Degeneration // Science. - 2005. - Vol. 308. - P. 421Erke MG, Bertelsen G, Peto T et al. Cardiovascular risk factors associated with age-related macular degeneration: the Troms Study // Acta Ophthalmol. - 2014.

- Vol. 92, №7. - P. 662-9.

69. Esparza-Gordillo J, Soria JM, Buil A et al. Genetic and environmental factors influencing the human factor H plasma levels // Immunogenetics. - 2004. - Vol.

56, №2. - P. 77-82.

70. Evans DA, Manley KA, McKusick VA. Genetic control of isoniazid metabolism in man // Br Med J. - 1960. - Vol. 2, №5197. - P. 485-491.

71. Fagerness JA, Maller JB, Neale BM et al. Variation near complement factor I is associated with risk of advanced AMD // Eur J Hum Genet. - 2008. - Vol. 17, №1. - P. 100-104.

72. Fang AM, Lee AY, Kulkarni M, Osborn MP, Brantley MA Jr. Polymorphisms in the VEGFA and VEGFR-2 genes and neovascular age-related macular degeneration // Mol Vis. - 2009. – Vol. 15. – P. 2710-2719.

73. Flck CE, Nicolo C, Pandey AV. Clinical, structural and functional implications of mutations and polymorphisms in human NADPH P450 oxidoreductase // Fundam Clin Pharmacol. - 2007. - Vol. 21, №4. - P. 399-410.

74. Forooghian F, Cukras C, Meyerle CB, Chew EY, Wong WT. Tachyphylaxis after intravitreal bevacizumab for exudative age-related macular degeneration // Retina. - 2009. - Vol. 26, №9. - P. 723-731.

75. Francis PJ. The Influence of Genetics on Response to Treatment with Ranibizumab (Lucentis) for Age-Related Macular Degeneration: The Lucentis Genotype Study (An American Ophthalmological Society Thesis) // Trans Am Ophthalmol Soc. - 2011. - Vol. 109. – P. 115–156.

76. Gao Y, Li Y, Xu L, Li Y et al. Complement factor H polymorphism in agerelated maculopathy in the Chinese population: the Beijing Eye Study // Retina. – 2010. – Vol. 30, №3. – P. 443-446.

77. Giannakis E, Jokiranta TS, Male DA et al. A common site within factor H SCR 7 responsible for binding heparin, C-reactive protein and streptococcal M protein // Eur J Immunol. - 2003. – Vol. 33, №4. - P. 962-969.

78. Gold B, Merriam JE, Zernant J et al. Variation in factor B (BF) and complement component 2 (C2) genes is associated with age-related macular degeneration // Nature Genetics. - 2006. - Vol.38, №4. - P. 458–462.

79. Gorin MB. Genetic insights into age-related macular degeneration: controversies addressing risk, causality, and therapeutics // Mol Aspects Med. - 2012. - Vol. 33, №4. - P. 467-486.



Pages:     | 1 | 2 || 4 |


Похожие работы:

«Алексеев Иван Викторович РАЗВИТИЕ КОМПЛЕКСНОГО ИНЖЕНЕРНО-ГЕОЛОГИЧЕСКОГО И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА НА ЯКОВЛЕВСКОМ РУДНИКЕ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ ВЕДЕНИЯ ОЧИСТНЫХ РАБОТ ПОД НЕОСУШЕННЫМИ ВОДОНОСНЫМИ ГОРИЗОНТАМИ Специальность 25.00.08 – Инженерная геология,...»

«ПОЛУЭКТОВА ЕКАТЕРИНА ВИКТОРОВНА ФИТОТОКСИЧЕСКИЕ МЕТАБОЛИТЫ ГРИБА PARAPHOMA SP. ВИЗР 1.46 И ПЕРСПЕКТИВЫ ИХ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ Шифр и наименование специальности: 03.02.12 – микология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Берестецкий А.О. кандидат биологических наук Санкт-Петербург...»

«БОЛОТОВ ВЛАДИМИР ПЕТРОВИЧ ОЦЕНКА СОДЕРЖАНИЯ И МИГРАЦИЯ ТЯЖЕЛЫХ МЕТАЛЛОВ В ЭКОСИСТЕМАХ ВОЛГОГРАДСКОГО ВОДОХРАНИЛИЩА Специальность: 03.02.08. Экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук,...»

«КОНОНОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА ЭКОЛОГО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НОВЫХ СОРТОВ СТЕВИИ Stevia rebaudiana (Bertoni) Hemsley ПРИ ВВЕДЕНИИ В КУЛЬТУРУ В ЦЕНТРАЛЬНОМ ПРЕДКАВКАЗЬЕ по специальности 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата...»

«Петухов Илья Николаевич РОЛЬ МАССОВЫХ ВЕТРОВАЛОВ В ФОРМИРОВАНИИ ЛЕСНОГО ПОКРОВА В ПОДЗОНЕ ЮЖНОЙ ТАЙГИ (КОСТРОМСКАЯ ОБЛАСТЬ) Специальность: 03.02.08 экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор В.В. Шутов...»

«ТИТОВА СВЕТЛАНА АНАТОЛЬЕВНА Влияние фитопатогенных микроорганизмов на энзиматическую активность растения-хозяина Glycine max (L.) Merr. и Glycine soja Sieb. et Zucc. 03.02.08 ЭКОЛОГИЯ Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: к.б.н., доцент Семенова Е.А. БЛАГОВЕЩЕНСК –...»

«Сухарьков Андрей Юрьевич РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОЦЕНКИ ОРАЛЬНОЙ АНТИРАБИЧЕСКОЙ ВАКЦИНАЦИИ ЖИВОТНЫХ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат ветеринарных наук, Метлин Артем Евгеньевич Владимир 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя бешенства 2.2 Эпизоотологические...»

«Смешливая Наталья Владимировна ЭКОЛОГО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ СИГОВЫХ РЫБ ОБЬ-ИРТЫШСКОГО БАССЕЙНА 03.02.06 Ихтиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент Семенченко С.М. Тюмень – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«АУЖАНОВА АСАРГУЛЬ ДЮСЕМБАЕВНА ОЦЕНКА ДЕЙСТВИЯ АБИОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ И БИОПРЕПАРАТА РИЗОАГРИН НА МИКРОБИОЛОГИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ПОЧВЫ, АДАПТИВНОСТЬ И ПРОДУКТИВНОСТЬ ЯРОВОЙ МЯГКОЙ ПШЕНИЦЫ 03.02.08 – Экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«Аканина Дарья Сергеевна РАЗРАБОТКА СРЕДСТВ ДЕТЕКЦИИ ВЫСОКОВИРУЛЕНТНОГО ШТАММА ВИРУСА ГРИППА А ПОДТИПА Н5N 03.02.02 – вирусология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Д.б.н., профессор Гребенникова Т. В. Москва 20 ОГЛАВЛЕНИЕ Список использованных сокращений 1. Введение 2. Обзор литературы 2.1. Описание заболевания 2.2. Общая характеристика вируса гриппа 2.3. Эпидемиология вируса гриппа А...»

«БОЛГОВА Светлана Борисовна РЫБНЫЕ КОЛЛАГЕНЫ: ПОЛУЧЕНИЕ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ Специальность: 05.18.07 Биотехнология пищевых продуктов и биологических активных веществ Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук Научный руководитель: Заслуженный деятель науки РФ, доктор технических наук, профессор Антипова...»

«Очиров Джангар Сергеевич НАРУШЕНИЯ МИКРОНУТРИЕНТНОГО СТАТУСА ОВЕЦ И ИХ КОРРЕКЦИЯ ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫМИ КОМПЛЕКСАМИ 06.02.01 – диагностика болезней и терапия животных, патология, онкология и морфология животных ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор ветеринарных...»

«Будилова Елена Вениаминовна Эволюция жизненного цикла человека: анализ глобальных данных и моделирование 03.02.08 – Экология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант доктор биологических наук, профессор А.Т. Терехин Москва 2015 Посвящается моим родителям, детям и мужу с любовью. Содержание Введение.. 5 1. Теория эволюции жизненного цикла. 19...»

«Фирстова Виктория Валерьевна ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА СТРАТЕГИИ ОЦЕНКИ ПОСТВАКЦИНАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРОТИВ ЧУМЫ И ТУЛЯРЕМИИ 14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических...»

«Сафранкова Екатерина Алексеевна КОМПЛЕКСНАЯ ЛИХЕНОИНДИКАЦИЯ ОБЩЕГО СОСТОЯНИЯ АТМОСФЕРЫ УРБОЭКОСИСТЕМ Специальность 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«МИГИНА ЕЛЕНА ИВАНОВНА ФАРМАКОТОКСИКОЛОГИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КОРМОВОЙ ДОБАВКИ ТРИЛАКТОСОРБ В МЯСНОМ ПЕРЕПЕЛОВОДСТВЕ 06.02.03 – ветеринарная фармакология с токсикологией Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Кощаев Андрей...»

«БЕСЕДИНА Екатерина Николаевна УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДА КЛОНАЛЬНОГО МИКРОРАЗМНОЖЕНИЯ ПОДВОЕВ ЯБЛОНИ IN VITRO Специальность 06.01.08 – плодоводство, виноградарство Диссертация на соискание учёной степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный руководитель – кандидат биологических наук Л.Л. Бунцевич Краснодар 201 Содержание...»

«ШАРАВИН Дмитрий Юрьевич IN SITU / EX SITU ИДЕНТИФИКАЦИЯ МИКРООРГАНИЗМОВ ФИЛЬТРАЦИОННЫХ ВОД ПОЛИГОНА ТВЁРДЫХ БЫТОВЫХ ОТХОДОВ 03.02.03 Микробиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор А.И. Саралов Пермь – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ СТР. ВВЕДЕНИЕ.. 4...»

«Киселева Ирина Анатольевна СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ ПРОДУКТ ДИЕТИЧЕСКОГО ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ПИТАНИЯ НА ОСНОВЕ КОКТЕЙЛЯ БАКТЕРИОФАГОВ: КОНСТРУИРОВАНИЕ, ТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА, ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ 03.01.06 – биотехнология (в том числе...»

«ЛИТВИНЮК ДАРЬЯ АНАТОЛЬЕВНА МОРСКОЙ ЗООПЛАНКТОН И МЕТОДИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ ЕГО ИЗУЧЕНИЯ Специальность 03.02.10. – Гидробиология Диссертация на соискание учной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Самышев Эрнест Зайнуллинович МОСКВА 2015 СОДЕРЖАНИЕ Стр. ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ РАЗДЕЛ 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. История изучения и методологические аспекты оценки...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.