«СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА – ПРОДУКТА ГЛУБОКОЙ ПЕРЕРАБОТКИ ДРЕВЕСИНЫ ЛИСТВЕННИЦЫ ...»

На правах рукописи

СТОЛПОВСКАЯ Елена Владимировна

СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

НА ОСНОВЕ ДИГИДРОКВЕРЦЕТИНА – ПРОДУКТА ГЛУБОКОЙ

ПЕРЕРАБОТКИ ДРЕВЕСИНЫ ЛИСТВЕННИЦЫ

05.21.03 - технология и оборудование химической

переработки биомассы дерева; химия древесины

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Иркутск

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель: Трофимова Наталья Николаевна, кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории химии древесины ФГБУН Иркутского института химии им.

А.Е. Фаворского СО РАН Васильев Александр Викторович,

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой химии ФГБОУВПО Санкт-Петербургского государственного лесотехнического университета имени С.М. Кирова Курзин Александр Вячеславович, кандидат химических наук, доцент кафедры органической химии ФГБОУВПО Санкт-Петербургского государственного технологического университета растительных полимеров Федеральное государственное бюджетное

Ведущая организация:

учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук

Защита диссертации состоится "17" ноября 2015 года в 11 часов на заседании диссертационного совета № Д 212.231.01 при Санкт-Петербургском государственном технологическом университете растительных полимеров (198095, Санкт-Петербург, ул. Ивана Черных, д.4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического университета растительных полимеров и на сайте www.gturp.spb.ru.

Отзывы на автореферат в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 198095, Санкт-Петербург, ул. Ивана Черных, д.4.

Автореферат разослан "___" ______________ 2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета

–  –  –

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Актуальность данной работы обусловлена выполнением тематического Плана научно-исследовательской работы (государственного задания) Федерального государственного бюджетного учреждения науки Иркутского института химии им Е.А. Фаворского СО РАН V.48.1. «Разработка теоретических основ комплексной переработки биомассы хвойных пород Сибири для создания технологий получения инновационных медицинских и ветеринарных препаратов»

(Рег. № 01201281998) и работ по проекту Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Фундаментальные науки – медицине» на 2013-2014 гг. (№ ФНМ-2012-02) «Разработка инновационного препарата для комбустиологии на основе продуктов комплексной переработки биомассы лиственницы сибирской».

Одним из важнейших направлений исследований химии древесины является изучение химических компонентов древесной биомассы с целью выявления ее практического потенциала. В последние годы пристальное внимание уделяется разработкам химических превращений уже существующих, коммерчески доступных первичных продуктов переработки биомассы растительного сырья, на основе которых можно расширять ассортимент продуктов с полезными свойствами и добавленной стоимостью, что в целом будет способствовать повышению уровня переработки всей растительной биомассы. Основным компонентом флавоноидной фракции (80-85%) древесины лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb.) и лиственницы Гмелина (L.

gmelinii (Rupr.) Rupr.) является транс-(+)2R3R-дигидрокверцетин (ДКВ), который привлекает к себе неизменный исследовательский и практический интерес, обусловленный как ярко выраженным биологическим потенциалом, так и коммерческой доступностью.

Одним из подходов к расширению арсенала лекарственных средств является направленная модификация структуры базового соединения, для которого уже известна фармакологическая активность. В последнее время флавоноиды часто используются в качестве органических лигандов для получения комплексов металлов с ценными функциональными свойствами, в том числе и усиленной биологической активностью.

Комплексы Zn, Cu(II), Fe(II), Fe(III), Al, Ca, Mg, Sn(II) и других металлов с полифенольными лигандами демонстрируют высокую антиоксидантную активность, превосходящую активность исходных флавоноидов. Однако примеры использования (+)-дигидрокверцетина как лиганда для получения новых координационных соединений весьма немногочисленны. Получение ценных биологически активных комплексных соединений с биогенными металлами на основе ДКВ с целью создания новых высокоэффективных медицинских препаратов позволит расширить ассортимент импортозамещающих лекарственных средств и повысить рентабельность химической переработки биомассы лиственницы.

Цель и задачи исследования. Целью данной работы является синтез и оптимизация реакций образования биологически активных комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с (+)-дигидрокверцетином.

Для достижения цели были поставлены и решены следующие задачи:

- направленный синтез комплексных соединений (КС) цинка, меди (II) и кальция с (+)-дигидрокверцетином с сохранением конфигурации 2R3R аномерных центров и функциональных группировок, отвечающих за проявление антиоксидантной активности исходного соединения-лидера (катехольный фрагмент молекулы флавоноида);

-оптимизация реакций комплексообразования по выходу продукта;

-установление структур полученных соединений;

-оценка электрохимического поведения и антиоксидантной активности КС;

-оценка возможности использования КС цинка с ДКВ в медицине.

Объект исследования – реакции комплексообразования ионов металлов с транс-(+)-2R3R дигидрокверцетином.

Предмет исследования - комплексные соединения цинка, меди (II) и кальция с транс-(+)-2R3R дигидрокверцетином.

Научная новизна. Впервые изучены реакции комплексообразования цинка, меди (II) и кальция с транс-(+)-2R3R дигидрокверцетином – флавоноидом древесины лиственницы в водной и водно-спиртовой среде; оптимизированы условия реакций, что позволило с высокими выходами (70-89 %) выделить индивидуальные продукты в виде порошков и установить их строение с применением современных физикохимических методов исследования: ЯМР 1Н и 13С, ИК, масс-спектрометрии DART, элементного анализа, рентгеновского спектрального энергодисперсионного микроанализа (РСЭДМА) и термогравиметрии (ТГ). Разработаны лабораторные регламенты получения комплексов цинка, меди (II) и кальция с ДКВ.

Методом циклической вольтамперометрии изучено электрохимическое поведение КС и подтверждены факторы, определяющие их антиоксидантные свойства. Определена антиоксидантная активность КС в экспериментах in vitrо на сливной плазме крови здоровых доноров. В опытах in vivo установлены ранозаживляющая и антимикробная активности фармацевтической композиции, разработанной на основе цинкового комплекса ДКВ.

Практическая значимость работы. Результаты оптимизации реакции получения КС дают возможность выдать исходные данные для проектирования и создания экспериментальных установок по наработке опытных партий КС для разработки фармакологических субстанций и нормативной документации. Создание высокоэффективных медицинских препаратов на основе производных ДКВ может существенно увеличить рентабельность химической переработки древесины лиственницы, что в свою очередь будет способствовать развитию отечественного лесопромышленного комплекса. Это позволит более полно использовать экстрактивные вещества древесины лиственницы для расширения круга импортозамещающих лекарственных средств, биологически активных добавок и улучшенной косметики. Разработанные лабораторные регламенты получения КС позволят наработать экспериментальные партии для дальнейших биологических исследований.

Достоверность и обоснованность результатов и выводов базируются на применении современных методов анализа, выполнении исследований с использованием аккредитованных лабораторий, поверенных приборов, применении методов математической статистики при обработке данных.

Личный вклад автора. Автором выполнены экспериментальные исследования и разработаны лабораторные регламенты. Автор принимал непосредственное участие в планировании эксперимента, расшифровке спектров и обсуждении структурных и спектральных данных, интерпретации полученных результатов, поиске литературы, формулировке выводов и написании статей.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались на VI Международной конференции «Traditional medicine: ways of integration with modern health care» (Улан-Удэ, 2013), XXVII Международной научнотехнической конференции «Реактив-2013» (Иркутск, 2013), Всероссийской научнометодической конференции с международным участием «Инновационные технологии в фармации» (Иркутск, 2014).

Публикации. Основное содержание работы

изложено в 14 публикациях, из которых 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и 1 патент.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов, списка цитируемой литературы из 168 наименований и 5 приложений.

Работа изложена на 183 страницах, содержит 14 таблиц, 24 рисунка и 4 схемы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность, научная и практическая значимость работы, сформулированы цель и задачи. Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу литературных данных о синтезированных комплексных соединениях металлов с флавоноидами, их биологической активности. Во второй главе представлены результаты собственных исследований. В третьей главе приведены подробности проведения эксперимента. В конце рукописи представлены выводы.

1. Оптимизация реакций комплексообразования дигидрокверцетина с ионами цинка, меди (II) и кальция Для синтеза комплексных соединений в качестве исходных реагентов использовали водорастворимые соли двухвалентных биогенных металлов цинка, меди (II) и кальция и продукт, выделенный из древесины лиственницы, транс-(+)R3R-дигидрокверцетин. ДКВ очищали перекристаллизацией из горячей воды, высушивали в сушильном шкафу при 50 оС до влажности не более 7 %, а затем при 105 оС до постоянной массы. Индивидуальность ДКВ подтверждали соответствием его физико-химических характеристик и данных ВЭЖХ литературным. В УФ-спектре ДКВ содержится полоса поглощения при min 247 нм, max 292 нм с плечом в области 320-327 нм. По данным ТГ 1 моль ДКВ содержит 0,5 моль воды.

Вследствие диссоциативного характера механизма комплексообразования металлов с флавоноидами и для соответствия фармакологических субстанций критериям безопасности предпочтительно проведение реакций получения КС на основе ДКВ в водной и спиртовой средах. Реакции взаимодействия солей цинка с ДКВ, проведенные в водно-спиртовых растворах при 25 оС, показали низкие выходы продукта ( 20 %), и поэтому реакции ZnCl2, ZnSO47Н2О и Zn(CH3COO)22Н2О с ДКВ проводили в водных растворах при 80 оС (образцы 1-15). Образование комплекса при использовании в качестве цинксодержащей соли Zn(CH3COO)22Н2О начиналось сразу после смешивания реагентов (рН реакционного раствора 5,1). При использовании солей, содержащих анионы сильных кислот, образование продукта начиналось после доведения рН до 5. Для изучения влияния рН среды на выход КС реакцию Zn(CH3COO)22Н2О с ДКВ проводили с использованием буферных растворов (табл. 1). Снижение рН до 4 приводит к подавлению диссоциации флавоноида и снижению выхода КС (по литературным данным минимальное значение рКа для ДКВ составляет 7,3±0,1). Увеличение рН раствора предполагает усиление диссоциации фенольной гидроксильной группы ДКВ в положении 7 и возможность последующей диссоциации 4'-ОН-группы. В условиях данной реакции снижение выхода продукта с увеличением рН раствора можно объяснить гидролизом

–  –  –

С первой минуты реакция протекает по пути образования соединения с соотношением Met:L 1:2, которое к пятой минуте синтеза меняется до 1:1,3, после 15 мин устанавливается близким к 1:1 и до конца эксперимента (60 мин) не претерпевает

–  –  –

масса КС (81 %) образуется в течение первых 60 мин реакции, что позволяет определить оптимальное время проведения синтеза 1 ч (рис. 3).

1 – ДКВ-, моль х103, 2 – Са2+, моль х103 Рисунок 3 - Зависимость выхода Рисунок 2 - Изменение содержания ДКВ- комплексного соединения кальция с (+)и Са2+ в составе комплекса во времени дигидрокверцетином от продолжительности реакции Во всех представленных экспериментах кальциевый комплекс ДКВ образовывался при условии рН8. Во избежание процессов рацемизации и окисления ДКВ реакции не проводили при рН выше 9. Спектральные изменения ДКВ в водных и водно-спиртовых растворах при различных значениях рН приведены на рис. 4.

б а 1 – рН 5,5; 2 – рН 7,7; 3 – рН 8,5; 4 – рН 9,7; 5 – рН 10,9 Рисунок 4 - УФ спектры растворов ДКВ в водной (а) и водно-спиртовой (70% этанол) (б) средах Как в водной, так и в водно-спиртовой среде при повышении рН растворов происходит батохромный сдвиг максимума поглощения ДКВ. Подобные изменения в спектрах поглощения флавонов и флавонолов объясняются их диссоциацией с образованием соответствующих анионов. Диссоциация ДКВ в водном растворе наблюдается с более низких значений рН (7,7), чем в водно-спиртовом растворе (9,7).

Возможно, этим можно объяснить более высокий выход кальциевого комплекса при проведении реакции в водной среде.

В результате оптимизации реакции образования кальциевого комплекса ДКВ установлено, что максимальный выход продукта 70,2 % наблюдается при проведении реакции в водном растворе при соотношении Са2+:ДКВ 3:1, рН 8.

Полученные данные позволили оптимизировать по выходу процесс получения комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с (+)-дигидрокверцетином и установить их физико-химические характеристики.

2. Установление структур комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с дигидрокверцетином Все полученные соединения представляют собой порошки с размерами частиц не более 6 мкм. Установление структур КС проводили на основании данных комплекса различных физико-химических методов.

Для определения количества связанной воды в полученных комплексах на основе ДКВ использовали метод ТГ. Усредненные данные по результатам исследования представлены в табл. 9. В результате расчетов установлено, что количество связанной воды, приходящееся на один моль комплексного соединения, составляет 2, 1 и 1 моль соответственно для КС цинка, меди (II) и кальция с ДКВ.

Таблица 9 - Средние значения температурных интервалов и потери массы при термогравиметрии для ДКВ и образцов комплексных соединений цинка 5-8, меди (II) 16-17 и кальция 36-37 с ДКВ Пик 1 Пик 2 т.пл., оС Образец о о t, С m, % t, С m, % ДКВ 228 80-126 2,8 - Масс-спектры образцов были получены методом DART после подбора условий анализа в режиме регистрации отрицательных ионов. Анализ КС цинка, меди (II) и кальция с ДКВ в использованных условиях регистрации спектров не позволил напрямую установить молекулярные массы соединений, но однозначно свидетельствует о нативности структуры исходного ДКВ в качестве флавоноидного лиганда в составе КС.

Масс-спектры синтезированных соединений не содержат DART депротонированных молекулярных ионов КС, возможно, из-за их нестабильности даже в условиях «мягкой» ионизации DART. В спектрах КС наиболее интенсивными являются пики с m/z 303 и m/z 301, соответствующие депротонированному ДКВ (ДКВ-H)- и, по-видимому, продукту элиминирования двух атомов водорода из него (ДКВ-2Н-Н)-. Кроме того, в масс-спектрах всех КС содержатся характеристичные пики с m/z 285 и 152, соответствующие фрагментации флаванонолов.

Определение состава, брутто-формул КС и их молярных масс (М) проводили с помощью элементного анализа и подтверждали данными элементного состава с точки поверхности образца методом электронно-зондового энергодисперсионного анализа на электронном микроскопе (РСЭДМА). Статистическую обработку результатов эксперимента проводили в соответствии с требованиями статьи 14 ГФ XII.

При сопоставлении ИК-спектров КС 5-38 со спектрами ДКВ отмечены изменения полос поглощения в областях 600-650, 1700-1350 см-1. В ИК-спектрах образцов КС цинка, меди (II) и кальция с ДКВ появляются новые полосы при 605-616, 616-625 и 597-605 см-1 соответственно, относящиеся к валентному колебанию связи Мet-О и свидетельствующие о формировании связи иона металла с кислородными атомами гидроксильных групп флавоноидного лиганда. На образование комплексов также указывают существенные сдвиги в область низких частот (до 89 см-1) максимумов полос поглощения свободной карбонильной группы и положения полос поглощения гидроксильных групп, связанных внутримолекулярными и

-1 межмолекулярными водородными связями в области 3346-3436 см.

–  –  –

предполагают различия в их свойствах.

На основе оптимизированных условий синтеза созданы лабораторные регламенты получения новых соединений в водной среде.

3. Изучение электрохимической активности комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с дигидрокверцетином Методом циклической вольтамперометрии проведен сравнительный анализ электрохимического поведения синтезированных соединений с поведением дигидрокверцетина. Предварительно была проведена оценка электрохимических свойств ацетатных солей металлов, используемых для синтеза комплексов.

Циклические вольтамперограммы растворов ДКВ и КС в ДМСО представлены на рис. 6.

Цинковый комплекс в I, мА 0,06

–  –  –

4. Определение антиоксидантной активности комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с дигидрокверцетином Изучение антиоксидантной активности КС цинка, меди (II) и кальция с ДКВ проводилось в экспериментах in vitro на сливной плазме крови здоровых доноров.

Определяли влияние КС на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в плазме крови. Предварительно для всех КС были определены их действующие концентрации. Состояние ПОЛ оценивали по содержанию в плазме крови малонового диальдегида (МДА), диеновых и триеновых конъюгатов (ДК, ТК) (рис. 7).

Исследовали растворы ДКВ и КС в ДМСО в концентрации 0,005 %.

1 - Контроль, 2 – ДКВ, 3 – 5, 4 – 27, 5 - 37 Рисунок 7 - Влияние комплексных соединений цинка (5), меди (II) (27) и кальция (37) с дигидрокверцетином на показатели ПОЛ в плазме крови Цинковый комплекс снижает содержание МДА в плазме крови на 14,9 % по сравнению с контролем, что превосходит в 2 раза этот показатель для ДКВ (7,5%). КС меди (II) и кальция с ДКВ снижают содержание МДА в плазме крови на 11,2 % и 3,7 % соответственно. Снижение содержания ДК и ТК по сравнению с контролем сопоставимо с показателями для ДКВ.

5. Перспективы использования комплексного соединения цинка с дигидрокверцетином для лечения ожоговых ран На основе комплексного соединения цинка с (+)-дигидрокверцетином разработана оригинальная фармацевтическая композиция для лечения ожоговых ран с использованием цинкового комплекса дигидрокверцетина в качестве действующего вещества, содержащая в качестве гидрофобной основы лиственничный воск. В ФГБНУ «ИНЦХТ» на базе научного отдела экспериментальной хирургии с виварием на модели термического ожога 2 и 3А степени в экспериментах in vivo показана высокая ранозаживляющая активность и выраженное положительное влияние на микрофлору ожоговой раны разработанной композиции. Таким образом, разработанное на основе продукта комплексной переработки биомассы лиственницы сибирской новое средство для лечения ожогов, содержащее цинковый комплекс ДКВ, является перспективным препаратом для применения в комбустиологии.

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучены реакции образования комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с транс-(+)-2R3R дигидрокверцетином – продуктом глубокой переработки древесины лиственницы, в водной и водно-спиртовой средах, приводящие к образованию КС с сохранением конфигурации 2R3R аномерных центров и функциональных группировок молекулы флавоноида, отвечающих за проявление биологической активности.

2. Оптимизированы условия синтеза комплексных соединений по выходу целевых продуктов: 72 % КС цинка с ДКВ при двукратном избытке ионов Zn2+ в водной среде, рН 5,1; 89 % КС меди (II) с ДКВ при двукратном избытке ионов Cu2+ в водной среде, рН 5-6; 70 % КС кальция с ДКВ при трехкратном избытке ионов Са2+ в водной среде, рН 8.

3. Впервые установлены структуры комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с транс-(+)-2R3R дигидрокверцетином как [Zn(C15H11O7)2(H2O)2], [Cu(C15H11O7)(OH)(H2O)] и [Ca(C15H11O7)(OH)(H2O)] с определением сайтов связывания иона металла с флавоноидным лигандом.

4. Методом циклической вольтамперометрии на графитовом электроде проведена оценка электрохимических свойств синтезированных комплексов.

5. Определена антиоксидантная активность комплексных соединений в экспериментах in vitro на сливной донорской плазме крови. Установлено, что комплексные соединения цинка, меди (II) и кальция с ДКВ снижают содержание МДА в плазме крови на 14,9 %, 11,2 % и 3,7 % соответственно.

6. Показана ранозаживляющая активность и выраженное положительное влияние на микрофлору ожоговой раны фармацевтической композиции на основе комплексного соединения цинка с дигидрокверцетином в эксперименте in vivo на модели термического ожога, что открывает перспективы для использования в медицине.

7. Разработаны лабораторные регламенты получения комплексных соединений цинка, меди (II) и кальция с дигидрокверцетином.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Трофимова, Н.Н. Исследование методов синтеза, строения и свойств комплексов флавоноидов с ионами металлов. Сообщение 2. Оптимизация реакции комплексообразования цинка с дигидрокверцетином в водной среде / Н.Н.

Трофимова, Е.В. Столповская, В.А. Бабкин // Химия растительного сырья. - 2013. С. 91-97.

2. Трофимова, Н.Н. Исследование методов синтеза, строения и свойств комплексов флавоноидов с ионами металлов. Сообщение 3. Изучение кинетики реакции комплексообразования меди с дигидрокверцетином / Н.Н. Трофимова, Е.В.

Столповская, В.А. Бабкин // Химия растительного сырья. - 2013. - № 4. – С. 37-43.

3. Трофимова, Н.Н. Строение и электрохимические свойства комплексных соединений металлов с дигидрокверцетином / Н.Н. Трофимова, Е.В. Столповская, В.А. Бабкин, С.В. Федоров, Г.А. Калабин, С.В. Горяинов, Е.Е. Золотарев, А.Ю.

Сафронов, А.В. Кашевский, Р.Г. Житов // Химия растительного сырья. - 2014. - № 3.

– С. 121-131.

4. Столповская, Е.В. Исследование методов синтеза, строения и свойств комплексов флавоноидов с ионами металлов. Сообщение 4. Изучение реакции комплексообразования ионов Са2+ с дигидрокверцетином / Е.В. Столповская, Н.Н.

Трофимова, В.А. Бабкин // Химия растительного сырья. - 2014. - № 4. – С. 125-130.

5. Пат. 2553428 РФ. Способ получения моно- и билигандных комплексных соединений ионов двухвалентных металлов - цинка, меди (II) и кальция, с дигидрокверцетином, обладающих усиленной антиоксидантной активностью / Н.Н.

Трофимова, В.А. Бабкин, Е.В. Столповская. – Заявка № 2013121728, приоритет изобретения от 08.05.2013; опубл. 10.06.2015; Бюл. № 16. – 14 с.

6. Stolpovskaya, E.V. Research and development of new derivatives based on products of larch wood processing for use in medicine / E.V. Stolpovskaya, N.N. Trofimova, V.A.

Babkin // Traditional medicine: ways of integration with modern health care: proceedings of the VI international scientific conference. - Ulan-Ude, 2013. - P. 51.

7. Столповская, Е.В. Разработка технологии получения новой фармацевтической субстанции с противогриппозной активностью / Е.В. Столповская, Н.Н. Трофимова, В.А. Бабкин // Инновационные технологии в фармации. – Иркутск, 2014. – С. 66-67.

8. Столповская, Е.В. Оптимизация реакций комплексообразования ионов Zn2+ и 2+ Cu с (+)-дигидрокверцетином / Е.В. Столповская, Н.Н. Трофимова, В.А. Бабкин // Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: мат. XXVII Международной научно-технической конф. "Реактив-2013". - Иркутск, 21-25 октября 2013. - С. 31.

9. Гоголь, Е.С. Новые средства для лечения ожогов / Е.С. Гоголь, В.В. Даваа, Я.А.

Костыро, С.А. Лепехова, Е.В. Коваль, Н.Н. Трофимова, Н.В. Иванова, Е.В.

Столповская, В.А. Бабкин // Экологическая безопасность и перспективы развития аграрного производства Евразии. - Ч. 1. - Иркутск, 2013. - С. 161-166.

10. Gogol,, E.S. Research and development of pharmacological activity of unique and natural pharmacological compositions for combustiology/ E.S. Gogol,, V.V. Davaa, Ya.A.

Kostyro, S.A. Lepekhova, E.V. Koval,, N.N. Trophimova, E.V. Stolpovskaya, N.V.

Ivanova, V.A. Babkin // Traditional medicine: ways of integration with modern health care:

proceedings of the VI international scientific conference. - Ulan-Ude, 2013. - P. 76.

11. Гоголь, Е.С. Изучение раздражающего действия воска лиственницы и оригинальных фармацевтических композиций на его основе при наружном применении / Е.С. Гоголь, В.В. Даваа, Я.А. Костыро, С.А. Лепехова, Н.Н. Трофимова, Е.В. Столповская, Н.В. Иванова, В.А. Бабкин // XX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - Москва, 2013. – С. 317-318.

12. Гоголь, Е.С. Исследование ранозаживляющей активности оригинальных препаратов для комбустиологии / Е.С. Гоголь, В.В. Даваа, Я.А. Костыро, С.А.

Лепехова, Н.Н. Трофимова, Е.В. Столповская, Н.В. Иванова, В.А. Бабкин // IX Всеросс. конф. “Химия и медицина” с мол. научн. школой: материалы. - Уфа, 2013. – С. 163.

13. Коваль, Е.В. Исследование влияния оригинальных фармацевтических композиций на микробиологическую чистоту ожоговых ран в эксперименте / Е.В.

Коваль, Е.С. Гоголь, В.В. Даваа, Я.А. Костыро, С.А. Лепехова, Н.Н. Трофимова, Е.В.

Столповская, Н.В. Иванова, В.А. Бабкин // IV Междисциплинарная конф.

“Биологические активные вещества и материалы: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения”: материалы. – Новый Свет (Крым, Украина), 2013.

– Т.2. – С. 181.

14. Трофимова, Н.Н. Изучение реакции комплексообразования Cu2+ с дигидрокверцетином / Н.Н. Трофимова, Е.В. Столповская, В.А. Бабкин // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования». - Москва, РУДН, 21-25 апреля 2014. - С.

301.