WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 |

«ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ ...»

-- [ Страница 8 ] --

В анализах некоторых крупных рандомизированных исследований показано прогностическое значение таких видов токсичности как нейтропения и нейротоксичность [106, 200]. В нашем исследовании мы провели анализ эффективности лечения в зависимости от степени тяжести нейтропении, нейротоксичности и нефротоксичности. Только при более тяжелой степени нейротоксичности (МПЖ при I-II степени — 84,9 мес., по сравнению с 54,2 мес., при 0-I степени токсичности, р=0,069) и отсутствии нефротоксичности (МПЖ при 0 степени — 59,7 мес., по сравнению с 54,9 мес., при I-III степени токсичности, р=0,07) наблюдались лучшие цифры медианы продолжительности жизни больных с тенденцией к достоверности. Эти данные могут служить предикторами ответа на первичное лечение.

Много обсуждается сейчас в литературе подход к лечению муцинозной и светлоклеточной аденокарциномы яичников и изучаются комбинации отличные от стандартных, используемых при РЯ [213, 216, 246]. Имеются данные о лучшей эффективности лечения комбинации иринотекана с цисплатином в этой группе больных. Нами изучена комбинация иринотекана — 65 мг/м2 с цисплатином — 40 мг/м2 в 1,8 дни 21 дневного курса у 16 пациенток с муцинозной и светлоклеточной аденокарциномами яичников в первичном лечении. Применение комбинации иринотекана с цисплатином достоверно улучшает ВБП в сравнении с стандартными комбинациями, хотя значимых различий в продолжительности жизни больных не было показано. Данная комбинация может рассматриваться в качестве первичной терапии больным муцинозным и светлоклеточным гистологическим вариантом опухоли.

Значимые клинические факторы, прогнозирующие эффективность терапии на первом этапе лечения РЯ анализированы в многофакторном анализе.

Многофакторный анализ продемонстрировал, что платиносодержащая терапия обладает меньшей эффективностью у пациенток с первичным РЯ со статусом ECOG-1 и более, распространенностью процесса в виде наличия метастазов в забрюшинные л/у перед началом лечения. Ни возраст, ни стадия заболевания не оказывали негативного прогностического влияния на выживаемость без прогрессирования. Решающее значение для выживаемости без прогрессирования имели эффективность и адекватность проводимого лечения.

В отношении негативных факторов, влияющих на продолжительность жизни пациенток РЯ, ни один из неблагоприятных параметров, отмеченных на момент начала лечения, не повлиял на продолжительность жизни больных.

Решающее значение для продолжительности жизни оказали только эффективность и адекватность первичного лечения (сроки проведения циторедуктивной операции, размер остаточной опухоли, число циклов первичной ХТ и эффект проводимого лечения). Хотя статус пациенток по ECOG и метастазирование в забрюшинные л/у оказали негативное влияние на выживаемость без прогрессирования, но не оказались значимыми для продолжительности жизни больных. В известной нам литературе создаются прогностические модели, но по набору значимых факторов, влияющих на отдаленные результаты лечения, имеются большие различия между клиниками [219, 224].

Созданная нами прогностическая шкала, в первую очередь, должна быть тестирована на независимой группе больных РЯ и в дальнейшем может быть использована при планировании последующих клинических исследований.

Очевидно также, что больные с неблагоприятным прогнозом остро нуждаются в идентификации новых молукулярных мишеней для более эффективной противоопухолевой терапии.

Видимо, плоскость поиска прогностических факторов на момент постановки диагноза, влияющих на отдаленные результаты лечения больных РЯ, лежит в молекулярно-биологических и генетических параметрах опухоли, а не в клинико-морфологических особенностях.

Результаты лечения первого рецидива оценены у 460 пациенток РЯ. У 39,3% больных развился платинорезистентный рецидив, у 22,5% — частичноплатиночувствительный и у 38,2% — платиночувствительный рецидив РЯ, при этом отмечена четкая корреляция сроков возникновения рецидива от размера остаточной опухоли после оперативного вмешательства на первом этапе.

При оптимальной циторедукции процент платиночувствительных рецидивов был намного больше (52,1%), чем после субоптимальной циторедуктивной операции (29,6%), что также отмечено рядом авторов [87, 102, 139,162,174].

В исследовании RUSTIN было показано, что отдаленные результаты лечения больных с рецидивом заболевания не зависели от его начала с маркерного прогрессирования или с клинического (начало лечение с появления жалоб). Объективные методы обследований не учитывались.

В нашем исследовании только 2,4% пациенток начинали лечение с маркерного прогрессирования, во всех остальных случаях рецидив заболевания был зафиксирован как минимум двумя методами (УЗИ/КТ, маркер и клиническое прогрессирование). Но мы проанализировали тактику начала лечения рецидива в зависимости от клинического прогрессирования, не внимая объективным методам обследования и данным маркера. Оказалось, что начиная лечение с момента появления жалоб у больных и МВБП и МПЖ была достоверно хуже, чем в случае начала ХТ при отсутствии жалоб, а фиксации прогрессирования только по результатам УЗИ/КТ или росту СА-125 (МВБП — 7,2 мес. против 14,5 мес., р=0,0004 и МПЖ — 23,4 мес. против 47,8 мес., р0,0001, соответственно).

Таким образом, игнорируя данные прогрессирования процесса по маркеру или по объективным методам обследования и начиная лечение только с момента появления жалоб, мы заведомо сокращаем отдаленные результаты больных. Нами показано, что следует все же начинать лечение с появления признаков прогрессирования по объективным методам обследования. Роль маркера нам не удалось определить, так как в нашей группе мало было больных, у которых прогрессирование было зафиксировано только по маркеру. Исследование RUSTIN очень многие авторы критикуют как раз за позицию начала лечения с ожидания клинических признаков прогрессирования.

При первом рецидиве мы проанализировали отдаленные результаты лечения комбинациями с платиновыми и неплатиновыми производными. При анализе всей группы больных, платиновые комбинации демонстрируют преимущество над неплатиновыми и по МВБП (10,2 против 7,3 мес., р=0,04) и по МПЖ (35,0 против 25,6 мес., р=0,003), но при отдельным анализе в зависимости от сроков развития рецидива, значимых различий в отдаленных результатах лечения больных платиновыми комбинациями и неплатиновыми не оказалось. Исследований в мире, которые бы сравнивали платиновые и неплатиновые комбинации при различных рецидивах нет. В частоте объективного эффекта при сравнении платиновых и неплатиновых комбинаций достоверные различия отмечались только в группе пациенток с чувствительным рецидивом (ОЭ платиновых комбинаций — 91,4% против 60,0% — при лечении неплатиновыми комбинациями, соответственно, р=0,01). При равной эффективности платиновой и неплатиновой терапии, мы попытались определить с какого же оптимального интервала от окончания первичной терапии до прогрессирования начинается достоверное преимущество платиновых комбинаций. В результате построения ROC-кривой определено, что при длительности интервала без прогрессирования после окончания первичной терапии 12,5 мес. и более назначение препаратов платины приводит к достоверному увеличению медианы выживаемости больных без прогрессирования процесса. Таким образом, учитывая спектр токсичности препаратов платины (нейротоксичность, нефротоксичность), при равных результатах лечения 1-го рецидива платиновыми и неплатиновыми режимами химиотерапии, вероятно, при интервале от окончания первичного лечения до прогрессирования менее 12,5 мес. лучше назначать неплатиновые комбинации. В принципе, при детальном анализе тех далеких исследований, когда была определена классификация рецидивов, эффективность платиновых препаратов была значительно выше только при интервале от окончания первичной терапии до прогрессирования 18 и 24 мес. [106, 223].

Отдельно были проанализированы все случаи платинорезистентного, платиночувствительного и частичноплатиночувствительного рецидива РЯ.

Эффективность лечения 401 пациентки с резистентным рецидивом РЯ составила 20,5% при медиане выживаемости без прогрессирования 6,4 мес. и медиане продолжительности жизни 18,0 месяцев, что соответствует мировым данным [104, 165, 218]. Негативным фактором прогноза выживаемости без прогрессирования были: неполный ответ на предшествующее лечение и наличие плеврита как проявление заболевания. Прогностическим неблагоприятным фактором продолжительности жизни больных с резистентным рецидивом стали, кроме неполного ответа на предшествующее лечение, наличие метастазов в легкие и размер опухоли перед началом лечения более 59 мм (59 мм составила медиана исходного размера опухоли).

При сравнении различных комбинаций химиотерапии, которые использовались в лечении пациенток резистентными рецидивами, только комбинации с добавлением авастина по сравнению со всеми другими режимами лечения, показали достоверное премущество по медиане выживаемости без прогрессирования (8,2 против 6,0 мес., р=0,002), но не по продолжительности жизни (28,0 против 17,6 мес., р=0,7). Токсичность авастина была преемлема и представлена, в основном, в виде гипертензии — 2-3 степени у 20% пациенток и носовыми кровотечениями 1 степени у 20% больных.

Полученные результаты согласуются с данными литературы [186, 240].

Единственный цитостатик, при добавлении которого в комбинированные режимы лечения или применение в монотерапии показало преимущество по медиане продолжительности жизни больных по сравнению с режимами с включением других препаратов, оказались антрациклины (МПЖ 43,9 мес., против 21,6 мес., р=0,008). В литературе представлены данные только по применению ПЛД при РЯ, и при его использовании также показаны одни из самых лучших эффектов лечения в этой группе больных [35, 128, 218].

Применение гормонотерапии, метрономного режима химиотерапии (метотрексат+циклофосфамид), перорального этопозида демонстрируют схожие отдаленные результаты лечения в сравнении с другими цитостиками у больных с платинорезистентными рецидивами РЯ. Данные режимы в рандомизированных исследованиях не изучались.

Объективный эффект лечения 175 больных с частично чувствительными рецидивами РЯ составил 48,0% с медианой выживаемости без прогрессирования 9,1 мес. и медианой продолжительности жизни 29,0 мес., что также согласуется с литературными данными [70, 102, 177, 181].

Негативными прогностическими факторами, влияющими на выживаемость без прогрессирования пациенток с частичночувствительным рецидивом РЯ стали:

наличие метастазов по брюшине и больше чем 59 мм размер опухоли перед началом лечения. Факторами прогноза, определяющими продолжительность жизни пациенток, оказались, кроме метастазов по брюшине и размера исходной опухоли, наличие метастазов в печень, легкие, плеврит и поражение забрюшинных л/у. То есть тех факторов, которые определяют большую распространенность опухолевого процесса.

При анализе эффективности лечения в зависимости от вида цитостатика, включенного в режимы химиотерапии, наиболее активного агента в лечении частичночувствительного рецидива РЯ не было обнаружено. Все цитостатики в составе комбинированных режимов ХТ продемонстрировали равные отдаленные результаты лечения.

Объективный эффект лечения 220 больных с платиночувствительными рецидивами РЯ составил 65,0% с медианой выживаемости без прогрессирования 13,6 мес. и медианой продолжительности жизни 41,6 мес., что соответствует данным литературы [55, 70, 177]. При оценке значимости некоторых клинических параметров на отдаленные результаты лечения больных с платиночувствительным рецидивом РЯ, фактором, негативно влияющим на выживаемость без прогрессирования, было только наличие плеврита, а факторами, негативно влияющими на продолжительность жизни больных, стали, кроме плеврита: наличие метастазов в легкие и рецидива в малом тазу. Другие параметры не показали свое влияние на отдаленные результаты лечения чувствительных рецидивов РЯ. Также как и при лечении частичночувствительных рецидивов РЯ все цитостатики в составе комбинированных режимов ХТ продемонстрировали равные отдаленные результаты лечения больных.

Отдельно произведена сравнительная оценка комбинации трабектедина и цисплатина с трабектедином и антрациклинами в лечении и частичночувствительного и чувствительного рецидива РЯ и сравнили эти комбинации с другими платиносодержащими режимами. Объективный эффект комбинации трабектедина с антрациклинами был намного ниже (40,4%), чем при лечении комбинацией трабектедина с цисплатином (72,2%) и другими платиносодержащими комбинациями (62,9%).

Выживаемость без прогрессирования больных в случае лечения трабектедином и цисплатином не была достигнутой, а в случае лечения трабектедином с антрациклинами составила 10,3 мес., различия между группами были достоверными (р=0,007). Различий в продолжительностижизни между группами не наблюдались (р=0,97). Отдельно сравнили выживаемость без прогрессирования болезни в случае лечения трабектедином с цисплатином и другими платиносодержащими режимами и комбинация трабектедина с цисплатином продемонстрировала достоверное преимущество над другими платиносодержащими режимами по выживаемости без прогрессирования (не достигнута против 9,7 мес., р=0,037). В отношении продолжительности жизни различий не было отмечено (р=0,69). При сравнении же комбинации трабектедина и антрациклинов с другими платиносодержащими режимами различий ни по выживаемости без прогрессирования (10,3 против 11,0 мес., р=0,26) ни по продолжительности жизни (39,2 против 39,5 мес., р=0,96) не отмечалось.

Возможно ниже результаты лечения комбинацией трабектедина с антрациклинами связано с большим процентом больных в этой группе с частичночувствительным рецидивом, чем при лечении комбинацией трабектедин с цисплатином (91,5% против 33,3%). По результатам данного анализа можно заключить, что комбинация трабектедина с цисплатином демонстрирует преимущество по выживаемости без прогрессирования по сравнению с другими платиносодержащими режимами, а комбинация трабектедина с антрациклинами требует дальнейшего исследования и сравнения с платиновыми режимами в более однородной когорте пациенток. При лечении комбинациями с трабектедином отмечался довольно большой процент гематологической и печеночной токсичности, слабости, тошноты и рвоты, по сравнению с другими платиносодержащими режимами, что также отмечено в литературе [101,128, 197].

BRCA мутации встречались у 22,1% пациенток РЯ и чаще отмечались при серозной аденокарциноме (85%), при низкодифференцированных опухолях (56%) и в III-IV стадии заболевания (89%), что также согласуется с данными литературы, что опухоли II типа развиваются в следствие нарушений генов BRCA 1 или 2, и в основном, представлены серозной аденокарциномой низкой степенью дифференцировки и имеют уже распространенные стадии заболевания [132, 222].

Объективный эффект платиносодержащей первичной терапии не зависел от статуса BRCA (94% у больных с BRCA мутациями против 89%-в отсутствии мутаций). Медиана выживаемости без прогрессирования пациенток с BRCA позитивным статусом составила 23,5 мес. по сравнению с 20,1 мес. у пациенток с отстутствием мутаций (р=0,38). В продолжительности жизни также не было достоверных различий. По данным литературы есть работы, утверждающие лучшее течение пациенток с позитивным статусом BRCA, а есть работы, не демонстрирующие различий в отдаленных результатах лечения [72, 141, 244, 249].

BRCA позитивные пациентки демонстрируют лучшие результаты объективного эффекта и платиновой и неплатиновой терапии только в случае лечения первого рецидива, но интервал между линиями химиотерапии был одинаков как в группе BRCA-позитивных больных, так и негативных. Все BRCA- позитивные больные получали платиносодержащую первичную химиотерапию и только 7 из них получили химиотерапию без таксанов. Медиана выживаемости без прогрессирования в случае лечения бестаксановой терапией составила 30,4 мес.

по сравнению с 20,1 месяцем у больных, лечившихся платино-таксановой терапией (р=0,24). Хотя и различия не носили достоверного характера, тем не менее при лечении только платиновой терапией медиана выживаемости без прогрессирования была на 10,3 мес. больше. В литературе то же появляются работы, утверждающие, что данной группе больных добавление таксанов является лишним, но для такого утверждения требуются проведения клинических исследований.

При II типе опухоли отмечаются нарушения гена р53 в большом проценте случая [132, 222]. Но в нашем исследовании и высокий и низкий уровни экспрессии белка р53 определялись при всех гистологических вариантах и степенях дифференцировки в равном проценте случаев. Попытки выявить значимый уровень экспрессии данного белка, влияющий на отдаленные результаты лечения, не увенчался успехом. Видимо, для II типа опухоли имеет значение мутация гена р53, а не экспрессия одноименного белка.

При муцинозной аденокарциноме по литературным данным отмечен большой процент встречаемости гиперэкспрессии или амплификация гена HER2 (до 25%) [63, 132]. По нашим данным, в группе пациенток, у которых изучался уровень экспрессии было только 15 больных с муцинозной HER2 аденокарциномой яичников и у 3-х больных, у которых был HER2 статус 2+ и 3+, две больные были с муцинозной аденокарциномой. Кажется, что действительно встречаемость нарушений HER2 больше при муцинозной аденокарциноме, но требуются дальнейшие исследования. Отдаленные результаты лечения при HER2-0 и HER2-1+ не отличались, вероятно важным является только факт экспрессии 3+ или амплификация гена.

При изучении ряда показателей методом ИГХ по проценту окрашенных опухолевых клеток, оказались значимыми в отношении негативного влияния на выживаемость без прогрессирования низкий уровень рецепторов эстрогенов, прогестеронов и высокой уровень VEGFR и EGFR. Но удалось определить порогово-значимый уровень, при котором отмечались достоверные различия по выживаемости без прогрессирования только Ki-67 (19,5%) и рецепторов

–  –  –

агентами, а возобнавлять платиновую терапию следует более чем через 12,5 месяцев после окончания первичной терапии.

Бевацизумаб с химиотерапией и назначение антрациклинов 9.

рекомендовано для лечения пациенток с платинорезистентными рецидивами РЯ.

Для лечения платинорезистентных рецидивов РЯ возможно 10.

применение метрономных режимов (циклофосфамид с метотрексатом и вепезид пероральный) и гормонотерапии.

Для лечения больных с платиночувствительными и частично 11.

платиночувствительными рецидивами РЯ может рассматриваться комбинация трабектедина с цисплатином.

Уровень рецепторов эстрогенов выше 13% и ki-67- ниже 19,5% может 12.

служить предиктором выживаемости без прогрессирования больных РЯ.

ВЫВОДЫ

1. При анализе лечения 724 больных с IC-IV стадиями РЯ наиболее частым гистологическим вариантом была серозная аденокарцинома (71,7%). Другие морфологические варианты опухоли встречались редко (муцинозная - в 7,7% случаях, эндометриоидная- в 10,9%, светлоклеточная- в 3,9%).

2. Объективный эффект первичного лечения платиносодержащими режимами составил 78,2%, при медиане выживаемости без прогрессирования 19,2 месяцев ( при III-IV ст.-14,7 мес.) и медиане продолжительности жизни 70,5 месяцев ( при III-IVст.-54,1 мес.). Самые низкие цифры медианы как выживаемости без прогрессирования, так и продолжительности жизни при IIIIVстадии заболевания отмечены при муцинозной аденокарциноме (8,9 месяцев и 31,7 месяцев соответственно).

Платино-таксановые режимы ХТ в первичном лечении не показали значимых 3.

различий по выживаемости без прогрессирования в сравнении с только платиновой терапией ( карбоплатин в монорежиме, САР, СР) (18,0 и 19,0 месяцев, р=0,65), но отмечены достоверные различия в продолжительности жизни больных (72,9 мес. по сравнению с 70,0 мес., р=0,03).

4. Не было показано влияния дозового режима введения карбоплатина (AUC 4-5 против AUC 6) и цисплатина (75-80 мг/м2 против 100 мг/м2) на отдаленные результаты лечения, но отмечены лучшие результаты медианы продолжительности жизни при дозе паклитаксела 175 мг/м2 по сравнению с меньшей (135-150 мг/м2) (76,4 мес. и 23,0 мес.,р=0,001). Проведение 6 циклов ХТ оптимально для получения эффекта от первичного лечения по сравнению с более длительной терапией (медиана выживаемости без прогрессирования при проведении 6 циклов составила 25,6 месяцев и 17,4 месяцев при проведении более длительного лечения, р=0,0007, медиана продолжительности жизни мес. и 47,6 мес., соответственно, р0,0001).

5. Поддерживающая терапия не оказала влияния на отдаленные результаты лечения больных (медиана выживаемости больных без прогрессирования болезни при проведении поддерживающей терапии составила 19,5 месяцев против 17,0 месяцев в случае лечения без поддерживающей терапии, р=0,7, медиана продолжительности жизни составила 51,3 мес. и 71,2 мес., соответственно, р=0,58).

6. При лечении больных светлоклеточной и муцинозной аденокарциномой яичников комбинация цисплатина - 40 мг/м2 в 1,8 дни и иринотекана - 65 мг/м2 в 1,8 дни каждые 3 недели демонстрирует преимущество по медиане выживаемости без прогрессирования по сравнению с другими платиносодержащими режимам (паклитаксел + карбоплатин, САР, карбоплатин в монорежиме) в первичном лечении (не достигнута и 23,3 месяцев, р=0,02).

7. При проведении первичного лечения пациенток РЯ факторами, негативно влияющими на выживаемость без прогрессирования болезни по результатам многофакторного анализа, оказались: статус по ECOG - 1, наличие метастазов в забрюшинных л/у, неполный эффект первичного лечения, интервальная циторедукция или отсутствие операции. С учетом отношения рисков каждому фактору было присвоено определенное количество баллов.

При наличии у пациенток не более одного (0-1) балла медиана выживаемости без прогрессирования составила 43,9 месяцев. В подгруппе с 2 или 3 баллами медиана выживаемости без прогрессирования составила 15,9 месяцев, а при наличии 4 и более баллов - 9,3 месяца (р0,00001). Ни возраст, ни стадия заболевания не оказывали влияния на выживаемость без прогрессирования.

8. Факторами риска, ассоциированными со снижением показателей продолжительности жизни больных РЯ, получавших платиносодержащую терапию в нашем исследовании оказались: неполный эффект лечения, субоптимальная циторедукция, интервальная циторедукция или отсутствие операции и проведение более 6 циклов ХТ. У пациенток с благоприятным прогнозом (0-1 балл) медиана продолжительности жизни не достигнута. В группе больных с промежуточным ( 2-4 балла) прогнозом медиана продолжительности жизни составила 91,1 месяц, а при неблагоприятном ( 5 и более баллов ) данный показатель составил 27,6 месяцев (р0,00001). Ни один из неблагоприятных факторов на момент начала лечения не повлиял на продолжительность жизни больных. Решающее значение оказало эффективность и адекватность проводимого лечения.

9. Срок возникновения 1-го рецидива РЯ зависел от размера остаточной опухоли после оперативного лечения на первом этапе. При проведении оптимальной циторедукции у 52,1% больных развивался рецидив более чем через 12 месяцев от окончания первичного лечения по сравнению с 29,6% у больных при проведении субоптимальной циторедукции. При проведении оптимальной циторедукции у 23,2% пациенток развивался рецидив ранее чем через 6 месяцев от окончания первичного лечения по сравнению с 46,9% у больных, которым операция была проведена в субоптимальном объеме.

10. Медиана выживаемости без прогрессирования 402 больных с платинорезистентными рецидивами РЯ ( вне зависимости от номера рецидива) составила 6,4 мес., частично платиночувствительными (n=175)-9,1 мес., платиночувствительными (n=220)-13,6мес.,p0,00001), с медианой продолжительности жизни при платинорезистентных рецидивах РЯ - 18,0 мес., частично платиночувствительных - 29,0 мес., платиночувствительных мес., р0,00001).

11. Наличие симптомов прогрессирования заболевания перед началом лечения первого рецидива явилось негативным фактором, влияющим на медиану выживаемости без прогрессирования и медиану продолжительности жизни (7,2 месяцев при наличии симптомов и 14,5 месяцев при их отсутствии, р=0,00004 и 23,4 мес., и 47,8 мес., соответственно, р0,0001).

12. При 1-м рецидиве платиновая и неплатиновая терапия вне зависимости от сроков возникновения рецидива (при платинорезистентном - медиана выживаемости без прогрессирования составила 6,8 мес.

, и 6,9 мес., р=0,91, соответственно и медиана продолжительности жизни 18,1 мес., и 24,3 мес., р=0,48, при частично платиночувствительном - медиана выживаемости без прогрессирования составила 11,1 мес., и 8,0 мес., р=0,057, соответственно и медиана продолжительности жизни 34,1 мес., и 25,6 мес., р=0,69, и при платиночувствительном рецидиве медиана выживаемости без прогрессирования составила 13,0 мес., и 12,2 мес., р=0,38, соответственно, и медиана продолжительности жизни 41,0 мес., и 39,2 мес., р=0,76) демонстрирует схожие результаты как по медиане выживаемости без прогрессирования, так и по медиане продолжительности жизни.

13. Определен значимый интервал (12,5 мес.) от окончания первичного лечения до прогрессирования заболевания при достижении которого достоверно увеличивается медиана выживаемости без прогрессирования в случае повторной платиновой терапии, что при равной эффективности платиновой и неплатиновой терапии, свидетельствует в пользу назначения неплатиновых режимов в случае развития рецидива ранее этого временного интервала.

14. При платинорезистентных рецидивах, вне зависимости от его порядкового номера, продемонстрировано преимущество добавления бевацизумаба к режимам ХТ (медиана выживаемости без прогрессирования составила 8,2 мес., по сравнению с 6,0 мес., без него, р=0,002) и лечение комбинациями с включением антрациклинов (медиана продолжительности жизни 43,9 мес., по сравнению с 21,6 мес., без них, р=0,008).

15. Комбинация циклофосфамида и метотрексата в метрономном режиме и пероральный этопозид демонстрируют схожие результаты лечения по сравнению с другими режимами ХТ при платинорезистентных рецидивах РЯ (медиана выживаемости без прогрессирования 12,0 мес., и 4,6 мес., соответственно и медиана продолжительности жизни 25,5 мес., и 23,7 мес., соответственно). Гормонотерапия показывает схожие результаты и по медиане выживаемости без прогрессирования (6,3 мес., по сравнению с 8,7 мес., р=0,39) и по медиане продолжительности жизни (16,0 мес., по сравнению с 27,4 мес., р=0,24) по сравнению с режимами ХТ при платинорезистентных рецидивах РЯ.

16. Комбинация трабектедин с цисплатином при частично платиночувствительных и платиночувствительных рецидивах демонстрирует лучшие результаты медианы выживаемости без прогрессирования, но не медианы продолжительности жизни по сравнению с комбинацией трабектедина с антрациклинами (медиана выживаемости без прогрессирования не достигнута и 10,3 мес., р=0,007, и медиана продолжительности жизни не достигнута и 39,2 мес., р=39,2 мес., р=0,97). При лечении трабектедином с цисплатином отмечена выраженная токсичность ( гематологическая и печеночная). При сравнении комбинации трабектедина и цисплатина с другими платиновыми комбинациями продемонстрировано преимущество режима по медиане выживаемости без прогрессирования (не достигнута и 9,7 мес., р=0,037) без статистически значимых различий по медиане продолжительности жизни.

17. На наличие носительства герминальных мутаций в генах BRCA1,2 были тестированы 154 больных РЯ и мутации выявлены у 22,1%. BRCA1,2 мутации чаще отмечались при серозной аденокарциноме (85%), при умеренно и низкодифференцированных опухолях (74%). Различий в медианах выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни между пациентками с BRCA-позитивным и негативным статусом не было отмечено (медиана выживаемости без прогрессирования - 23,5 мес. против 20,1 мес., р=0,38 и медиана продолжительности жизни - 90,8 мес. против 88,6 мес., рПри изучении значения экспрессии ki-67, VEGFR, EGFR,HER2, p53, РЭ и РП, порогово-значимый уровень выявлен только для ki-67 и он составил 19,5% (медиана выживаемости без прогрессирования при ki-67 выше 19,5% - 18,0 мес. против - 55,7 мес. при ki-67 ниже 19,5%, р=0,0004) и для РЭ-13% (медиана выживаемости без прогрессирования при РЭ выше 13% - 25,6 мес.

против 12,9 мес. при РЭ ниже 13%, р=0,017).

CПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ИГХ — иммуногистохимическое исследование КТ — компьютерная томография УЗИ — ультразвуковое исследование ПР — полная регрессия опухоли ОЭ — объективный эффект ЧР — частичная регрессия опухоли — восточная кооперативная онкологическая группа (Eastern ECOG Cooperative Oncology Group) G — степень дифференцировки (Grade) RECIST — критерии оценки эффекта ( Response Evalution Criteria In Solid Tumors) ПЦР-ПДРФ — полимеразная цепная реакция с исследованием полиморфизма длин рестрикционных фрагментов РЯ — рак яичников ХТ — химиотерапия AUC — площать под кривой (area under curve) EGFR — рецептор эпидермального фактора роста (endothelial growth factor receptor) HER2 — рецептор эпидермального фактора роста РЭ — рецепторы эстрогенов РП — рецепторы прогестерона vs — versus (в сравнении) GCIG — Gyneacological Cancer Intergroup VEGF — сосудисто-эндотелиальный фактор роста VEGFR — рецептор сосудисто-эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor receptor) ВБП — выживаемость без прогрессирования ПЖ — продолжительность жизни FIGO — Federation International of Gynecology and Obstetrics PARP — poly ADPribose polymerase (поли (АДФ-рибоза)-полимераза) GOG — Gyneacological Oncology Group БПИ — бесплатиновый интервал NS — различия статистически не значимы N/A — не оценено САР — циклофосфамид + доксорубицин + цисплатин СР — цисплатин + циклофосфамид ПЛД — пегилированный липосомальный доксорубицин ПРИЛОЖЕНИЕ 1

–  –  –

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Анурова, О.А. патоморфологические особенности рака молочной 1.

железы / О.А. Анурова// Лекарственная терапия рака молочной железы. — 2014.

— Гл.7. — С. 221-260.

Ашрафян, Л.А. и др. Систематические ошибки в лечебных подходах к 2.

раку яичников / Л.А. Ашрафян и др. //Практическая онкология. — 2014. — Т. 15, № 4-2014. — С. 186.

Бесова, Н.С. Принципы лечения распространенного рака яичников / 3.

Н.С. Бесова, С.В. Хохлова // Вместе против рака. Врачам всех специальностей. — 2006. — №. 1. — С. 23-24.

Борисов, В.И. Современные подходы к лекарственному лечению 4.

резистентных форм рака яичников / В.И. Борисов //Фарматека. — 2003. — №. 14.

— С. 16-21.

Буйденок, A.Ю. Первый опыт использования внутрибрюшинной 5.

химиотерапии у больных распространенным раком яичников / A.Ю. Буйденок, A.Б. Стенина //Опухоли женской репродуктивной системы. — 2014. — №. 3. — С. 99-104.

Вовк, А.В. Хирургическое и химиотерапевтическое лечение 6.

распространенного рака яичников /А.В. Вовк //Фундаментальные исследования.

— 2011. — №. 6.

Высоцкий, М.М. Новое в морфогенезе и эпидемиологии рака 7.

яичников / М.М. Высоцкий //Опух женск репрод сист. — 2012. — Т. 2. — С. 39-43.

Горбунова, В.Н. Генетика и канцерогенез: Методическое пособие / 8.

В.Н. Горбунова, Е.Н. Имянитов. — СПб.: Изд-во СПбГПМА, 2007.

Горбунова, В.А. Диагностика и лечение рака яичников: современные 9.

аспекты: Практическое руководство /В.А. Горбунова. — 2011.

Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в 10.

России и странах СНГ в 2009г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник Российского онкологического научного центра имени Н.Н. Блохина РАМН. — 2011. — Т. 22, №3. — С.9-142.

Жорданиа, К.И. Ранний рак яичников: наш взгляд на проблему/ 11.

К.И. Жорданиа, С. В. Хохлова. — 2012.

Имянитов, Е.Н. Общие представления о наследственных опухолевых 12.

синдромах / Е.Н. Имянитов //Практическа я онкология. — 2014. — Т. 15, № 3-2014. — С. 101.

Имянитов, Е.Н. Наследственный рак молочной железы 13. / Е.Н. Имянитов //Практическа я онкология. — 2010. — Т. 4, № 11.

Имянитов, Е.Н. Ангиогенез как мишень для противоопухолевой 14.

терапии / Е.Н. Имянитов// Современная онкология: Журнал кафедры онкологии РМА ПО для непрерывного последипломного образования. — 2014. — Т. 16, № 2.

Корнеева, И.А. Современный взгляд на маркерный рецидив рака 15.

яичников / И.А. Корнеева, Е.Г. Новикова, Н.С. Сергеева //Российский онкологический журнал. — 2010. — №. 2. — С. 54.

Максимов, С.Я. Клинические особенности BRCA-позитивного рака 16.

яичников / С.Я. Максимов, Е.Н.Имянитов и др. // Сибирский Онкологический журнал. — 2013. — №6 (60).

Мамедов, В.А. Оценка эффективности лекарственного лечения у 17.

больных раком яичников с различным статусом гена BRCA / В.А. Мамедов, Е.В. Бахидзе, Е.Н. Имянитов //Сибирский онкологический журнал. — 2009. — № S1. — С. 129-130.

Покатаев, И.А. Роль предоперационной химиотерапии и возможность 18.

интервальной циторедукции у больных раком яичников. OVARIANCANCER.RU Покатаев, И.А. и др. Активная хирургическая тактика в современном 19.

алгоритме лечения распространенного рака яичника / И.А. Покатаеви др. //Совр.

онкол. — 2010. — Т. 12, №. 4. — С. 32-34.

Покатаев, И.А. и др. Ретроспективный анализ эффективности 20.

химиотерапии при платинорезистентном и платинорефрактерном раке яичников /И.А. Покатаев и др. //Вестник РОНЦ им. НН Блохина РАМН. — 2009. — Т. 20, № 2.

Покатаев И.А., Тюляндина А.С., Тюляндин С.А. OvarianCancer. ru.

21.

Покатаев И.А., Тюляндин С.А. Сигнальные пути при отдельных 22.

типах рака яичников. OVARIANCANCER.RU Покатаев, И.А. Активная хирургическая тактика в современном 23.

алгоритме лечения распространенного рака яичника И.А. Покатаев, / М.Б. Стенина, А.С. Тюляндина, С.А. Тюляндин // Совр. онкол. — 2010. — 12 (4).

—C. 32-34.

Сергеева, Н.С. Сравнительное исследование изменения уровней САи НЕ4 в мониторинге больных раком яичников / Н.С. Сергеева и др.

//Онкология. — 2012. — №. 3. — С. 35-39.

Смирнова, Т.Ю. Высокая частота мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 25.

при раке яичников / Т.Ю. Смирнова, Н.И. Поспехова, Л.Н. Любченко, С.А. Тюляндин, Р.Ф. Гарькавцева, Е.К. Гинтер, А.В. Карпухин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2007. — 144 (7). — C. 93-95.

Стенина, М.Б. Спорные вопросы в лечении рака яичников 26.

/М.Б. Стенина // Трудный пациент. — 2006. — № 11 — Онкология. — С. 98-105.

Стенина, М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников:

27.

стандарты и нерешенные вопросы /М.Б. Стенина // Практ. онкология. — 2000. — №4. — С. 25-30.

Степанова Е.В. Молекулярно-биологические маркеры, 28.

характеризующие апоптоз, пролиферацию и ангиогенез при раке яичников /Е.В. Степанова //Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2003. — Т. 14, № 4.

Тюляндин, С.А. Ингибиторы ангиогенеза в терапии эпителиального 29.

рака яичников / С.А.Тюляндин, А.С. Тюляндина //Терапия высоких достижений.

— 2010. — Т. 12, № 4. — С. 17.

Тюляндин, С.А Ингибиторы ангиогенеза в терапии эпителиального 30.

рака яичников / С.А.Тюляндин, А.С. Тюляндина //Современная онкология. — 2010. — № 4.

Тюляндина, А.C. Внутрибрюшинная химиотерапия при 31.

распространенном раке яичников / А.C. Тюляндина и др.//Врач. — 2010. — №. 6.

— С. 6-10.

Хохлова, С.В. Новые тенденции в лечении распространенного рака 32.

яичников / С.В. Хохлова //Опухоли женской репродуктивной системы. — 2008. — № 4. — С. 64-72.

Хохлова, С.В. Новый взгляд на лечение рака яичников 33. / С.В. Хохлова//Опухоли женской репродуктивной системы. — 2010. — № 1. — С. 68-71.

Хохлова, С.В. Роль ингибиторов сосудистого эндотелиального 34.

фактора роста в лечении рака яичников / С.В. Хохлова //Опухоли женской репродуктивной системы. — 2010. — № 3.

Хохлова, С.В. Изменение подхода к лечению платиночувствительных 35.

рецидивов рака яичников / С.В. Хохлова, В.А. Горбунова //Современная онкология. — 2011. — № 1.

Хохлова, С.В. Каким больным раком яичника показана комбинация 36.

трабектедина с пегилированным липосомальным доксорубицином / С.В. Хохлова, В.А. Горбунова //Вестник РАМН. — 2013. — Т. 11. — С. 115-121.

37. Fedorova, O.E. Analysis of BRCA1/2 and CHEK2 mutations in ovarian cancer and primary multiple tumors involving the ovaries. Patients of Russian population using biochips /O.E. Fedorova, L.N. Liubchenko, Iu.G. Paiadini, T.P. Kazubskaia, F.A. Amosenko et al. // Mol Biol (Mosk). — 2007. — 41. — P. 37.

38. Imyanitov, E.N. Systemic treatment for hereditary cancers: a 2012 update / E.N. Imyanitov, T. Byrski// Hered Cancer Clin Pract. — 2013. — Apr 1. — 11 (1). — P.2. — doi: 10.1186/1897-4287-11-2.

39. Imyanitov, E.N. Ovarian cancer genome / E.N. Imyanitov //Methods Mol Biol. — 2013. — 1049. — P. 3-7.

40. Imyanitov, E.N. Drug therapy for hereditary cancers / E.N. Imyanitov, V.M. Moiseyenko // Hered Cancer Clin Pract. — 2011. — Aug 6. — 9 (1). — P.5. — doi: 10.1186/1897-4287-9-5.

41. Aabo, K. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic meta-analyses of individual patient data from 37 randomized trials. Advanced Ovarian Cancer Trialists' Group / K. Aabo, M. Adams, P. Adnitt et al. // Br J Cancer. — 1998.

— 78 (11). — P. 1479-1487.

42. Abu-Jawdeh, G.M. Estrogen receptor expression is a common feature of ovarian borderline tumors /G.M. Abu-Jawdeh, T.W. Jacobs, J. Niloff et al. // Gynecol Oncol. — 1996. — 60 (2). — P. 301-307.

43. Aghajanian, C. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian,primary peritoneal,or fallopian tube cancer /C. Aghajanian, S. Blank et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2012. — 30.

— P. 2039-2945.

44. Akeson, M. A population-based 5-year cohort study including all cases of epithelial ovarian cancer in western Sweden: 10-year survival and prognostic factors /M. Akeson, A.-M. Jakobsen, B.M. Zetterqvist et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2009.

— 19. — P. 116-123.

45. Alberts, D.S. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosphamide for stage III ovarian cancer /D.S. Alberts, P.Y. Liu, E.V. Hannigan et al. // N Engl J Med. — 1996. — 335 (26). — P. 1950-1955

46. Aletti, G. Aggressive surgical effort and improved survival in advanced-stage ovarian cancer / G. Aletti, S. Dowdy, B.S. Gostout et al. // Obstet Gynecol. — 2006. — 107. — P. 77-85.

47. Aletti, G. Analysis of factors impacting operability in stage IV ovarian cancer: rationale use of a triage system /G. Aletti, S. Dowdy, K.C. Podratz et al.

Analysis of factors impacting operability in stage IV ovarian cancer: rationale use of / Gynecol Oncol. — 2007. — 105. — P. 84-89.

48. Alvarado-Cabrero, I. Carcinoma of the fallopian tube: a clinicopathological study of 105 cases with observations on staging and prognostic factors /I. Alvarado-Cabrero, R.H. Young, E.C. Vamvakas et al. // Gynecol Oncol. — 1999. — 72. — P. 367-379.

49. Angleso, M.S. Clear cell carcinoma of the ovary: a report from first ovarian clear cell symposium, June 24th, 2010 /M.S. Angleso, M.S. Carey, M. Kobel et al. // Gynecol Oncol. — 2011. — 121 (2). — P. 407-415.

50. Arikan, S. Impact of Prognostic Factors on Survival rates in Patients with Ovarian Carcinoma /S. Arikan, B. Kasap et al.//Asian Pasific Journal of cancer Prevention. — 2014. — Vol. 15. — P. 6087-6094.

51. Armstrong, D.K. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer /D.K. Armstrong et al. //New England Journal of Medicine. — 2006. — Т. 354, № 1. — С. 34-43.

52. Armstrong, D.K. Relapsed ovarian cancer: challenges and management strategies for a chronic disease /D.K. Armstrong //Oncologist. — 2002. — 7 (suppl. 5).

— P. 20-28.

53. Bamias, A. Prognostic evaluation of tumour type and other histopathological characteristics in advanced epithelial ovarian cancer, treated with surgery and paclitaxel/carboplatin chemotherapy: Cell type is the most useful prognostic factor /A. Bamias, M. Sotiropoulou, F. Zagouri et al. // Eur J Cancer. — 2012. — 48 (10). — P. 1476-1483.

54. Berek, J.S. Randomized, placebo-controlled study of oregovomab for consolidation of clinical remission in patients with advanced ovarian cancer / J.S. Berek, P.T. Taylor, A. Gordon et al. // J Clin Oncol. — 2004. — 22 (17). — P. 3507-3516.

55. Bermejo, M. The Role of Chemotherapy in Recerrent Ovarian cancer /M. Bermejo, A. Montes et al. //INTECH. — Chapter 9.

56. Bertelsen, K. A prospective randomized comparison of 6 and 12 cycles of cyclophosphamide, adriamycin, and cisplatin in advanced epithelial ovarian cancer: a Danish Ovarian Study Group trial (DACOVA) /K. Bertelsen, A. Jakobsen, J. Stroyer et al. // Gynecol Oncol. — 1993. — 49 (1). — P. 30-36.

57. Bodurka, D.C. Reclassification of serous ovarian carcinoma by a 2-tier system: A Gynecologic Oncology Group Study /D.C. Bodurka, M.T. Deavers, C. Tian et al. // Cancer. — 2012. — 118 (12). — P. 3087-3094.

58. Bolis, G. Epidoxorubicin versus no treatment as consolidation therapy in advanced ovarian cancer: results from a phase II study /G. Bolis, S. Danese, S.Tateo et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2006. — 16 (suppl. 1). — P. 74-78.

59. Bolis, G. Paclitaxel 175 or 225 mg per meters squared with carboplatin in advanced ovarian cancer: a randomized trial /G. Bolis, G. Scarfone, G. Polverino et al. // J Clin Oncol. — 2004. — 22 (4). — P. 686-690.

60. Bolton, K. Association between BRCA1 and BRCA2 Mutations and Survival in women with Invasive Epithelial Ovarian Cancer / K. Bolton, G. Chenevix-Trench et al. // JAMA. — 2012. — 307 (4). — P. 382-390.

61. Bookman, M. Better Therapeutic trials in ovarian cancer / M. Bookman, B. Gilks et al. // Oxford Journals medicine. JNCI.J. Nat.cancer Inst. — 2014. — Vol. 106. — Issue 4.

62. Bookman, M.A. Evaluation of new platinum-based treatment of regimens in advanced-stage ovarian cancer: a phase III trial of the Gynecologic Cancer Intergroup /M.A. Bookman, M.F. Brady, W.P. McGuire et al. //J Clin Oncol. — 2009. — 27 (9).

— P. 1419-1425.

63. Bookman, M.A. Evaluation of monoclonal humanized anti-HER2 antibody, trastuzumab, in patients with recurrent or refractory ovarian or primary peritoneal carcinoma with overexpression of HER2: a phase II trial of the Gynecologic Oncology Group /M.A. Bookman, K.M. Darcy, D. Clarke-Pearson et al. //J Clin Oncol. — 2003.

— 21 (2). — P. 283-290.

64. Boyd J, Sonoda Y, Federici MG, et al. Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer /Boyd J, Sonoda Y, Federici MG, et al. // JAMA. — 2000. — 283 (17). — P. 2260-2265.

Brislow, R. Survival effect of maximal cytoreductive Surgery for Advaced 65.

Ovarian carcinoma During the Platinum Era: A Meta-Analysis / R. Brislow, R. Tamacruz et al. //Journal of clinical Oncology. — 2002. — Vol. 20, N 5 (march 1).

— P. 1248-1259.

66. Buda, A. Randomised controlled trial comparing single agent paclitaxel vs.epidoxorubicin plus paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer in early progression after platinum-based chemotherapy: an Italian Collaborative Study from the Mario Negri Institute, Milan, G.O.NO. (Gruppo Oncologico Nord Ovest) group and I.O.R. (Istituto Oncologico Romagnolo) group /Buda A, Floriani I, Rossi R, et al. // Br J Cancer. — 2004. — 90 (11). — P. 2112-2117.

67. Burger, M.B. Prospective investigation of risk factors for gastrointestinal adverse events in a phase III randomized trial of bevacizumab in first-line therapy of advanced epithelial ovarian cancer, primary peritoneal cancer or fallopian tube cancer: a Gynecologic Oncology Group study / M.B. Burger, M. Bookman, B. Monk, J. Walker, H. Homesley, J. Fowler et al.//Gynecol Oncol. — 2011. — 120. — P. S5.

68. Burger, R. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer /R. Burger, M. Brady et al. // New England Journal of medicine. — 2011. — 365. — P. 2473-2483.

69. Cai, U. Expressions of fatty acid synthase and HER2 are correlated with poor prognosis of ovarian cancer /U. Cai, J. Wang et al. // Med Oncol. — 2015. — 32.

— P. 391.

70. Cantu, M.G. Randomized controlled trial of single-agent paclitaxel versus cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in patients with recurrent ovarian cancer who responded to first-line platinum-based regimens / M.G. Cantu, A. Buda, G. Parma et al. // J Clin Oncol. — 2002. — 20 (5). — P.1232-1237.

71. Carpini, J. Vascular endothelial growth factor and relationship to the prognosis and treatment of breast, ovarian, and cervical cancer /J. Carpini, A. Kamar et al. //Angiogenesis. — 2008.

72. Cass, I. Improved Survival in women with BRCA-associated Ovarian carcinoma / I. Cass, R. Baldwin et al. // Amerian cancer Society. — 2003. — Vol. 97, N 9.

73. Chan, J.K. Prognostic factors for high-risk early-stage epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study /J.K. Chan, C. Tian, B.J. Monk et al. // Cancer. — 2008. — 112 (10). — P. 2202-2210.

74. Chi, D. Normogram for survival after primary surgery for bulky stage IIIC ovarian carcinoma /D. Chi, M. Palayekar et al. // Gynecol.Oncol. — 2008. — Jan. — 108 (1). — P. 191-4.

75. Colombo, N. A phase II study of aflibercept in patients with advanced epithelial ovarian cancer and symptomatic malignant ascites / N. Colombo, G. Mangili, S. Mammoliti, M. Kalling, B. Tholander, L. Sternas et al. //Gynecol Oncol. — 2012. — 125. — P. 42-4.

76. Cooper, B. Preoperative serum Vascular endothelial growth factor levels:

significance in ovarian cancer / B. Cooper, J. Ritchie et al. // Clin.Cancer Res. — 2002.

— Vol. 8 (10). — P. 3193-3197.

77. De Placido, S. Topotecan compared with no therapy after response to surgery and carboplatin/paclitaxel in patients with cancer: multicenter Italian Trials in Ovarian Cancer (MITO-1) randomized study /S. De Placido, G. Scambia, G. Di Vagno et al. // J Clin Oncol. — 2004. — 22 (13). — P. 2635-2642.

78. Del Carmen, M.G. Clear cell carcinoma of the ovary: a review of the literature /M.G. Del Carmen, M. Birrer, J.O. Schorge // Gynecol Oncol. — 2012.

79. Deng, C.X. Role of BRCA 1 and its interacting proteins / C.X. Deng, S.G. Brodie // Bioessays. — 2010. — 22 (8). — P. 728-37.

80. Dizon, D.S. Treatment of recurrent ovarian cancer: a retrospective analysis of women treated with single-agent carboplatin originally treated with carboplatin and paclitaxel. The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience / D.S. Dizon, J. Dupont, S. Anderson et al. // Gmecol Oncol. — 2003. — 91 (3). — P. 584-590.

81. Dong, Z. Prognostic Role of Hormone Receptors in Ovarian cancer: A systematic review and Meta-Analysis / Z. Dong, Z. Fengmel et al. // International Journal of Gynecological cancer. — 2013. — Vol. 23. — Issue 1. — P. 25-33.

82. Du Bois, A. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of prospectively randomized phase 3 multicenter trials /A. Du Bois, A. Reuss, E. Pujade-Lauraine et al. // Cancer. — 2009. — 115. — P. 1234-1244.

83. Du Boism A. Randomized,double-blind, phase III trial of pazopanib versus placebo in women who have progressed after first-line chemotherapy for advanced epithelial ovarian,fallopian tube, or primary peritoneal cancer: results of an international Intergroup trial (AGO-OVAR 16) /A. Du Bois, A. Floquet et al. // Journal of Clinical Oncology. — 2013. — 31. — Suppl: LBA 5503.

84. Du Bois, A. Role of Surgical Outcome as Prognostic factor in advanced Epithelial Ovarian cancer: A Combined Exploratory Analysis of 3 Prospectively randomized Phase 3 Multicenter trials /A. Du Bois, A. Reuss et al. // Cancer. — 2009.

85. Duffy, M.J. CA-125 in ovarian cancer: European Group on Tumor Markers guidelines for clinical use /M.J. Duffy, J.M. Bonfrer, J. Kulpa et al. // Int J Gynecol Cancer. — 2005. — 15 (5). — P. 679-691.

86. Edwards, S. Topotecan, pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride, paclitaxel, trabectedin and gemcitabine for advanced recurrent or refractory ovarian cancer: a systematic review and economic evaluation /S. Edwards, S. Barton et al. // Health technology assessment. — 2015. — Jan. — Vol. 19. — Issue 7.

87. Eisenhauer, E.A. Predictors of response to subsequent chemotherapy in platinum pretreated ovarian cancer: a multivariate analysis of 704 patients [seecomments] /E.A. Eisenhauer, J.B. Vermorken, M. van Glabbeke // Ann Oncol. — 1997. — 8 (10). — P. 963-968.



Pages:     | 1 |   ...   | 6 | 7 || 9 |
 

Похожие работы:

«Мухаммед Тауфик Ахмед Каид ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНОТИПОВ С ХОРОШИМ КАЧЕСТВОМ КЛЕЙКОВИНЫ, ОТОБРАННЫХ ИЗ ГИБРИДНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ АЛЛОЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ ЯРОВОЙ ПШЕНИЦЫ МЯГКОЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДНК-МАРКЕРОВ Специальность 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«СЕРГЕЕВА ЛЮДМИЛА ВАСИЛЬЕВНА ПРИМЕНЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАКВАСОК ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЯСНОГО СЫРЬЯ И УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА ПОЛУЧАЕМОЙ ПРОДУКЦИИ Специальность 03.01.06 – биотехнология ( в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Доктор биологических наук, профессор Кадималиев Д.А. САРАНСК 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.....»

«Карачевцев Захар Юрьевич ОЦЕНКА ПИЩЕВЫХ (АКАРИЦИДНЫХ) СВОЙСТВ РЯДА СУБТРОПИЧЕСКИХ И ТРОПИЧЕСКИХ РАСТЕНИЙ В ОТНОШЕНИИ ПАУТИННОГО КЛЕЩА TETRANYCHUS ATLANTICUS MСGREGOR Специальность: 06.01.07 – защита растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Попов Сергей...»

«Ядрихинская Варвара Константиновна ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ В Г. ЯКУТСКЕ И РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент М.В. Щелчкова Якутск 2015...»

«Степина Елена Владимировна ЭКОЛОГО-ФЛОРИСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕПНОЙ РАСТИТЕЛЬНОСТИ ЮГО-ЗАПАДНЫХ РАЙОНОВ САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«Куяров Артём Александрович РОЛЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ И ЛИЗОЦИМА В ВЫБОРЕ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ШТАММОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У СТУДЕНЧЕСКОЙ МОЛОДЕЖИ СЕВЕРА 03.02.03 – микробиология 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание учёной степени кандидата...»

«ХАПУГИН Анатолий Александрович РОД ROSA L. В БАССЕЙНЕ РЕКИ МОКША 03.02.01 – ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Силаева Татьяна Борисовна д.б.н., профессор САРАНСК ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ РОДА ROSA L. В БАССЕЙНЕ МОКШИ. Глава 2. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РОДА ROSA L. 2.1. Характеристика рода Rosa L. 2.2. Систематика рода Rosa L. Глава 3....»

«Петренко Дмитрий Владимирович Влияние производства фосфорных удобрений на содержание стронция в ландшафтах Специальность 03.02.08 экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Белюченко Иван Степанович Москва – 2014 г. Содержание Введение Глава 1.Состояние изученности вопроса и цель работы 1.1 Экологическая...»

«Палаткин Илья Владимирович Подготовка студентов вуза к здоровьесберегающей деятельности 13.00.01 общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научные руководители: доктор биологических наук, профессор,...»

«Сухарьков Андрей Юрьевич РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОЦЕНКИ ОРАЛЬНОЙ АНТИРАБИЧЕСКОЙ ВАКЦИНАЦИИ ЖИВОТНЫХ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат ветеринарных наук, Метлин Артем Евгеньевич Владимир 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя бешенства 2.2 Эпизоотологические...»

«СЕТДЕКОВ РИНАТ АБДУЛХАКОВИЧ РАЗРАБОТКА НОВЫХ СРЕДСТВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭШЕРИХИОЗОВ ТЕЛЯТ И ПОРОСЯТ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ Юсупов...»

«Смешливая Наталья Владимировна ЭКОЛОГО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ СИГОВЫХ РЫБ ОБЬ-ИРТЫШСКОГО БАССЕЙНА 03.02.06 Ихтиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент Семенченко С.М. Тюмень – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«БРИТАНОВ Николай Григорьевич ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ИЛИ ЛИКВИДАЦИИ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор...»

«АБДУЛЛАЕВ Ренат Абдуллаевич ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ МЕСТНЫХ ФОРМ ЯЧМЕНЯ ИЗ ДАГЕСТАНА ПО АДАПТИВНО ВАЖНЫМ ПРИЗНАКАМ Шифр и наименование специальности 03.02.07 – генетика 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата...»

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Ульянова Онега Владимировна МЕТОДОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАКЦИН НА МОДЕЛИ ВАКЦИННЫХ ШТАММОВ BRUCELLA ABORTUS 19 BA, FRANCISELLA TULARENSIS 15 НИИЭГ, YERSINIA PESTIS EV НИИЭГ 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»

«Доронин Максим Игоревич ЭКСПРЕСС-МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО НЕКРОЗА ГЕМОПОЭТИЧЕСКОЙ ТКАНИ ЛОСОСЕВЫХ РЫБ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, Мудрак Наталья Станиславовна Владимир 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя инфекционного...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.