WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |

«ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ ...»

-- [ Страница 7 ] --

2.3. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНОБИОЛОГИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ У БОЛЬНЫХ РЯ

–  –  –

Из 724 больных распространенным раком яичников 154 были тестированы на носительство мутаций в гене BRCA1 и BRCA2 и у 34 были обнаружены мутации. Забор крови на наличие герминальных мутаций осуществлялся больным первичным раком яичников или больным с рецидивом заболевания в период с 2009-2012 гг. вне зависимости от наличия семейного онкологического анамнеза.

Так как мутация в гене BRCA2 отмечалась только у одной пациентке, мы оценивали эту больную вместе с группой BRCA1 мутированных больных и охарактеризовали эту группу как В группу BRCA-позитивную.

BRCA-позитивного РЯ вошли 34 больные, из них 23/34 (68%) женщины были с мутацией BRCA1 5382 insC, 3/34 (9%) — с мутацией BRCA1 2080 delA и 4/34 (11,8%) — с мутацией BRCA1 4153 delA. По одной пациентки имели редкие мутации BRCA1 T300/ G, BRCA1 M1V (120AG), BRCA1 185 delAG. Только у одной больной была обнаружена мутация в гене BRCA2 (BRCA2 6174 delT).

Мутация гена BRCA1 5382 ins C — инсерция цитозина в позиции 5382. Мутация гена BRCA1 T300/G — замена одного нуклеотида тимина на гуанин, этот вариант в соответствии с номенклатурой является миссенс мутацией. Мутация гена — делеция аденина и гуанина в позиции 185 BRCA1 185 delAG последовательности ДНК гена BRCA1.

Из 34 BRCA-позитивных пациенток 22/34 (65%) имели отягощенный семейный онкологический анамнез, 8/34 (24%) не имели семейного онкоанамнеза.

В группе пациенток, у которых не было обнаружено носительство мутаций в генах BRCA, у 78/120 (65%) также были родственники с наличием опухолевых заболеваний, таких как, рак молочной железы, рак яичников и рак желудка.

Преобладающим гистотипом опухоли у пациенток в обеих группах был серозный рак. Важно отметить, что из 3 пациенток с муцинозной аденокарциномой яичников, тестированных на носительство мутаций в генах BRCA, одна больная, что составило 3% от всех BRCA-позитивных больных, имела мутацию в гене BRCA1 и самую распространенную (BRCA1 5382 insC). Три пациентки 3/34 (9%) из BRCA-позитивных больных были с эндометриоидной аденокарциномой яичников и у 1/34 больной (3%) был поставлен диагноз рака маточной трубы. У большинства больных с наличием мутаций была низкодифференцированная аденокарцинома яичников (табл. 113). Приложение 1.

Среди пациенток с наличием мутации в гене BRCA — 6/34 (18%) имели опухоль умеренной степени дифференцировки. Медиана возраста больных на момент постановки диагноза для BRCA-позитивных больных РЯ составила 53 года (диапазон от 33 до 70 лет) и была такой же как медиана возраста в группе с отсутствием данных мутаций (медиана 53, диапазон от 26 до 79 лет).

Мутации чаще встречались у пациенток с III-IV, чем с I-II стадией заболевания (n=31/34, 91% по сравнению с 9%, n=3/34, соответственно). Из всех 30 больных IC-II стадии заболевания, тестированных на наличие мутаций, только 3/30 (10%) были BRCA-позитивные. Из 124 пациенток III-IVстадии РЯ у 31/124 больной были найдены мутации в гене BRCA, что соответствовало 25% из всех тестированных больных. Из группы BRCA-позитивных пациенток, которым была выполнена первичная циторедукция, был выше, чем в группе больных с отсутствием мутаций (74% (n=25/34) по сравнению с 60% (n=72/120), соответственно). У BRCA-позитивных пациенток отмечался меньший процент оптимальных циторедукций (35%, n=12/34) по сравнению с женщинами без данных мутаций (47%, n=56/120). Все тестированные больные в первой линии химиотерапии и в неоадъювантном режиме получали химиотерапию препаратами платины. Семь больных получили химиотерапию монотерапией платиной и 27 — химиотерапию препаратами платины с таксанами.

Одна пациентка, у которой была обнаружена мутация в гене BRCA2, была еврейкой. На момент оценки данных она жива с продолжительностью жизни 46,5 месяцев, выживаемостью без прогрессирования при первичном лечении 19,9 месяцев. На момент постановки диагноза была зарегистрирована IIIB стадия низкодифференцированной аденокарциномы.

Показатели эффективности лечения устанавливали по критериям RECIST+ СА-125 (критерии GICG). Дату рецидива заболевания определяли по первому прогрессирования заболевания на основании данных КТ, либо УЗИ, а также по повышению уровня маркера СА-125.Статистической обработке подвергались показатели ответа после 1,2,3 линий химиотерапии (2), а также выживаемость без прогрессирования и интервал без лечения после первой, второй, третьей линий ХТ Манна-уитни), продолжительность жизни (метод (критерий Каплана-Майера). Для всех статистических анализов использовался пакет SPSS (версия 17.0) и программа Поиск пороговых значений Statistica 8.0.

количественных показателей проводился с помощью построения ROC-кривых.

Анализ мутаций в генах BRCA1,2 проводился в нескольких лабораториях. В лаборатории ФГБУ «РОНЦ РАМН им.Н.Н.Блохина» проводился анализ методом секвенирования и смотрели всем больным 6 мутаций, в ФГБУ «НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова» Минздрава России, г. Санкт-Петербурга анализ проводился методом аллель-специфической полимеразной цепной реакцией в режиме реального времени (iCycleriQ5 RealTimeDetectionSystem (Bio-Rad) и смотрели 3 основные мутации в гене BRCA1 (BRCA1 5382 ins C, BRCA1 4153 del A, BRCA1 185 del AG). Учет результатов производился при оценке графиков амплификации и кривых плавления. Части больным производили анализ мутаций в лаборатории MYRIAD методом секвенирования всех экзонов и примыкающих интронов. И именно в этой лаборатории у 2-х больных, у которых вначале не обнаружили 4 известные мутации в генах BRCA1 и BRCA2, были определены мутации BRCA1T300G и BRCA1 M1V (120AG). В качестве источника ДНК исследовалась кровь пациенток.

Характеристика пациенток (определение уровней Ki-67, рецепторов эстрогенов и прогестеронов, EGFR, VEGFR, HER2, p53) Из 724 больных 175 пациенткам был определен уровень Ki-67, 190 больным — уровень рецепторов эстрогенов, 186 больным— уровень рецепторов прогестерона, 167 больным — уровень EGFR, 172 больным— уровень VEGFR, 177 больным — HER2, 167 больным — уровень экспрессии р53. Определяли данные показатели у пациенток, которые проходили лечение в РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН с 2000 г. и у кого удалось найти послеоперационный материал.

Определение рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) производили по аналогии с раком молочной железы иммуногистохимическим методом в клетках рака яичников, фиксированных в формалине и залитых в парафин. Набор первичный антител, применяемый для анализа представлен в таблице 114.

–  –  –

Для учета результатов ИГХ реакций на РЭ и РП применялась шкала Allred (баллы от 0 до 8 выставляются, исходя из суммы пропорций окрашенных ядер клеток и интенсивности окраски). Однако, в практических целях для установления положительного гормонального статуса опухоли при РМЖ достаточно выявить 1% четко окрашенных ядер клеток [1]. При РЯ значимый процент окрашенных ядер клеток, который бы считался позитивным неопределен.

Уровень экспрессии EGFR,VEGFR и также определялись p53 иммуногистохимическим методом путем определения процента окрашенных клеток. Интенсивность окрашивания в нашем исследовании анализировано не было.

Экспрессии белка HER2/neu в опухолевых клетках рака яичников оценивалась иммуногистохимическим методом по аналогии с раком молочной железы.

Оценка результатов реакции проводилась с помощью балльной шкалы оценки — 0, 1+, 2+, 3+, разработанной производителем теста и одобренной FDA.

Герцепт — статус, оцененный как 0 и 1+, считается негативным, т.е.

гиперэкспрессия белка и амплификация гена Her–2 отсутствуют. Герцепт–статус, оцененный как 3+, является позитивным, т.е. гиперэкспрессия белка и амплификация гена имеются. Для определения статуса Her2/neu использовался клон антител разведением 1:140, фирмы производителя Poly, dakoCytomation,USA.

Наиболее перспективным и широко используемым в настоящее время маркером оценки пролиферативной активности клеток является ядерный фактор Ki67, специфичный для различных фаз клеточного цикла. Ki-67 (ген локализован в хромосоме 10q25) — ядерный антиген, который определяется в ядрах делящихся клеток и позволяет определить количество пролиферирующих клеток.

Экспрессия этого белка выявляется преимущественно в конце Gl, S, G2 и М фазах клеточного цикла, но не определяется в фазе GO. Иммуногистохимическая реакция на выявление пролиферативного маркера Ki-67 характеризуется четким окрашиванием клеточных ядер на 100 учтенных опухолевых клеток в 10 репрезентативных полях зрения. Определяется уровень экспрессии Ki-67 клоном антител MIB-1 в разведении 1:350, фирмой производителя dakoCytomation,USA.

Если для рака молочной железы определен прогностический уровень экспрессии Ki-67, то для рака яичников, во-первых: нет четких данных значимости этого показателя и во-вторых: не определен значимый уровень этого показателя негативно влияющий на отдаленные результаты лечения.

Целью нашего исследования было определение частоты выявления EGFR,VEGFR, p53,Ki-67,РЭ и РП в зависимости от клинико-морфологической характеристики больных и определение значимого уровеня экспрессии этих показателей, влияющий на прогноз прогрессирования и жизни больных РЯ.

Характеристика пациенток в зависимости от уровня экспрессии Ki-67 175 пациенткам определен уровень Ki-67. Сначала мы разделили уровень Ki67 на несколько категорий: от 0-10%, от 10-20%, от 20-50% и от 50-80% и выше 80%. Характеристика пациенток по уровню Ki-67 представлена в таблице 115, приложение 1.

При всех уровнях Ki-67 отмечается высокий процент IIIC и IV стадий и неоптимальных циторедукций, тем не менее, этот процент максимальный при цифрах Ki-67 выше 50%. Число больных с наличием мутаций в генах BRCA при Ki-67 выше 50% составил 24% (n=9/38), что было выше, чем при других уровнях Ki-67.

Характеристика пациенток в зависимости от уровня экспрессии РЭ Медиана уровня экспрессии РЭ составила 18% (0-85%). Характеристика пациенток в зависимости от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов представлена в таблице 116, приложение 1.

Вне зависимости от уровня рецепторов эстрогенов во всех группах преобладали больные с IIIC и IV стадиями заболевания. При уровне рецепторов 0% был отмечен выше процент встречаемости муцинозной аденокарциномы яичников (50%, n=22/44) по сравнению с больными с уровнем рецепторов выше 0% и ниже процент больных с низкой степенью дифференцировки (9%, n=4/44) по сравнению с пациентками хоть с каким-то уровнем рецепторов. В группе больных с уровнем рецепторов 0% отмечен больший процент первичных и оптимальных циторедуктивных операций. При уровне рецепторов выше 20% из 42 тестируемых больных на носительства мутаций в гене BRCA отмечено максимальное число пациенток с наличием той или иной мутации (n=10/42, 23,8%).

–  –  –

Рецепторы прогестеронов определены у 186 пациенток раком яичников.

Медиана возраста во всех подгруппах была одинаковой. Медиана экспрессии уровня рецепторов прогестеронов составила 10% (0-40%). Медиана возраста пациенток была одинаковой во всех подгруппах. Вне зависимости от уровня экспрессии рецепторов в большинстве проценте случаев больные были с IIIC стадией заболевания (при 0% уровне — 32,8% (n=61/102) больных, при уровне рецепторов от 1-10% — 86,4% (n=19/22), от 10-20% — 61,8% (n=34/55) пациенток и уровне экспрессии рецепторов более 20% — c IIIC стадией процесса было 85,7% (n=6/7) пациенток). Основной гистологический вариант опухоли был представлен серозной аденокарциномой яичников вне зависимости от уровня экспрессии. При эндометриоидном гистологическом варианте опухоли был отмечен самый высокий уровень экспрессии рецепторов прогестеронов выше Характеристика пациенток в зависимости от уровня рецепторов 20%.

прогестеронов представлена в таблице 117, приложение 1.

Первичная циторедуктивная операция была проведена большему числу пациенток с уровнем рецепторов выше 20% (n=6/7, 85,7%). У одной пациентки, которой был определен статус BRCA с уровнем экспрессии рецепторов выше 20%, была выявлена мутация.

–  –  –

Рецепторы сосудисто-эндотелиального фактора роста определены у 172 больных раком яичников. Медиана уровня экспрессии составила 86,7% (0-100%).

Медиана возраста пациенток была одинаковой во всех подгруппах. Вне зависимости от уровня экспрессии в большинстве случаев больные были с VEGFR III-IV стадией заболевания (при 0-10% уровне- 83,3% (n=15/18) больных, при уровне рецепторов от 10-20% — 70,0% (n=7/10), от 20-50% — 80,0% (n=8/10) пациенток и уровне экспрессии рецепторов от 50-80% — 70,7%, (n=29/41), а при уровне экспрессии более 80% — больных с III-IV стадией процесса было 83,3% (n=75/93) пациенток).

Основной гистологический вариант опухоли был представлен серозной аденокарциномой яичников вне зависимости от уровня экспрессии. Характеристика пациенток в зависимости от уровня рецепторов VEGFR представлена в таблице 118, приложение 1.

При уровне экспрессии выше 80% определен статус BRCA 45 пациенткам и у 8/45 (17,7%) отмечено носительство мутации.

Характеристика больных в зависимости от уровня экспрессии р53 Уровень экспрессии белка р53 определен у 167 больных раком яичников.

Медиана уровня экспрессии составила 68% (0-100%). Медиана возраста пациенток была одинаковой во всех подгруппах. Вне зависимости от уровня экспрессии р53 в большинстве проценте случаев больные были с III-IV стадией заболевания (при 0-87,8% (n=36/41), при 1-10% уровне — 76,2% (n=16/21) больных, при уровне рецепторов от 10-20% — 80,0% (n=4/5), от 20-50% — 90,1% (n=10/11) пациенток, при уровне экспрессии рецепторов от 50-80% — 72,2% (n=26/36), а при уровне экспрессии более 80% — больных с III-IV стадией процесса было 77,1% (n=37/48) пациенток). Основной гистологический вариант опухоли был представлен серозной аденокарциномой яичников вне зависимости от уровня экспрессии. Следует отметить, что муцинозная аденокарцинома яичников в большем проценте случаев (21,4%, n=9/42) встречалась при отсутствии экспрессии р53. При эндометриоидном гистологическом варианте опухоли у большего процента больных (22,2% (n=8/36 и 17,4%, n=8/46) отмечалась выше 50% и менее 80% экспрессии р53. Мутации в гене BRCA встречались в 18,2% случаях у пациенток с отсутствием экспрессии белка р53. Характеристика пациенток в зависимости от уровня р53 представлена в таблице 119, приложение 1.

Характеристика пациенток в зависимости от уровня HER 2 neu Уровень рецептора HER 2 neu был определен 177 больным раком яичников.

HER 2 neu-3+ был зарегистрирован только у одной больной (0,6%, n=1/177) с муцинозной аденокарциномой яичников, диагноз ей был поставлен в октябре 2007, IC стадия. У этой пациентки был Ki-67 — 25%, РЭ — 7%, РП — 2%, экспрессия сосудисто-эндотелиального фактора роста — 100%, уровень p53 — 90%. У 174 пациенток HER2 neu был 0. Две больные имели 2+ — HER2 (1,3%, n=2/177), при том у одной была зарегистрирована муцинозная аденокарцинома яичников и также высокий уровень и сосудисто-эндотелиального фактора роста — 90% и уровень р53 — 90%, при Ki-67 — 15% и рецепторах эстрогенах 9%. Обе пациентки были с стадией заболевания первичнопроведенной IIIC c циторедуктивной операцией в субоптимальном объеме. Статус BRCA этим больным определен не был. А 1+ HER2 был зафиксирован у 36 пациенток (20,4% n=36/177), из которых 7 пациенток были с муцинозной аденокарциномой яичников, — с серозной аденокарциномой, 1 со светлоклеточной аденокарциномой и 2 с эндометриоидной аденокарциномой яичников.

Представлена характеристика пациенток с статусом HER2 0 и 1+ в опухоли. Из 39 пациенток с HER2 позитивным уровнем 8 пациенток представлены муцинозной аденокарциномой, что составляет 20,5%. Медиана возраста пациенток была одинаковой во всех подгруппах. Вне зависимости от уровня HER2 в большинстве проценте случаев больные были с III-IV стадией заболевания (при 0 — 76,1% (n=105/138 (больных, при 1+ — 83,3%, n=30/36). Основной гистологический вариант опухоли был представлен серозной аденокарциномой яичников вне зависимости от уровня HER2. Следует отметить, что муцинозная аденокарцинома яичников в большем проценте случаев (19,4%, n=7/36) встречалась при уровне HER2-1+. Эндометриоидный гистологический вариант опухоли у большего процента больных (21,8%, n=29/133) выявлен при HER2-0. Характеристика пациенток в зависимости от HER2 представлена в таблице 120, приложение 1.

У пациенток с HER2-0 отмечался достаточно высокий процент больных с наличием мутаций в гене BRCA1 (n=10/71, 14,1%).

Характеристика больных в зависимости от уровня экспрессии EGFR

Рецепторы эпидермального фактора роста определены у 167 больных раком яичников. Медиана уровня экспрессии составила 12% (0-100%). Медиана возраста пациенток была практически одинаковой во всех подгруппах. Вне зависимости от уровня EGFR в большинстве проценте случаев больные были с III-IV стадией заболевания (при 0% — 80, 2% (n=73/91), при 1-10% уровне — 84,2% (n=16/19) больных, при уровне экспрессии рецепторов от 10-20% — 70,6% (n=12/17), от 20-50% — 80,0% (n=8/10) пациенток, при уровне экспрессии рецепторов от 50-80% — 91,7% (n=11/12), а при уровне экспрессии более 80% — больных с стадией процесса было 75,0% (n=9/12) пациенток). Основной III-IV гистологический вариант опухоли был представлен серозной аденокарциномой яичников вне зависимости от уровня экспрессии. Муцинозная аденокарцинома яичников в большем проценте случаев (16,7%, n=2/12) встречалась при высоком уровне экспрессии и при его отсутствии (14,9%, n=14/97). При эндометриоидном гистологическом варианте опухоли у большего процента больных (25,0%, n=3/12) отмечалсь уровень экспрессии EGFR от 50% до 80%. Характеристика пациенток в зависимости от уровня экспрессии EGFR представлена в таблице 121, приложение

1. Мутации в гене BRCA1 отмечались у 8/37 (21,6%) пациенток с отсутствием экспрессии рецептора.

2.3.2. Клинические особенности BRCA-ассоциированного РЯ

–  –  –

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 23,5 месяцев у больных с позитивным статусом BRCA1/2 и 20,1 месяцев у пациенток с отсутствием мутаций (р=0,38). Несмотря на преимущество более, чем на 3 месяца в выживаемости без прогрессирования в группе пациенток с BRCA-позитивным статусом, различия оказались статистически недостоверны (рис. 81).

При оценке продолжительности жизни больных результаты оказались одинаковыми (медиана продолжительности жизни BRCA-позитивных больных составила 90,8 месяцев по сравнению с 88,6 месяцами у пациенток с отсутствием мутаций, р=0,86) (рис. 82).

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

Проанализировали также частоту ответа на химиотерапию второй линии при первом рецидиве заболевания в зависимости от срока возникновения рецидива. Во-первых, хотелось бы отметить, что частота возникновения рецидива у тестированных больных на момент обработки материала составила 63% (n=75/120) у пациенток с отсутствием мутаций и 59% (25/34) у больных с наличием мутаций в генах BRCA. Т.е. немного больше больных (на 4%) с позитивным статусом BRCA еще не имеют рецидива заболевания. Процент пациенток с чувствительным рецидивом (с развитием рецидива более чем через 12 мес. после окончания химиотерапии 1-ой линии) был одинаков у больных и BRCA-негативным статусом и с позитивным (по 25%). У всех пациенток с наличием мутаций BRCA вне зависимости от сроков возникновения рецидива и вне зависимости от вида химиотерапии, был отмечен высокий объективный эффект лечения (от 60-100%). В группе BRCA-негативных больных отмечался выше эффект у платинорезистентных пациенток, получавших любую химиотерапии по сравнению с больными, которые получали платиновую терапию (42%, n=10/24 по сравнению с 33%, n=8/24). Та же самая тенденция отмечается и у больных с возникновением рецидива от 6 до 12 мес., где в группе BRCA-негативных больных отмечался выше процент объективного ответа на любую химиотерапию (69%, n=11/16) по сравнению с 56% (n=9/16) эффекта при лечении платиносодержащей химиотерапией. В группе пациенток с чувствительным рецидивом (от 12 мес. и более) и BRCA-негативным статусом у всех больных (любая химиотерапия и платиносодержащая химиотерапия) отмечен высокий объективного эффекта (по 89%).

–  –  –

Сопоставление эффективности цитостатической терапии только по показателям объективного ответа не совсем оправдано. При выигрыше в частоте объективного ответа выживаемость без прогрессирования при первом, втором и третьем рецидиве достоверно не отличается от таковой в зависимости от статуса BRCA. Интервал без лечения в зависимости от статуса BRCA представлен в таблице 125.

–  –  –

При лечении платиновой терапией без таксанов по сравнению с группой пациенток, получавших химиотерапию в комбинации с таксанами с BRCA-позитивным статусом, отмечались почти на 10 месяцев выше цифры медианы выживаемости без прогрессирования, однако из-за малого числа больных данные были не достоверны (30,4 мес. по сравнению с 20,1 мес., p=0,24).

Вероятно, отсутствие различий в лечении пациенток с BRCA-позитивным статусом может быть связано c малым периодом наблюдения и с тем, что половина пациенток, как с позитивным так и негативным статусом BRCA еще не имеют рецидива заболевания.

2.3.3. Роль экспрессионного уровня Ki-67, p53, рецепторов VEGFR, EGFR, HER2 и РЭ и РП в прогнозе лечения пациенток РЯ

–  –  –

Различий ни в выживаемости без прогрессирования ни в продолжительности жизни больных в зависимости от такого распределения больных не было. Медиана выживаемость без прогрессирования при Ki-67 0-10% составила 41,6 мес., при Ki-67 — 10-20% — 30,4 мес., Ki-67 — 20-50% — 33,4 мес., Ki-67 — 50-80% — 23,5 мес. и при Ki-67 свыше 80% медиана выживаемости без прогрессирования составила 26,9% (p=0,15) (рис. 84).

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0-10% 10-20% 20-50% 0,0 50-80%

–  –  –

0,9 0,8 0,7

–  –  –

0,5 0,4 0,3 0,2

–  –  –

Рисунок 85 – Продолжительность жизни больных в зависимости от уровня Ki-67 Продолжительность жизни при Ki-67 0-10% не достигнута, при Ki-67 — 10-20% — 76,4 мес., Ki-67 — 20-50% — 86,6 мес., Ki-67 — 50-80% — 71,2 мес. и при Ki-67 свыше 80% все пациентки живы (p=0,70).

То есть, при таком анализе пациенток мы не получили достоверных различий ни выживаемости без прогрессировании, ни в продолжительности жизни в зависимости от уровня Ki-67. И провели анализ для выявления значимого порогового уровня при помощи построения ROC кривой (рис. 86).

Рисунок 86 – ROC кривая для выявления порогового уровня Ki-67%

Был выявлен пороговый уровень Ki-67, который составил 19,5%. При уровне 19,5% чувствительность определения прогноза 18 мес. выживаемости без прогрессирования по Ki-67 составила 37%, специфичность — 70,4%.

Медиана выживаемости без прогрессирования при уровне Ki-67 выше 19,5% составила 18,0 мес., а при Ki-67 ниже 19,5% — 55,7 мес. (р=0,0004)

–  –  –

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

Таким образом, мы выявили пороговый уровень Ki-67, который влияет на отдаленные результаты лечения пациенток с РЯ и он составил 19,5%.

Эффективность лечения в зависимости от уровня экспрессии РЭ Эффективность первичного лечения при уровне экспрессии 0% была ниже и составила 68% (n=30/44) по сравнению с больными с любым уровнем рецепторов эстрогенов (83%, n=19/23, 90%, n=57/63 и 90%, n=54/60) (табл. 127).

–  –  –

Медиана выживаемости без прогрессирования достоверно зависела от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов. При уровне экспрессии РЭ — 0% медиана выживаемости без прогрессирования составила 19,2 мес., при уровне от 0-10% — 18,4 мес., при уровне экспрессии от 10-20% медиана выживаемости без прогрессирования составила 23,4 мес., а при более 20% — 36,6 мес. (р=0,04). То есть чем выше рецепторный статус, тем лучше наблюдается медиана выживаемости без прогрессирования. Медиана выживаемости без прогрессирования представлена на рисунке 88.

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0% 0-10% 0,0 10-20%

–  –  –

Рисунок 88 – Выживаемость без прогрессирования в зависимости от уровня экспрессии рецепторов эстрогенов Та же тенденция была отмечена и в отношении продолжительности жизни больных, тем выше уровень рецепторов эстрогенов, тем выше продолжительность жизни больных: при РЭ 0 продолжительность жизни составила 48,2 мес., при уровне рецепторо от 0-10% — 49,0 мес., при уровне рецепторов от 10-20% — 56,0 мес., а при уровне рецепторв выше 20% медиана не достигнута (p=0,0006) Продолжительность жизни больных в зависимости от уровня рецепторов эстрогенов представлена на рисунке 89.

–  –  –

Также была предпринята попытка определить значимый пороговый уровень рецепторов эстрогенов.

При пороговом уровне 13% чувствительность определения прогноза 18 мес.

выживаемости без прогрессирования по ЭР составила 65,1%, специфичность – 72% (рис. 90).

–  –  –

Выживаемость без прогрессирования при уровне РЭ выше 13% и ниже 13% представлена на рисунке 91. При уровне рецепторов эстрогенов менее 13% выживаемость без прогрессирования составила 12,9 мес., а при уровне рецепторов выше 13% медиана составила уже 25,6 мес. (p=0,017).

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2

–  –  –

Таким образом, показано, что уровень рецепторов эстрогенов влияет на прогноз заболевания больных раком яичников и выявлен статистически достоверный уровень рецепторов (13%), ниже которого отмечаются худшие цифры выживаемости без прогрессирования.

Эффективность лечения в зависимости от уровня эспрессии РП Эффективность лечение не зависела от уровня экспрессии РП и при любом уровне была почти одинаковой. Эффективность лечения в зависимости от уровня рецепторов прогестеронов представлена в таблице 128.

–  –  –

При анализе экспрессионного уровня рецепторов прогестеронов на выживаемость без прогрессирования было отмечено достоверное влияние уровня экспрессии на выживаемсоть без прогрессирования, при том самые высокие цифры выживаемости без прогрессирования были достигнуты при уровни экспрессии от 10-20% (43,8 мес.), но при уровне более 20% почему-то медиана выживаемости без прогрессирования составила всего 16,3 мес., возможно это связано с крайне малым числом больных в этой погруппе, при уровне 0% — 25,0 мес., от 0-10% — 17,7 мес. (р=0,004). Вероятно, уровень экспрессии прогестеронов влияет на выживаемость без прогрессирования первичной терапии, но для составления своего мнения требуются дальнейшие исследования.

Выживаемость без прогрессирования в зависимости от уровня экспрессии рецепторов прогестеронов представлены на рисунке 92.

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0% 0-10%

-0,1 10-20%

–  –  –

Рисунок 92 – Выживаемость без прогрессирования больных в зависимости от уровня экспрессии рецепторов прогестеронов Различий в продолжительности жизни пациенток в зависимости от уровня экспрессии рецепторов прогестеронов не было отмечено. Продолжительность жизни при уровне рецепторов прогестеронов 0% составила 59,8 мес., при уровне от 0-10% — 86,6 мес., от 10-20% — не достигнута, а при уровне рецепторов проестеронов выше 20% — медиана продолжительности жизни составила 121,7 мес. (p=0,30). Продолжительность жизни больных в зависимости от уровня рецепторов прогестеронов представлена на рисунке 93.

–  –  –

0,3 0,2 0,1 РП 0 РП 0-10% 0,0 РП 10-20%

–  –  –

Рисунок 93 – Продолжительность жизни больных в зависимости от уровня рецепторов прогестерона Мы попробовали сравнить группы больных с уровнями рецепторов от 0-10% и свыше 10%, но и в этом случае мы не получили значимых различий в продолжительности жизни больных (р=0,13), но все же имеется тенденция к лучшей продолжительности жизни при более высоких цифрах рецепторов.

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3

–  –  –

При уровне экспрессии 0% медиана выживаемости без прогрессирования составила 28,6 мес., от 1-10% медиана выживаемости без прогрессирования составила 25,7 мес., от 10-20% — 23,7 мес., при уровне экспрессии от 20-50% — 17,5 мес., а от 50-80% — 14,9 мес., а при уровне экспрессии более 80% — 5,2 мес.

(р=0,019). То есть чем выше экспрессия фактора, тем ниже цифры выживаемости без прогрессирования.

С помощью построения ROC кривой была предпринята попытка определить пороговый уровень VEGFR также как и других маркеров, Ki-67, p53. В качестве конечной точки было взято отсутствие прогрессирования в течение 18 мес.

Согласно этому анализу значимый пороговый уровень VEGFR выявить не удалось (рис. 96).

Рисунок 96 – ROC-кривая выявления уровня маркеров

Различий в продолжительности жизни больных в зависимости от статуса VEGFR не было показано. При уровне экспрессии от 0-10% медиана продолжительности жизни составила 46,8 мес., от 10-20% — 90,8 мес., при уровне экспрессии от 20-50% — не лостигнута, а от 50-80% — 38,2 мес., а при уровне экспрессии более 80% — 70,8 мес. (р=0,64). Данные продолжительности жизни в зависимости от экспрессии VEGFR представлены на рисунке 97.

–  –  –

0,9 Вроде имеется влияние уровень экспрессии сосудистого фактора роста на выживаемость без прогрессирования, но выявить значимый уровень экспрессии, негативно влияющий на отдаленные результаты лечения не удалось. Влияние уровня экспрессии на продолжительность жизни не было отмечено.

–  –  –

Эффективность лечения была одинаковой при любом уровне экспрессии р53. Эффективность лечения в зависимости от уровня р53 представлена в таблице 130.

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0% 0,2 1-10% 0,1 10-20% 20-50% 0,0 50-80%

–  –  –

Рисунок 98 – Выживаемость без прогрессирования в зависимости от р53 При уровне экспрессии 0% медиана выживаемости без прогрессирования составила 23,4 мес., от 1-10% медиана выживаемости без прогрессирования составила 41,4 мес., от 10-20% — 24,2 мес., при уровне экспрессии от 20-50% — 37,0 мес., а от 50-80% — 25,6 мес., а при уровне экспрессии более 80% — 25,0 мес. (р=0,4).

С помощью построения ROC кривой была предпринята попытка определить пороговый уровень р53 (рис. 96) и его влияния на выживаемость без прогрессирования, но влияние этого фактора не было продемонтсрировано.

Различий в продолжительности жизни больных в зависимости от уровня р53 также не было показано.

При уровне экспрессии 0% — медиана продолжительности жизни составила 70,4 мес., от 1-10% не достигнута, от 10-20% — 106,0 мес., при уровне экспрессии от 20-50% — 76,4 мес., а от 50-80% — 90,8 мес., а при уровне экспрессии более 80% — 86,6 мес. (р=0,42). Данные продолжительности жизни в зависимости от уровня р53 представлены на рисунке 99.

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

Рисунок 100 – Продолжительность жизни больных в зависимости от крайне низкого уровня р53 (0-10%) и крайне высокого (50% и выше) Попробовали сравнить эффективность платиновой и таксановой терапии в зависимости от уровня р53, так как были работы, которые предполагают лучший эффект таксанов при высоком уровне белка р53. Но оказалось, что эффект таксановой терапии на первом этапе был лучше при низком содержании р53 в опухоли, хотя данные не достоверные (ВБП при р53 от 0-10% составила 23,5 мес., а при уровне р53 выше 50% составила 12,4 мес., p=0,069). Возможно, играет значение для прогноза заболевания белок р53, но видимо не экспрессии, определяемый ИГХ,а мутационный.

Эффективность лечения в зависимости от уровня HER2 При уровне HER2-3+ и 2+ (3 больные) объективный эффект был отмечен у 2-х больных. Эффективность лечения была одинаковой при уровне HER2 0 и HER2-1+. Эффективность лечения в зависимости от уровня HER2 представлена в таблице 131.

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 1+

–  –  –

Рисунок 101 – Выживаемость без прогрессирования больных в зависимости от HER2 При уровне HER2-0 медиана выживаемости без прогрессирования составила 28,6 мес., HER2-1+ медиана выживаемости без прогрессирования составила 17,7 мес., при HER2-2+ — 46,4 мес. (р=0,41). Одна пациентка с HER2-3+ с 2007 г.

жива и без признаков рецидива. Различий в продолжительности жизни больных в зависимости от HER2 также не было показано. При уровне HER2-0 — медиана продолжительности жизни составила 86,6 мес., при HER2-1+ медиана ПЖ составила 46,8 мес. (р=0,57). Хотя различия не достоверны, тем не менее разница в продолжительности жизни большая, группы малы для адекватного статистического анализа. И две пациентки с HER2-2+ еще живы и выключены из анализа выживаемости. Данные продолжительности жизни в зависимости от HER2 представлены на рисунке 102.

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

0,2 Рисунок 102 – Продолжительность жизни больных в зависимости от HER2 Видимо статус HER2 влияет на отдаленные результаты лечения пациенток раком яичников, и судя по кривым, продолжительность жизни лучше у пациенток с отсутствием экспрессии HER2, но для подтверждения данного факта требуются дальнейшие исследования.

Эффективность лечения больных в зависимости от уровня экспрессии EGFR Эффективность лечения отмечалась почти одинаковая при любом уровне экспрессии, кроме уровня экспрессии выше 80%, где объективный ответ на первичное лечение составил 41,7%.

Эффективность лечения в зависимости от уровня экспрессии EGFR представлена в таблице 132.

–  –  –

При анализе выживаемости без прогрессирования в зависимости от уровня экспрессии EGFR получены достоверные различия. Зависимость выживаемости без прогрессирования от уровня экспрессии EGFR представлена на рисунке 103.

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0% 1-10% 0,1 10-20% 20-50% 0,0 50-80%

–  –  –

При уровне экспрессии 0% медиана выживаемости без прогрессирования составила 28,6 мес., от 1-10% медиана выживаемости без прогрессирования составила 19,2 мес., от 10-20% — не достигнута, при уровне экспрессии от 20-50% — 20,0 мес., а от 50-80% — 23,5 мес., а при уровне экспрессии более 80% — 12,0 мес. (р=0,01). То есть только при очень высокой экспрессии рецепторов EGFR (выше 80%) отмечается как низкий эффект лечения, так и выживаемость без прогрессирования.

Однако различий в продолжительности жизни больных в зависимости от уровня экспрессии рецепторов EGFR не было показано.

При уровне экспрессии 0% — медиана продолжительности жизни составила 76,6 месяца, от 1-10% не достигнута, от 10-20% — все живы (больные исключены из анализа продолжительности жизни), при уровне экспрессии от 20-50% — 43,7 мес., а от 50-80% — 66,0 мес., а при уровне экспрессии более 80% — 43,2 мес. (р=0,64). Данные продолжительности жизни в зависимости от экспрессии рецепторов EGFR представлены на рисунке 104.

–  –  –

Рисунок 105 – Продолжительность жизни больных в зависимости от крайне низкой экспрессии рецепторов EGFR (0-10%) и крайне высокой (50% и выше) Видимо очень высокий уровень экспрессии рецепторов EGFR является негативным прогностичеким признаком для выживаемости без прогрессирования больных раком яичников, но не было получено достоверных различий в продолжительности жизни в силу малой выборке больных, но все же в абсолютных цифрах больные с высоким уровнем экспрессии EGFR живут хуже.

ГЛАВА 3. ОБСУЖДЕНИЕ

В анализе лечения больных РЯ с IC-IV стадией заболевания, процентное соотношение эпителиального рака яичников по гистологическим вариантам было схожим с данными американской и европейской популяциями больных.

Преимущественно встречалась серозная аденокарцинома всех степеней дифференцировки у 71,7% пациенток, другие варианты опухоли встречались редко: муцинозная аденокарцинома - в 7,7% случаях, эндометриоидная — в 10,9%, светлоклеточная — в 3,9% данным литературы серозная (по аденокарцинома встречается в 68-69,4% случаев, муцинозная- у 3,2-7% больных, эндометриоидная- в 7,2-15% случаев, светлоклеточная – у 2,9-8,5% больных)[44, 210, 247].

Объективный ответ на первичное лечение платиносодержащими режимами во всей группе больных составил 78,2%, что согласуется с данными многих рандомизированных исследований [27, 59, 62, 73, 124, 158, 164, 179, 182, 206, 227]. Медиана выживаемости без прогрессирования болезни составила 19,2 мес. и вероятностная межиана продолжительности жизни больных достигла 70,5 мес.

Медианы выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни больных при III-IVстадии заболевания составили 14,7 и 54,1 мес., соответственно.

То есть, наши результаты соответствуют данным рандомизированных исследований, в которые включались схожие по характеристикам пациентки. В нашем исследовании отмечались немного лучшие цифры продолжительности жизни [59, 62, 124, 164, 179, 182, 227]. Возможно, лучшие результаты продолжительности жизни больных связаны с тем, что 175 пациенток, что составляет практически треть больных, еще наблюдаются, и рассчитана вероятностная величина МПЖ при сроке наблюдения 40,3 мес.

Эффективность лечения при серозной, муцинозной, эндометриоидной и светлоклеточной аденокарциномах составили 81,2%; 58,5%; 87,2%; 78,5%, соответственно, с медианой выживаемости без прогрессирования 17,0 меc., 29,5 мес., 34,8 мес. и 24,2 месяца, соответственно, с достоверными различиями.

Не смотря на высокий объективный ответ лечения пациенток с серозной аденокарциномой яичников, тем не менее выживаемость без прогрессирования при этом гистологическом варианте опухоли была самая низкая. Значимые различия отмечались и в отношении медиан продолжительности жизни пациенток в зависимости от гистологического варианта опухоли (при серозной аденокарциноме — 63,1 мес., при муцинозной аденокарциноме — 70,0 мес., при эндометриоидной аденокарциноме — 90,8 мес. и при светлоклеточной аденокарциноме медиана ПЖ не достигнута, р=0,046). Высокие результаты лечения больных муцинозной и светлоклеточной аденокарциномами яичников связаны с включением в анализ больных IC и IIB стадиями. При III-IV стадиях заболевания показатели эффективности были значительно ниже (ОЭ при муцинозной аденокарциноме составил 36,6%, с МВБП — 8,9 мес. и с МПЖ — 31,7 мес., ОЭ при светлоклеточной аденокарциноме составил 33,4% при МВБП — 14,2 мес. и не достигнутой медианой ПЖ).

При эндометриоидной аденокарциноме яичников III-IVстадии объективный эффект составил 73,9% с МВБП — 24,5 мес. и МПЖ — 66,0 мес. В случае серозной аденокарциномы III-IV стадии заболевания общий эффект наблюдался у 92,2% пациенток с МВБП — 16,8 мес. и МПЖ — 51,7 мес. Результаты нашего исследования согласуются с данными мировой литературы о лучших результатах лечения распространенных стадий серозной и эндометриоидной аденокарциномы и о низких — муцинозной и светлоклеточной аденокарциномы яичников [78, 146, 238, 247].

Анализ первичного лечения больных РЯ был сфокусирован преимущественно на поиске клинико-морфологических параметров, прогнозирующих эффективность платиносодержащей химиотерапии на первом этапе. В нашем исследовании, как и во многих международных, стадия заболевания, статус гистологическое строение опухоли, степень ECOG, дифференцировки, размер первичной опухоли перед началом лечения, локализация метастатических очагов, продемонстрировали свое прогностическое значение.

Самые высокие цифры медианы выживаемости без прогрессирования отмечались при высокой степени дифференцировки опухоли (МВБП — 41,4 мес.), а самые низкие — при низкодифференцированных опухолях (МВБП — 18,2 мес.).

Имеющиеся различия в результатах продолжительности жизни хотя и были значительные между высокодифференцированной (МПЖ — 157,7 мес.) и другими степенями (МПЖ — 77,0 мес. при умереннодифференцированной и 78,3 месяцев при низкодифференцированной), но не носили достоверного характера.

Полученные лучшие результаты лечения высокодифференцированных опухолей по сравнению с низкодифференцированными согласуются с данными мировой литературы [98, 146].

Достоверно хуже отмечались результаты МВБП и МПЖ при наличии метастазов в забрюшинные л/у (МВБП — 11,6 мес. и МПЖ — 48,3 мес.), чем при их отсутствии (МВБП — 24,3 мес. и МПЖ — 91,1 мес.), в печень перед началом лечения (МВБП — 8,1 мес. и МПЖ — 1,6 мес.), чем при их отсутствии (МВБП — 19,6 мес. и МПЖ — 72,9 мес.). Проявление заболевания в виде плеврита и асцита также оказалось значимым прогностическим признаком. В сериях мировых исследований по анализу прогностических маркеров, данные параметры также оказывают негативное влияние на отдаленные результаты лечения больных раком яичников [50, 192, 219, 224].

Размер остаточной опухоли во всех исследованиях по изучению первичного лечения являлся самым основным фактором, определяющим выживаемость пациенток РЯ [46, 48, 62, 82, 108, 119, 120]. В нашем анализе медианы выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни пациенток достоверно выше наблюдались после оптимальной циторедукции (МВБП — 35,6 мес. и МПЖ — 60,1 мес.), чем после субоптимальной (МВБП — 14,6 мес. и МПЖ — 51,3 мес.). Процент выполненных оптимальных циторедуктивных операций был ниже (37,6%), чем во многих рандомизированных исследованиях (42-74%), что, вероятно, может быть связано как с квалификацией хирургов, так и с биологией опухоли [46, 83].

Роль интервальной циторедукции в настоящее время активно обсуждается, так как несколько рандомизированных исследований демонстрируют схожие результаты лечения при проведении первичной и интервальной циторедуктивной операции [200, 208, 230]. Однако в этих исследованиях данные различались в зависимости от страны, то есть качества хирургического лечения. В нашем исследовании самые высокие цифры как выживаемости без прогрессирования, так и продолжительности жизни в общей популяции больных наблюдались при выполнении циторедуктивной операции на первом этапе (27,3 месяца и 91,6 месяцев, соответственно) и достоверно превышали аналогичные параметры у пациенток с интервальной циторедуктивной операцией (14,0 и 41,4 мес., соответственно). Та же закономерность была выявлена при анализе результатов лечения в зависимости от сроков проведения операции с III-IV стадией болезни (МВБП — 17,9 мес. и МПЖ — 6,0 мес. при первичной циторедукции и МВБП — 14,0 мес. и МПЖ — 41,4 мес. при интервальной). Преимущество первичной циторедукции было продемонстрировано и при оптимальной операции и при субоптимальной. Возможно, первичную операцию проводили пациенткам с более благоприятным статусом и с менее распространенным процессом, а,возможно, оперативное лечение на первом этапе имеет намного большее значение с точки зрения биологии опухоли. Эти результаты согласуются с представленными данными некоторых клиник.

Значение исходного уровня маркера СА-125 и степень его снижения во время проведения химиотерапии оценивался во многих исследованиях, и международные данные неодназначны [93, 207, 166]. В нашем анализе определен порогово-значимый уровень маркера СА-125 перед началом лечения, определяющий как выживаемость без прогрессирования так и продолжительность жизни пациенток РЯ-200 Ед/мл. Медиана выживаемости больных без прогрессирования болезни при исходном маркере ниже 200 ЕД/мл составила 30 мес., а при уровне маркера выше 200 Ед/мл — 16,2 мес. (р=0,0015) и медиана продолжительности жизни составила 132,6 и 54,7 мес., соответственно (р0,0001).

Степень снижения маркера при дробление на несколько интервалов продемонстрировал свое прогностическое значение, но попытки определить пороговый уровень степени снижения не удались.

Нормализация маркера после окончания лечения тоже показала достоверные преимущества по отдаленным результатам лечения.

В известной нам литературе были публикации, которые пытались оттитровать временной интервал от первичной циторедуктивной операции до проведения химиотерапии и его влияние на отдаленные результаты лечения, но граница времени начала химиотерапии после которой будут значимо ухудшаться отдаленные результаты лечения до сих пор не определена [145, 188]. Мы тоже в своем анализе попытались определить значимый временной интервал от постановки диагноза до любого вида лечения на первом этапе и от первичной циторедуктивной операции до начала химиотерапии. Согласно ROC-анализу время от постановки диагноза до начала лечения влияло и на выживаемость без прогрессирования (р=0,001) и на продолжительность жизни (р0,0001), и этот интервал составил 30 дней. Зависимость от сроков ожидания начала химиотерапии после первичной циторедуктивной операции есть, но пороговый уровень установить сложно из-за невысокой чувствительности метода. То есть, чем раньше мы начнем лечение пациенток, тем будут лучше отдаленные результаты лечения пациенток РЯ.

Из 710 пациенток, у которых была оценена эффективность лечения в зависимости от вида химиотерапии, 303 больные получали платино-таксановую терапию и 407 только платиносодержащую терапию (карбоплатин в монорежиме, комбинация САР или СР). Различий в выживаемости без прогрессирования больных, получавших комбинацию платиновыми препаратами без таксанов и комбинацию с таксанами не наблюдалось (19 и 18 мес., соответственно). При сравнении медиан продолжительности жизни, отмечено достоверное преимущество у пациенток, леченных комбинацией с включением таксанов (72,9 и 70,0 мес., соответственно, р=0,03). Большинство исследований, проведенных в мире показали преимущество добавления таксанов к препаратам платины [158, 164, 179]. При подгрупповом сравнительном анализе комбинации паклитаксела и карбоплатина с режимом СР и с доцетакселом и цисплатином, хотя и отмечаются схожие результаты медиан выживаемости без прогрессирования во всех подгруппах, но доказано достоверное преимущество паклитаксела с карбоплатином по сравнению с другими режимами по продолжительности жизни больных. При проведении анализа выживаемости пациенток, получивших таксановую и бестаксановую терапию в зависимости от различных клинических факторов, при оптимальной циторедуктивной операции различий ни в выживаемости без прогрессирования, ни в продолжительности жизни в зависимости от вида химиотерапии не было показано. В случае субоптимальной операции при отсутствии различий в выживаемости без прогрессирования, были продемонстрированы достоверно более высокие показатели продолжительности жизни больных при лечении таксановой терапией (51,1 мес. по сравнению с 43,7 мес., р=0,049). То есть, комбинация препаратов платины с таксанами в нашем исследовании давало премущество больным с неблагоприятным прогнозом.

В нашей популяции пациенток для лечения использовались различные дозы цитостатиков и мы провели анализ эффективности лечения в зависимости от применяемых доз. Использование разовых доз цисплатина — 75-80 мг/м2 и карбоплатина — AUC 4-5 продемонстрировали схожие и МВБП и МПЖ со сравнению с применением более высоких доз (цисплатин — 100 мг/м2 и карбоплатина — AUC 6). Паклитаксел же должен быть использован в дозе не менее 175 мг/м2, при его назначении в дозах 135-150 мг/м2 достоверно сокращается продолжительность жизни больных (МПЖ — 76,4 мес.

, и 23,0 мес., соответственно, р=0,001). Полученные нами данные вполне согласуются с данными литературы [59, 73, 206]. Проведение только 6 циклов химиотерапии при первичном лечении достаточно для получения эффекта от лечения, по сравнению с более длительной терапией (МВБП — 25,6 мес., и 17,4 мес., соответственно, р=0,0007, МПЖ — 94,8 мес., и 47,6 мес., соответственно, р0,0001). Возможно причиной таких различий в отдаленных результатах лечения явилась более неблагоприятная группа больных, которым проводили более 6 курсов ХТ, возможно также и приобретение опухолью резистентности на фоне длительного бесполезного лечения. Полученные результаты согласуются с данными литературы [56, 110, 134].

Поддерживающая терапия после первичного лечения не показала преимуществ в отдаленных результатах лечения наших больных РЯ.

По данным литературы только одно иследование с продолженным лечением больных паклитакселом продемонстрировало увеличение выживаемости без прогрессирования и исследования с антиангиогенными препаратами [83, 111, 154, 232].



Pages:     | 1 |   ...   | 5 | 6 || 8 | 9 |
 

Похожие работы:

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«Любас Артем Александрович ПАЛЕОРЕКОНСТРУКЦИЯ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ ПРЕСНОВОДНЫХ МОЛЛЮСКОВ В НЕОГЕН-ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ВОДОТОКАХ С ЭКСТРЕМАЛЬНЫМИ ПРИРОДНЫМИ УСЛОВИЯМИ Специальность 25.00.25 – геоморфология и эволюционная география Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор биологических наук...»

«Мухаммед Тауфик Ахмед Каид ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНОТИПОВ С ХОРОШИМ КАЧЕСТВОМ КЛЕЙКОВИНЫ, ОТОБРАННЫХ ИЗ ГИБРИДНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ АЛЛОЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ ЯРОВОЙ ПШЕНИЦЫ МЯГКОЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДНК-МАРКЕРОВ Специальность 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«ХАПУГИН Анатолий Александрович РОД ROSA L. В БАССЕЙНЕ РЕКИ МОКША 03.02.01 – ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Силаева Татьяна Борисовна д.б.н., профессор САРАНСК ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ РОДА ROSA L. В БАССЕЙНЕ МОКШИ. Глава 2. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РОДА ROSA L. 2.1. Характеристика рода Rosa L. 2.2. Систематика рода Rosa L. Глава 3....»

«Доронин Максим Игоревич ЭКСПРЕСС-МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО НЕКРОЗА ГЕМОПОЭТИЧЕСКОЙ ТКАНИ ЛОСОСЕВЫХ РЫБ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, Мудрак Наталья Станиславовна Владимир 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя инфекционного...»

«Петренко Дмитрий Владимирович Влияние производства фосфорных удобрений на содержание стронция в ландшафтах Специальность 03.02.08 экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Белюченко Иван Степанович Москва – 2014 г. Содержание Введение Глава 1.Состояние изученности вопроса и цель работы 1.1 Экологическая...»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«Степина Елена Владимировна ЭКОЛОГО-ФЛОРИСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕПНОЙ РАСТИТЕЛЬНОСТИ ЮГО-ЗАПАДНЫХ РАЙОНОВ САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«Куяров Артём Александрович РОЛЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ И ЛИЗОЦИМА В ВЫБОРЕ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ШТАММОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У СТУДЕНЧЕСКОЙ МОЛОДЕЖИ СЕВЕРА 03.02.03 – микробиология 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание учёной степени кандидата...»

«Моторыкина Татьяна Николаевна ЛАПЧАТКИ (РОД POTENTILLA L., ROSACEAE) ФЛОРЫ ПРИАМУРЬЯ И ПРИМОРЬЯ 03.02.01 – Ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, старший научный сотрудник Н.С. Пробатова Хабаровск Содержание Введение... Глава 1. Природные...»

«Сухарьков Андрей Юрьевич РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОЦЕНКИ ОРАЛЬНОЙ АНТИРАБИЧЕСКОЙ ВАКЦИНАЦИИ ЖИВОТНЫХ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат ветеринарных наук, Метлин Артем Евгеньевич Владимир 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя бешенства 2.2 Эпизоотологические...»

«СЕТДЕКОВ РИНАТ АБДУЛХАКОВИЧ РАЗРАБОТКА НОВЫХ СРЕДСТВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭШЕРИХИОЗОВ ТЕЛЯТ И ПОРОСЯТ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ Юсупов...»

«Ульянова Онега Владимировна МЕТОДОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАКЦИН НА МОДЕЛИ ВАКЦИННЫХ ШТАММОВ BRUCELLA ABORTUS 19 BA, FRANCISELLA TULARENSIS 15 НИИЭГ, YERSINIA PESTIS EV НИИЭГ 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«АБДУЛЛАЕВ Ренат Абдуллаевич ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ МЕСТНЫХ ФОРМ ЯЧМЕНЯ ИЗ ДАГЕСТАНА ПО АДАПТИВНО ВАЖНЫМ ПРИЗНАКАМ Шифр и наименование специальности 03.02.07 – генетика 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Карачевцев Захар Юрьевич ОЦЕНКА ПИЩЕВЫХ (АКАРИЦИДНЫХ) СВОЙСТВ РЯДА СУБТРОПИЧЕСКИХ И ТРОПИЧЕСКИХ РАСТЕНИЙ В ОТНОШЕНИИ ПАУТИННОГО КЛЕЩА TETRANYCHUS ATLANTICUS MСGREGOR Специальность: 06.01.07 – защита растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Попов Сергей...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.