WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 9 |

«ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ ...»

-- [ Страница 6 ] --

Характеристика пациенток в зависимости от лечения платиновой или неплатиновой терапией при первом рецидиве При первом рецидиве РЯ пациентки получали как платиновую, так и неплатиновую терапию. Характеристика пациенток в зависимости от лечения препаратами платины представлены в таблице 68.

–  –  –

В группе пациенток, полчавших комбинированную химиотерапию с производными платины, преобладали больные с платиночувствительным рецидивом (52,1%, n=105/305), в группе пациенток, получавших неплатиновую ХТ, платиночувствительные рецидивы были отмечены только у 4% (n=5/125).

В в группе больных, которые получали платиновую терапию, частота платинорезистентных рецидивов составила 25,6%.

При частично платиночувствительном рецидиве рака яичников в равном проценте случаев (22,3% (n=68/305) и 22,4%, n=28/125) была назначена и платиновую, и неплатиновую терапию. Надо отметить, что по распространенности заболевания группа пациенток, которые получили неплатиновую терапию, была более тяжелая, процент поражения висцеральных органов был выше (метастазы в печень и легкие в группе больных которые получали неплатиновую терапию встречались в 17,5% (n=22/126) и 10,6% (n=12/113), соответственно, по сравнению с 0,03% (n=4/311) и 5,2% (n=16/306) случаев, соответственно, в группе больных которые лечились платиновой терапией). По всем остальным параметрам когорты пациенток были сбалансированы.

Характеристика пациенток по интервалу от окончания первичного лечения до прогрессирования и по размеру остаточной опухоли после первичного оперативного вмешательства (1-й рецидив) При первом рецидиве провели анализ зависимости срока возникновения рецидива от размера остаточной опухоли после операции на первом этапе у 423 больных. Оказалось, что при оптимально проведенной циторедукции на первом этапе процент пациенток с платиночувствительным рецидивом почти в 2 раза превышал процент больных с платинорезистентным рецидивом: 52,1% и 23,3%, соответственно (табл. 69). При субоптимальной циторедукции ситуация меняется в обратную сторону, процент резистентных рецидивов почти в 2 раза больше, чем чувствительных рецидивов и (46,9% (n=122/260) 29,6% (n=77/260), соответственно). Частичноплатиночувствительный рецидив развивался у равного процента больных и при субоптимальной, и оптимальной циторедуктивной операции (23,5% (n=61/260) и 24,5% (n=40/163), соответственно).

–  –  –

При наличии жалоб у 288 больных начинали лечение первого рецидива и без жалоб — 167. Конечно же, не имели жалоб пациентки с маленьким размером опухоли и с меньшей распространенностью процесса, чем больные с наличием жалоб. Больных с проявлением рецидива в виде появления асцита и плеврита было значительно больше в группе пациенток с наличием жалоб перед началом лечения: 44,4% и 14,7% по сравнению с 28,9% и 3,8%, соответственно, в группе больных без жалоб. Наличие жалоб прямо коррелировало со статусом больных:

ECOG-0 был зарегистрирован у 9,4% больных с наличием жалоб и у 45,5% больных с наличием жалоб (р=0,001). По остальным параметрам группы были сбалансированы. Характеристика этих больных представлена в таблице 70.

–  –  –

Характер метастазирования соответствовал характеру поражения при раке яичников, в 87,6% (n=352/402) случаев метастазирование проявлялось в виде поражения брюшины, при этом у 45,5% (n=183/402) больных был выявлен асцит.

Рецидив в малом тазу был выявлен у 37,7% (n=151/401) пациенток, и в 7,0% (n=28/401) случаев отмечалось метастазирование в виде поражения культи резецированного сальника. У достаточно большого числа больных (21,9%, n=88/402) отмечалось метастатическое поражение печени и легких (9,7%, n=37/382). Очень частым оказалось поражение забрюшинных (40,9%, n=155/379) и периферических л/у (12,2%, n=44/362), таких как надключичные, подмышечные, паховые. Проявления прогрессирования заболевания в виде плеврита наблюдалось у 13,4% (n=51/382) пациенток и у 3-х больных уже после нескольких рецидивов заболевания были выявлены метастазы в головной мозг. Обследовали этих больных только после появления клиники поражения головного мозга. По распространенности метастатического поражения характеристика пациенток представлена в таблице 72.

–  –  –

По поводу рецидива заболевания, несмотря на тот факт, что рецидив резистентный, (n=152/402) больных получили химиотерапию с 37,8% ппрепаратами платины и 31,6% (n=127/402) — химиотерапию, содержащую таксаны.

В почти равном процентном соотношении больные получили антрациклины (28,4%, n=114/402) и гемцитабин (26,4%, n=106/402). Иринотекан и топотекан использовали крайне редко, только у 5,5% (n=22/402) женщин. Авастин в комбинации с другими цитостатиками при резистентном рецидиве применялся у 10,0% (n=40/402) больных. Другие режимы в виде перорального Этопозида, циклофосфамида с метотрексатом и гормонотерапия назначалась 4,2% (n=17/402), 3,2% (n=13/402) и 7,7% (n=31/402) пациенткам, соответственно.

По характеру применяемой химиотерапии характеристика пациенток представлена в таблице 73.

Оценивали больных по размеру опухоли перед началом лечения менее или равно менианы (59 мм) и более медианы.

Максимальный размер опухоли перед началом лечения у 34,6% (n=139/402) больных был менее 59 мм, у 65,4% (n=263/402) женщин — более 59 мм. По размеру опухоли перед началом лечения характеристика пациенток представлена в таблице 74.

–  –  –

У 86,9% (n=344/396) пациенток с резистентным рецидивом заболевания после предшествующего лечения был зарегистрирован неполный эффект (частичный+стабилизация+прогрессирование) лечения у 13,9% — полный.

Характеристика пациенток в зависимости от эффекта предшествующего лечения представлена в таблице 75.

–  –  –

Из всех оцененных больных, у 102/175 (58,3%) пациенток был 1 рецидив заболевания, у 56/175 (32,0%) — 2-ой, 3-й рецидив заболевания был отмечен в 8,6% (n=15/175) случаев, а 4-й частичноплатиночувствительный рецидив развился всего у 2/175 (1,1%) больных. То есть, у большинства больных был 1 или 2 частично платиночувствительный рецидив.

В значительном проценте случаев распространенность рецидива проявлялась в виде поражения брюшины у 76,7% (n=134/175) пациенток, асцит отмечался у 29,7% (n=52/175) больных. Рецидив в малом тазу был выявлен в случаев и в 1,7% (n=3/175) случаев отмечалось 37,1% (n=65/175) метастазирование в культю резецированного сальника.

Метастатическое поражение печени и легких встречалось у 15,4% (n=27/175) и у 9,9% (n=16/161) больных. Проявление прогрессирования заболевания в виде плеврита наблюдалось у 9,9% (n=16/161) пациенток. По распространенности метастатического поражения характеристика пациенток представлена в таблице 77.

–  –  –

Более половины больных (56,0%, n=98/175) получили химиотерапию с платиносодержащими препаратами и 41,1% (n=72/175) — химиотерапию содержащую таксаны. Антрациклины и гемзар — содержащие режимы составили 34,9% (n=62/175) и 13,7% (n=24/175) случаев. Трабектединсодержащие режимы как с прапаратами платины, так и с антрациклинами получали 31,4% (55/175) больных. По характеру применяемой химиотерапии характеристика пациенток представлена в таблице 78.

–  –  –

По максимальному размеру опухоли перед началом лечения 58,3% (n=102/175) больных были с опухолью менее 59 мм. У 41,7% (n=73/175) женщин размер опухоли перед началом лечения составил более 59 мм. По размеру опухоли перед началом лечения характеристика пациенток представлена в таблице 79.

–  –  –

В анализируемой группе больных с частичноплатиночувствительным рецидивом заболевания неполный эффект предыдущего лечения был зафиксирован у 36,6% (n=64/175) пациенток, полный — у большинства больных (63,4%, n=111/175). Характеристика пациенток в зависимости от эффекта предшествующего лечения представлена в таблице 80.

–  –  –

Характеристика пациенток с рецидивом рака яичников, возникшим в сроки 12 месяцев от окончания первичного лечения В анализ включено 220 больных с платиночувствительным рецидивом РЯ.

В основном пациентки были моложе 65 лет (92,3%, n=203/220) с III-IVстадией заболевания (76,8%, n=169/220). По гистологическому строению преобладала серозная аденокарцинома (71,2%, n=151/212), достаточно чаще, чем при резистентных рецидивах рака яичников, отмечались больные с эндометриоидным гистологическим вариантом (23,1%, n=49/212), муцинозный и светлоклеточный гистотипы встречались редко (2,8%, n=6/212 и 2,8%, n=6/212, соответственно).

В подавляющем большинстве случаев (99,5%, n=219/220) у пациенток было удовлетворительное соматическое состояние (ECOG=0-1) к моменту начала терапии рецидива. Характеристика больных перед началом лечения представлена в таблице 81.

–  –  –

Среди платиночувствительных рецидивов первый по счету рецидив заболевания выявлялся в 78,3% (n=170/217) случаев, 2-й — в 15,7% (n=34/217) и третий — в 5,1% (n=11/217). Только 2 женщины получили лечение по поводу 4-го рецидива.

Распространение процесса в основном было ввиде поражения брюшины в 73,6% (n=162/220) случаев, с наличием асцита у 30,9% (n=68/220) больных.

Рецидив в малом тазу был выявлен у пациенток.

44,5% (n=98/220) Метастатическое поражение печени и легких у больных с чувствительным рецидивом встречались реже, чем при резистентных рецидивах: 4,1% и 13,6% случаев, соответственно. Метастазирование по лимфоузлам было достаточно частым проявлением прогрессированием процесса: метастазы в забрюшинные л/у выявлялись у 32,3% (n=71/220) пациенток, а в периферические лимфоузлы в 15,5% (n=34/220) случаев. Проявление прогрессирования заболевания в виде плеврита наблюдалось у 5,9% (n=13/220) пациенток. По распространенности метастатического поражения характеристика пациенток представлена в таблице 82.

–  –  –

По поводу лечения рецидива заболевания практически все пациентки (89,1%, n=196/220) получили химиотерапию с платиносодержащими препаратами и 48,6% (n=107/220) — химиотерапию содержащую таксаны. Химиотерапию, содержащую трабектедин, получили 12,7% (n=28/220) больных, в то время как другие цитостатики, такие как гемцитабин, антрациклины, топотекан и иринотекан получали крайне мало пациенток (2,7%, 5,9% и 1,8% больных соответственно). По характеру применяемой химиотерапии характеристика пациенток представлена в таблице 83.

–  –  –

По максимальному объему опухоли перед началом лечения у большей половины больных (54,5%, n=120/220) опухоль была менее 59 мм. У 45,5% (n=100/220) женщин объем опухоли перед началом лечения составил более 59 мм.

По размеру опухоли перед началом лечения характеристика пациенток представлена в таблице 84.

–  –  –

У анализируемых больных с чувствительным рецидивом заболевания неполный эффект от предшествующего лечения был зафиксирован у меньшего числа пациенток (15,9%, n=35/220), полная регрессия опухоли — у 84,1% больных. Характеристика пациенток в зависимости от эффекта предшествующего лечения представлена в таблице 85.

–  –  –

Ниже представлены применявшиеся схемы химиотерапии:

Паклитаксел — 135-175 мг/м2 + карбоплатин — AUC 4-6, в 1 день каждые 21 день;

Доцетаксел — 75 мг/м2 + цисплатин — 75 мг/м2,, в 1 день каждые 21 день;

Цисплатин — 75 мг/м2 + циклофосфамид — 600 мг/м2, в 1 день каждые 28 дней;

Цисплатин — 50 мг/м2 + доксорубицин — 50 мг/м2 + циклофосфамид — 500 мг/м2, в 1 день каждые 21 день;

Карбоплатин — AUC — 6, в 1 день каждые 21 день;

Иринотекан — 65 мг/м2 + цисплатин — 40 мг/м2 в 1,8 дни каждые 21 день;

Паклитаксел — 175 мг/м2 + карбоплатин — AUC 4-5, в 1 день каждые 21 день+антиангиогенные препараты, далее антиангиогенные препараты до прогрессирования;

Гемцитабин — 800 мг/м2 в 1,8 дни +доксорубицин — 30 мг/м2 в 1 день каждые 21 день;

Гемцитабин — 1000 мг/м2 в 1,8,15 дни каждые 21 день;

Циклофосфамид — 50 мг в сутки ежедневно + метотрексат — 2,5 мг в 1,2 дни каждой недели;

Циклофосфамид — 50 мг в сутки ежедневно + бевацизумаб — 7,5-15 мг/кг в 1 день каждые 21 день;

Трабектедин — 1,1-0,7 мг/м2 + цисплатин — 75-65 мг/м2, в 1 день каждые 21 день;

Трабектедин — 1,1-0,7 мг/м2 + доксорубицин — 50-30 мг/м2, в 1 день каждые 21 день;

Гемцитабин — 1000-800 мг/м2 в 1,8 дни + цисплатин — 75 мг/м2 каждые 21 день;

Гемцитабин — 1000-800 мг/м2 в 1,8 дни + карбоплатин-AUC 4-5, в 1 день каждые 21 день;

Гемцитабин — 1000-800 мг/м2 в 1,8 дни + карбоплатин — AUC 4-5 + бевацизумаб — 7,5 мг/кг, в 1 день каждые 21 день;

Этопозид — 100-50 мг в сутки 10-14 дней каждые 21 день;

Тамоксифен — 40 мг/сутки либо летрозол — 2,5 мг/сутки ежедневно;

Топотекан — 1,5-1,25 мг/м2 с 1-3/5 дни каждые 21 день;

Келикс — 50-40 мг/м2, в 1 день каждые 28 дней;

Келикс — 30-20 мг/м2 + тарбектедин — 1,1-0,6 мг/м2, в 1 день каждые 21 день.

Статистический анализ и методы оценки результатов лечения были такими же как при анализе первичного лечения пациенток 2.2.2. Анализ клинических факторов, прогнозирующих эффективность лечения пациенток со всеми рецидивами РЯ При оценке значимости различных клинических и лабораторных показателей в прогнозировании эффективности терапии мы проанализировали их влияние на непосредственную эффективность, выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни 460 пациенток с первым рецидивом и отдельно больных с платинорезистентными (n=402), частично платиночувствительными (n=175) и платиноувствительными рецидивами (n=220) рака яичников. Медиана выживаемости больных без прогрессирования процесса при платинорезистентном рецидиве составила 6,4 месяца, при частично платиночувствительном — 9,1 мес., а при платиночувствительном рецидиве — 13,6 месяцев (р0,00001) (рис. 49).

–  –  –

Продолжительность жизни пациенток при платинорезистентном рецидиве составила 18,0 мес., при частично платиночувствительном — 29,0 мес. и при платиночувствительном рецидиве — 41,6 мес. (р0,00001) (рис. 50).

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5

–  –  –

1,0 0,9 Существуют данные исследования RUSTIN, согласно которым предлагают начинать лечение рецидивов только с момента появления клинических проявлений заболевания или жалоб у больных, без учета признаков прогрессирования по объективным методам обследования и по маркеру СА-125.

Мы попытались проанализировать преимущество такой тактики ведения больных при лечении первого рецидива. Учитывались жалобы, характерные для прогрессирования РЯ такие как боли, чувство дискомфорта в животе, слабость, увеличение живота в объеме.

При сравнении медиан выживаемости без прогрессирования получено достоверное преимущество в случае начала лечения при отсутствии жалоб (МВБП больных без жалоб составила 14,5 мес., с жалобами — 7,2 мес., p=0,0004), то есть при меньшей распространенности процесса. Продолжительность жизни

–  –  –

Рисунок 54 – Продолжительность жизни больных при 1-м рецидиве лечения в зависимости от наличия или отстутствия жалоб При первом рецидиве заболевания мы анализировали влияние срока от начала повышения маркера СА-125 до фиксации прогрессирования по любому из методов, рекомендуемых CGIG (данные объективных методов обследования или маркерного прогрессирования) на 3-х летнюю выживаемость больных после окончания первичного лечения. В анализ вошли больные, которым после начала повышения СА-125 каждые 3 недели отслеживали уровень маркера и тщательно обследовали (УЗИ/КТ) в целях выявления одного из двух признаков прогрессирования (УЗИ/КТ или маркерное прогрессирование). Медиана времени с момента начала роста маркера до фиксации прогрессирования болезни составила 1,38 мес. с диапазоном от 0 до 41,6 мес.

Анализ показал, что скорость роста маркера СА-125 с момента его первого повышения до фиксации прогрессирования заболевания, не оказывает влияния на 3-х летнюю выживаемость пациенток с первым рецидивом заболевания.

Рисунок 55 – Анализ построения ROC кривой для выявления порогового времени роста маркера СА-125, который бы влиял на продолжительность жизни больных Влияние вида ХТ на эффективность лечения пациенток при первом рецидиве Произведен анализ эффективности платиновой и неплатиновой терапии во всей группе больных и в зависимости от срока возникновения рецидива. Данные представлены в таблице 86.

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

Во всей группе медиана выживаемости без прогрессирования пациенток, которые лечились платиновыми комбинациями, была достоверно выше, чем у больных, леченных неплатиновой терапией (10,2 мес. и 7,3 мес. соответственно, p=0,04). Медианы выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни больных, леченных платиновой терапией и бесплатиновой при отдельном анализе в зависимости от вида рецидива не отличались.

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

Рисунок 60 – Продолжительность жизни больных с платиночувствительным рецидивом РЯ в зависимости от вида химиотерапии Провели анализ эффективности платиновой и неплатиновой терапии в зависимости от сроков возникновения рецидива. Данные эффективности лечения в зависимости от сроков возникновения рецидива и вида химиотерапии представлены в таблице 87.

–  –  –

При платинорезистентном рецидиве ОЭ составил 26,9% при платиновой терапии и 21,7% — неплатиновой, р=0,50. При частичноплатиночувствительном рецидиве ОЭ при платиновой и неплатиновой терапии был одинаковым — 55,9% и 50,0%, соответственно (p=0,31). С увеличением интервала от окончания ХТ до прогрессирования растет эффективность и платиновой терапии, и неплатиновой терапии, однако непосредственная эффективность платиновой терапии достоверно выше, чем неплатиновой в случае лечения платиночувствительного рецидива 91,4% и 60,0%, соответственно (р=0,01). Следует отметить, что больных, которые получали неплатиновую терапию при чувствительном рецидиве было очень мало.

Таким образом платиновая и неплатиновая терапия демонстрирует схожие отдаленные результаты лечения и при чувствительном, и при резистентном рецидиве, и при частичночувствительном рецидиве, с достоверными различиями в пользу платиновых комбинаций при чувствительном рецидиве только по объективному эффекту. Нам удалось проанализировать только лечение 1-го рецидива заболевания, где было мало больных, которые лечились неплатиновой терапией при чувствительном рецидиве, вероятно, поэтому достоверных различий в отдаленных результатах лечения не получилось.

На современном этапе появляются работы, которые демонстрируют, что при интервале от окончания ХТ до прогрессирования болезни от 6 до 12 месяцев эффект и платиновой и неплатиновой терапии одинаков. В связи с этим тактика лечения частичноплатиночувствительных и платинорезистентных рецидивов должна быть одинаковой.

В доступной нам литературе мы не встретили работ по определению порогового бесплатинового интервала для эффективного возобнавления платиновой терапии, базируясь не на объективном эффекте лечения, а на более значимых показателях, таких как выживаемость без прогрессирования.

На примере лечения первого рецидива заболевания мы попытались выявить пороговый интервал без прогрессирования, при котором отмечалось бы достоверное преимущество именно платиновой терапии.

Выполнено построение ROC-кривой для определения оптимального интервала от окончания первичного лечения до прогрессирования заболевания, при котором было бы отмечено достоверное увеличение медианы выживаемости без прогрессирования при лечении платиносодержащей химиотерапией. В качестве конечной точки взято отсутствие прогрессирования в течение 10,2 мес., т.е. медиана выживаемости без прогрессирования при платиновой терапии в первичном лечении).

–  –  –

Рисунок 61 – Построение ROC-кривой, определяющей влияние интервала от окончания первичного лечения на эффект последующей платиновой терапии.

Cогласно анализу, интервал без прогрессирования достоверно влияет на выживаемость без прогрессирования при лечении платиновой терапией в первом рецидиве (р0,0001). Пороговое значение интервала составило 12,5 мес., при чувствительности 67,1% и специфичности также 67,1%.

То есть, при длительности бесплатинового интервала 12,5 мес. и более назначение препаратов платины приводит к достоверному увеличению медианы выживаемости больных без прогрессирования процесса. При равных результатах лечения 1-го рецидива платиновыми и неплатиновыми режимами химиотерапии, вероятно, при интервале от окончания первичного лечения до прогрессирования менее 12,5 мес. лучше назначать неплатиновые комбинации.

2.2.4. Лечение больных с резистентными рецидивами рака яичников

–  –  –

Объективные эффекты зарегистрированы лишь у 82/401 (20,5%) больных.

Полная регрессия наблюдалась у 32/401 пациенток (8,0%) и у 50/401 (12,5%)частичная ремиссия. В 42,5% случаев (n=170/401) достигнута стабилизация заболевания. У 149/401 (37,2%) больных зарегистрировано прогрессирование заболевания.

Медиана выживаемости без прогрессирования для всей группы больных составила 6,4 мес. Без признаков прогрессирования продолжают терапию или наблюдение 58 (14,4%). Медиана продолжительности жизни для всех больных с

–  –  –

При анализе эффективности лечения пациенток с резистентным рецидивом в зависимости от эффекта предыдущего лечения оказалось, что если на предыдущую химиотерапия отмечался полный эффект, то в этом случае результаты и выживаемости без прогрессирования и продолжительность жизни пациенток были достоверно лучшие. При полном эффекте предыдущего лечения выживаемость без прогрессирования составила 7,6 мес. по сравнению с 6,5 мес. в случае отсутствия полной регрессии от предшествующего лечения, р=0,04).

Продолжительность жизни также была достоверно выше (24,4 мес.) в случае полного эффекта предшествующего лечения по сравнению с отсутствием полной регрессии (17,0 мес., р=0,02). Эффективность лечения в зависимости от эффекта предшествующей терапии представлена в таблице 90.

–  –  –

Наиболее низкий эффект лечения отмечался при локализации метастазов в печени (9,1%, n=8/88) и легких (5,4%, n=2/37), при всех других локализациях метастазов объективный эффект наблюдался приблизительно в равном проценте случаев. Ну, и, конечно же, достоверные различия в объективном ответе опухоли были зафиксированы в зависимости от размера метастатических очагов, при максимальном объеме опухоли перед началом лечения менее или равно 59 мм ОЭ составил 28,8% (n=40/139), а при объеме опухоли более 59 мм — только у 16,0% (n=42/263). В отношении продолжительности жизни отмечалась та же тенденция (при размере опухоли менее 59 мм медиана ПЖ составила 23,4 мес. по сравнению с большим размером — 15,6 мес., p=0,01). Медиана выживаемости без прогрессирования и медиана продолжительности жизни были достоверно хуже при наличие плеврита, чем при его отсутствии: 4,1 мес. по сравнению с 6,8 мес.

(p=0,002) и 12,4 мес. и 18,6 мес. (p=0,02), соответственно. Достоверные различия в продолжительности жизни наблюдались в зависимости от наличия метастатического поражения легких: при метастазах в легкие продолжительность жизни составила 10,2 мес., а при их отсутствии — 18,3 мес., (p=0,01).

Эффективность лечения в зависимости от размера и распространенности поражения заболевания представлена в таблице 92.

–  –  –

Так как больные получали различные схемы и виды химиотерапии, мы попытались проанализировать какие же цитостатики оказывают наибольший эффект при лечении больных с резистентными рецидивами.

Сравнивались каждый цитостатик, который использовался либо в монотерапии, либо в комбинации, со всеми остальными комбинациями или монотерапией. Лечение гемцитабинсодержащими режимами и платиносодержащими режимами демонстрировали наилучший объективный эффект (25,5%, n=27/106 и 28,3%, n=43/152, соответственно) по сравнению с гормонотерапией (0%) и метрономной терапией (7,7%, n=1/13). При анализе выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни больных достоверных различий между группами, которые получали различные cхемы цитостатиков не было получено. Только в отношении комбинаций с бевацизумабом продемонстрировано преимущество в выживаемости без прогрессирования по сравнению с другими комбинациями (при лечении бевацизумабом МВБП составила 8,2 мес., а при использовании комбинаций без бевацизумаба — 6,0 мес., р=0,002). При лечении комбинациями с антрациклинами не было отмечено различий по МВБП между антрациклиновыми комбинациями и без них, но ПЖ была достоверно выше при лечении антрациклиновыми комбинациями — 43,9 мес., чем без антрациклинов — 21,5 мес., р=0,008. Стоит отметить, что хотя при лечении метрономной терапией, гормонотерапией и пероральным этопозидом и наблюдался очень скромный объективный эффект лечения, результаты и медианы выживаемости без прогрессирования, и продолжительности жизни больных, которые получали эти режимы, были схожи с результатами лечения больных другими активными цитостатиками. Режим метрономной терапии сравнивался с пероральным этопозидом, достоверных различий между группами больных в отдаленных результатах лечения не было получено. Еще стоит отметить, что эти режимы в основном назначали пациенткам с исчерпанными возможностями лечения в более чем 3-й линии лечения. Еще одним преимуществом этих режимов являлось крайне низкая токсичность. Из 50 больных тошнота 1 ст. Отмечена у 4 пациенток, нейтропении 1 ст. — у 5 больных, тромбоцитопении 1 ст. — у 1 больной, анемия — 1-2 ст. — у 4 б-х, и только 12 больных отмечали слабость 1-2 степени.

Эффективность лечения в зависимости от применяемых цитостатиков представлена в таблице 93.

–  –  –

Выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни больных при использовании метотрексата с циклофосфамидом и перорального вепезида представлены на рисунка 62 и 63.

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3

–  –  –

Рисунок 64 – Выживаемость без прогрессирования пациенток, пролеченных платиносодержащими режимами и без применения платиновых препаратов при всех платинорезистентных рецидивах

–  –  –

Рисунок 65 – Продолжительность жизни пациенток, пролеченных платиносодержащими режимами и без применения платиновых препаратов при всех платинорезистентных рецидивах Выживаемость без прогрессирования при лечении комбинациями с препаратами платины составила 6,3 мес., а у больных (n=248), пролеченных без использования препаратов платины — 6,5 мес. (р=0,98). Продолжительность жизни пациенток, не получавших препаратов платины, хотя и была выше — 20,8 мес., по сравнению с МПЖ больных, которые лечились платиновыми комбинациями — 15,9 мес., но различия были недостоверны (р=0,75).

2.2.5. Роль бевацизумаба в лечении платинорезистентных рецидивов рака яичников.

Так как бевацизумаб (авастин) относится к новым препаратам в лечении рака яичников, мы более подробно опишем когорту больных, получивших бевацизумаб. Все больные получили комбинации с авастином в 3 и более линиях лечения, 3 больные получали химиотерапию в 8 линии.

Гистологически были диагностированы следующие варианты опухолей: 31 — серозная, 8 — муцинозная, светлоклеточная, 1 — эндометриодная аденокарцинома. У 32 пациенток на момент постановки первичного диагноза был обнаружен асцит, у 8 больных — односторонний плеврит.. Исходные характеристики больных представлены в таблице 94.

–  –  –

Бевацизумаб, который в комбинации с другими цитостатиками получили 40 пациенток с резистентным рецидивом рака яичников, демонстрирует эффективность: ОЭ, выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни больных (22,5%, n=9/40, 8,2 месяцев и 28,0 месяцев, соответственно), схожую с эффективностью других режимов. В результате анализа по сравнению выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни больных и на терапии с включением австина и без него показано, что лечение с добавлением авастина продемонстрировало достоверное преимущество по выживаемости без

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

Рисунок 71, 72 – Выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни больных в зависимости от использования комбинаций с авастином Продолжительность жизни пациенток, у которых к ХТ был добавлен авастин составила 28,0 мес. по сравнению с 17,6 мес. у больных, которые лечились без авастина (р=0,70).

–  –  –

Специфическая токсичность авастина не была тяжелой, в основном отмечалось повышение артериального давления в рамках 2-3 степени у тех пациенток, которые имели в анамнезе гипертоническую болезнь. Носовые кровотечения встречались у 20% (n=8/40) больных, но были 1 степени выраженности и не требовали отмены препарата. Перфораций кишечника, кровотечений и тромбозов не наблюдалось. Токсичность лечения с авастином представлена в таблице 96.

–  –  –

Таким образом, при резистентных рецидивах добавление авастина к химиотерапии продемонстрировало преимущество по выживаемости без прогрессирования по сравнению с лечением без авастина, но преимуществ по медиане продолжительности жизни не было отмечено. При лечении антрациклинами получены лучшие результаты продолжительности жизни больных по сравнению с другими комбинациями, что подтверждает его обязательное использование при резистентном рецидиве. Метрономные режимы химиотерапии и гормонотерапия продемонстрировала схожие результаты лечения с другими цитостатиками.

–  –  –

Эффективность лечения больных с частичноплатиночувствительным рецидивом оценена у всех 175 пациенток. Непосредственные результаты представлены в таблице 97.

Т а б л и ц а 9 7 – Непосредственная эффективность лечения больных Число больных, Эффективность n=175 Полная регрессия (ПР) 28/175 (16,0%) Частичная регрессия (ЧР) 56/175 (32,0%) Стабилизация (более 3 мес.) 59/175 (33,7%) Прогрессирование 32/175 (18,3%) Объективный эффект (ОЭ) 84/175 (48,0%) Объективные эффекты зарегистрированы лишь у 84/175 (48,0%) больных.

Полная регрессия наблюдалась у 28/175 пациенток (16,0%) и у 56/175 (32,0%) — частичная регрессия. В 33,7% случаев (n=59/175) достигнута стабилизация заболевания, сохранявшаяся не менее 3 мес. от начала лечения. У 32/175 (18,3%) больных зарегистрировано прогрессирование заболевания. Медиана выживаемости без прогрессирования для всей группы больных составила 9,1 мес. Без признаков прогрессирования продолжают терапию или наблюдение 39/175 (22,3%).

Медиана продолжительности жизни всех больных с частично платиночувствительным рецидивом достигла 29,0 мес. Продолжают наблюдаться 70 пациенток при медиане наблюдения 21 мес.

При оценке значимости некоторых клинических и лабораторных показателей в прогнозировании эффективности лечения пациенток с частичноплатиночувствительным рецидивом рака яичников, мы проанализировали их влияние на непосредственную эффективность, выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни 175 больных, включенных в данное исследование.

Частота объективного эффекта была немного выше при серозной аденокарциноме яичников (51,4%, n=74/144), при других гистологических вариантах объективный эффек был практически одинаковый. Не было достоверных различий в частоте объективных эффектов в зависимости от функцианального статуса пациенток: при статусе ECOG-0 — частота эффекта составила 55,6% (n=25/45), при ECOG-1 — 45,7% (n=59/129), ECOG-2 был отмечен только у одной больной, у которой не было ответа на лечение (p=0,50).

Зависимость эффективности лечения от ECOG, гистологического строения опухоли и номера рецидива представлена в таблице 98.

–  –  –

При оценке эффективности лечения в зависимости от номера рецидива, отмечался наиболее высокий ОЭ выше эффект рецидива 1-го частичноплатиночувствительного рецидива (52,9%, n=54/102), ОЭ — 2-го рецидива составил 44,6% (n=25/56), 3-го — 33,3% (n=5/15) линиях, в 4-ом рецидиве получали лечение только 2 больные и эффекта у них не было. Различия в объективных эффектах между линиями лечения были не достоверны (р=0,39).

Выживаемость без прогрессирования пациентокв зависимости от номера рецидива не отличалась, но в отношении продолжительности жизни отмечены достоверные различия в зависимости от количества проведенных линий химиотерапии: при первом рецидиве ПЖ составила-31,6 месяцев, при 2-ом — 21,0 месяц, а при лечении больных в 3-м рецидиве — 23,3 месяца, р=0,03).

Отдаленные результаты лечения больных в зависимости от номера рецидива представлены в таблице 99.

–  –  –

Наиболее низкий эффект лечения отмечался при наличии плеврита (12,5%, n=2/16), при локализации метастазов в других органах объективный эффект наблюдался приблизительно в равном проценте случаев. Различия в объективном эффекте были зафиксированы при максимальном объеме опухоли перед началом лечения менее или равно 59 мм, но они были недостоверны (54,9%, n=56/102, а при объеме опухоли более 59 мм объективный ответ был зарегистрирован у 38,4% (n=28/73) пациенток, р=0,19). Эффективность лечения в зависимости от размера опухоли перед лечением и распространенности поражения представлена в таблице 100.

–  –  –

Потенциально негативным фактором, при котором отмечено достоверное влияние и на выживаемость без прогрессирования и на продолжительность жизни, оказались наличие метастазов по брюшине, негативное влияние на продолжительность жизни оказали наличие метастазов в печень, легкие, плеврит и локализация метастазов в забрюшинных л/у. Размер опухоли перед началом лечения более 59 мм также оказался негативным прогностическим фактором и для выживаемости без прогрессирования и для продолжительности жизни.

Больные получали различные схемы и виды химиотерапии. Эффективность режимов лечения вне зависимости от выбранного цитостатика практически одинаковая, с наилучшими цифрами общего ответа при лечении таксанами (54,2%, n=39/72), препаратами платины (53,1%, n=52/98) и трабектедином (54,8%, n=23/42). При использовании комбинаций с гемцитабином и антрациклинами ОЭ был немного ниже (45,8%, n=11/24 и 47,5%, n=29/61, соответственно). Медианы выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни были одинаковыми при всех режимах вне зависимости от вида цитостатика.

Эффективность лечения в зависимости от применяемых цитостатиков представлена в таблице 101.

–  –  –

Провели анализ зависимости эффективности лечения от полноты ОЭ предшествующего лечения и достоверных различий ни в эффективности лечения, ни в выживаемости без прогрессирования ни в продолжительности жизни не было отмечено (табл. 102).

–  –  –

При частичноплатиночувствительном рецидиве также проведено сравнение выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни больных, получавших и не получавших препараты платины (рис. 73, 74).

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

0,2 Эффективность лечения пациенток с платиночувствительным рецидивом намного выше, чем пациенток с частичноплатиночувствительным и тем более с резистентным рецидивом рака яичников. Эффективность лечения больных с платиночувствительным рецидивом оценена у 220 пациенток. Частота полной регрессии составила 33,2% (n=73/220), частичной — 31,8% (n=70/220), стабилизация заболевания зарегистрирована у 23,2% (n=51/220) больных.

Непосредственные результаты представлены в таблице 103.

–  –  –

Медиана выживаемости без прогрессирования для всей группы больных составила 13,6 мес. Без признаков прогрессирования продолжают терапию или наблюдение 41 (18,6%).

Медиана продолжительности жизни для всех больных с чувствительным рецидивом достигла 41,6 мес. Продолжают наблюдаться 78 пациенток при медиане наблюдения 24 месяцев.

При оценке значимости некоторых клинических и лабораторных показателей в прогнозировании эффективности лечения пациенток с чувствительным рецидивом рака яичников, мы проанализировали их влияние на непосредственную эффективность, выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни 220 больных, включенных в данное исследование.

Очень высокая частота объективного эффекта отмечена очень высокая при светлоклеточной аденокарциноме яичников (83,3%, n=5/6), но число больных было малым,чтобы достоверно судить об истинном эффекте. Высокий ОЭ наблюдался при эндометриоидной аденокарциноме (75,5%, n=37/49) и при серозной аденокарциноме (61,6%, n=93/151). При муцинозной аденокарциноме только у одной из 6 оцененных больных отмечался объективный эффект (16,7%, n=1/6). Хотя и были различия в частоте объективных эффектов в зависимости от статуса пациенток перед началом лечения, но они не носили достоверный характер (p=0,33): при статусе ECOG 0 — частота эффекта составила 20,5% (n=45/63), при ECOG 1 — 62,8% (n=98/156), ECOG 2 отмечался только у одной больной, у которой не было ответа на лечение.

Зависимость эфективности лечения от статуса по ECOG и гистологического строения опухоли представлена в таблице 104.

–  –  –

Выполнена оценка эффективности лечения в зависимости от номера рецидива, ОЭ лечения при 1-ом чувствительным рецидиве составил 67,6% (n=115/170), 2-ом — 70,6% (n=24/34), 3-м — 36,4% (n=4/11), а в 4 рецидиве оценено только 2 больные и ОЭ у них не отмечен. Различия в частоте ОЭ между линиями лечения были не достоверны (р=0,69).

Вне зависимости от локализации очагов метастазирования объективный эффект лечения был практически одинаковый. Различия в объективном эффекте были зафиксированы при максимальном размере опухоли перед началом лечения 59 мм и менее, но они были недостоверны (70,0%, n=84/120). При размере опухоли более 59 мм объективный эффект был зарегистрирован у 59,0% (n=59/100) пациенток, р=0,24). Эффективность лечения в зависимости от номера рецидива представлена в таблице 105.

–  –  –

Различий в медианах выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни в заисимости от номера рецидива не было получено, при первом рецидиве МВБП составила 12,4 мес., при 2-ом — 15,4 мес. и при 3-м — 15,4 мес. (р=0,32). Медиана продолжительности жизни при первом рецидиве составила 39,9 мес., при других рецидивах не достигнута (р=0,61).

Эффективность лечения в зависимости от распространенности метастатического поражения представлена в таблице 106.

–  –  –

Достоверные различия и в выживаемости без прогрессирования, и в продолжительности жизни отмечены при наличии плеврита (ВБП при наличие плеврита была — 8,3 мес. по сравнению с 14,1 мес. при его отстутствии, р=0,01, ПЖ при наличии плеврита составила 34,2 мес. по сравнению с 47,4 мес. при его отсутствии, р=0,05). На продолжительность жизни оказали негативное влияние метастатическое поражение легких и по непонятным причинам наличие рецидива в малом тазу. Вероятно, это связано с тем, что 25 из 98 больных с чувствительным рецидивам с проявлением заболевания в виде рецидива в малом тазу была проведена повторная циторедуктивная операция, которая и повлияла на отдаленные результаты лечения. Статистически значимого значения на отдаленные результаты лечения размер опухоли перед началом терапии не оказал.

Эффективность лечения в зависимости от объема опухоли перед началом лечения представлена в таблице 107.

–  –  –

Мы также попытались проанализировать какие же цитостатики являются наиболее эффективными при лечении платиночувствительных рецидивов.

Эффективность всех режимов вне зависимости от вида цитостатиков была достаточно высокой, с наилучшими цифрами объективного эффекта при лечении комбинаций с трабектедином (78,6%, n=22/28), с таксанами (73,8%, n=79/107), препаратами платины (68,4%, n=134/196). Эффект лечения схем с включением иринотекана и топотекана был оценен только у 4 пациенток, у всех отмечался объективный эффект лечения, но все комбинации содержали препараты платины и число больных было слишком мало, чтобы делать какие-то выводы. Хотя гемзар и антрациклины использовались редко, однако эффект лечения с использованием данных цитостатиков был ниже, чем при лечении другими препаратами (50,0%, n=3/6 и 69,2%, n=9/13, соответственно). По отдаленным результатам лечения достоверных преимуществ комбинаций с включением какого-то одного цитостатика над другим не было показано. Применение всех цитостатиков продемонстрировало равные отдаленные результаты лечения. Применение платиновой терапии в этой группе больных также не дает достоверных преимуществ перед другими видами режимов химиотерапии. Эффективность лечения в зависимости от применяемых видов цитостатиков представлена в таблице 108.

–  –  –

Провели анализ зависимости эффективности лечения от эффекта пердшествующего лечения при чувствительном рецидиве. Эффективность лечения была намного выше в группе больных с полным эффектом на предшествующее лечение (70,2%, n=130/185), чем у больных с неполным эффектом на предшествующую терапию (37,1%, n=13/35), различия близки к достоверности (р=0,061). Зависимость эффективности лечения от эффекта предшествующего лечения представлены в таблице 109.

–  –  –

Достоверных различий ни в выживаемости без прогрессирования ни в продолжительности жизни в зависимости от эффекта предшествующего лечения не было показано.

–  –  –

Было проведено изучение эффективности и токсичности 2-х комбинаций химиотерапии трабектедина с доксорубицином и трабектедина с цисплатином при частичноплатиночувствительном и платиночувствительном рецидивах рака яичников и сравнение с имеющимся стандартом лечения другими платиносодержащими комбинациями, которые в большинстве случаев содержали таксаны. Медиана возраста во всех группах была одинаковой и составила 53 года.

По статусу ECOG группы были сбалансированы и почти все пациентки имели статус ECOG 0-1. Частота опухолей различной гистологической структуры в группе больных, которые получали трабектедин, была одинаковой. А вот в группе сравнения, где больные получали платиносодержащую терапию, немного был выше процент пациенток, которые имели эндометриоидный гистологический вариант рецидива рака яичников (15,5%, n=44/284). Во всех подгруппах большинство пациенток получало лечение по поводу первого рецидива. Частота частичноплатиночувствительных рецидивов и платиночувствительных отмечены у 33,3% (n=12/36 и n=98/284) пациенток в группах, леченных трабектедином с цисплатином и в группе сравнения, а вот в группе женщин, которые получали трабектедин с антрациклинами, большинство больных (91,5%, n=43/47) были с частичноплатиночувствительным рецидивом рака яичников. По размеру опухоли перед началом лечения и по локализации распространения метастазов, группы пациенток были равномерно распределены. В группу женщин, получающих трабектедин с антрациклинами, вошли еще 10 больных, которые получили комбинацию трабектедина с келиксом в рамках исследования OV-301. Исходные характеристики больных представлены в таблице 110.

–  –  –

Сначала мы сравнили эффективность проведенного лечения. Объективный эффект у женщин, леченных трабектедином с цисплатином и другими платиновыми комбинациями был схожим и составил 72,2% (n=26/36) и 62,9% (n=183/291), соответственно. Тогда как эффективность комбинации трабектедина с антрациклинами составила всего 40,4% (n=19/47),различия достоверны (р=0,031).

Эффективность трабектедин-содержащих режимов и других платиновых комбинаций режимов представлена в таблице 111.

–  –  –

Такая же ситуация наблюдалась и в отношении сравнения выживаемости без прогрессирования. Выживаемость без прогрессирования при лечении комбинацией трабектедина с цисплатином не достигнута, а при лечении трабектедином с антрациклинами выживаемость без прогрессирования составила 10,3 мес. (р=0,007).

Однако достоверных различий в продолжительности жизни больных между группами не наблюдалось, продолжительность жизни женщин, леченных комбинацией трабектедина с цисплатином не достигнута, а у больных, которые получали комбинацию трабектедина с антрациклинами составила 39,2 мес.

(р=0,97).

–  –  –

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

Сравнили между собой отдаленные результаты лечения больных, которые получали лечение комбинацией трабектедина с цисплатином и другими платиновыми комбинациями. Выживаемость без прогрессирования больных, леченных комбинацией трабектедина с цисплатином, не достигнута, при лечении другими платиносодердащими комбинациями ВБП составила 9,7 мес. (р=0,037).

Различия достоверны.

–  –  –

Продолжительность жизни больных, леченных комбинацией трабектедина с цисплатином, также не достигнута, а при лечении другими платиносодердащими комбинациями МПЖ составила 39,5 мес. (р=0,69). Различия не достоверны.

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

Провели такой же анализ сравнения отдаленных результатов лечения комбинацией трабектедина с антрациклинами с другими платиносодержащими режимами. Выживаемость без прогрессирования больных, леченных комбинацией трабектедина с антрациклинами составила 10,3 мес., а при лечении другими платиносодержащими комбинациями — 11,0 мес. (р=0,26). Различия не достоверны.

выживаемость без прогрессирования

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

Рисунок 80 – Сравнение продолжительности жизни больных, леченных комбинацией трабектедина с антрациклинами с другими платиносодержащими режимами То есть можно сказать, что комбинации трабектедина с цисплатином дают выиграш по выживаемости без прогрессирования по сравнению комбинациями с антрациклинами и с другими платиносодержащими режимами, но не дают преимуществ по продолжительности жизни больных.

Токсичность комбинаций с трабектедином и сравнение с другими платиносодержащими режимами.

Мы проанализировали по пациенткам самые распространенные виды как гематологической, так и негематологической токсичности.

Среднее количество курсов проведенных трабектедином и с антрациклинами и с цисплатином составило 6,1, двум больным было проведено по 26 курсов химиотерапии с келиксом с частичным эффектом. Всем остальным, проводили лечение только до 6 циклов, в силу отсутствия препарата. Среднее количество циклов химиотерапии другими платиновыми комбинациями составило также 6,1, только 2 больным было проведено 10 курсов лечения и 8-по 8 циклов химиотерапии.

Токсичность лечения, конечно же, отличалась. Наиболее выраженная токсичность отмечалась при комбинации трабектедина с цисплатином: тошнота и рвота III-IV степени — у 11/36 (86,1%) пациенток, повышение трансаминаз III-IV степени было отмечено у 12/36 женщин (33,3%), слабость III-IV степени — у 5/36 (13,8%) пациенток, притом у остальных 31/36 (86,1%) I-II степени. Повышение КФК как маркера возможного рабдомиолиза наблюдалось у 13/36 (36,1%) пациенток, что потребовало отсрочки лечения до нормализации данного показателя с дальнейшей редукцией дозы трабектедина. В обеих группах пациенток на изначальных дозах трабектедина (1,1 мг/м 2), цисплатина (75 мг/м2) и доксорубицина (30 мг/м2) у первых 3-х пациенток была отмечена IV степень нейтропении и повышение трансаминаз, что привело к редукции всех препаратов. В дальнейшем проводили лечение вредуцированном

–  –  –

Комбинация трабектедина с цисплатином демонстрирует высокие результаты как по непосредственной эффективности, так и по выживаемости без прогрессирования у пациенток с платиночувствительным и частичноплатиночувствительным рецидивом рака яичников, но при этом режим обладает очень высокой токсичностью. По всей вероятности необходимо дальнейшее клиническое изучение режимов с трабектедином с подбором дозового режима препарата.



Pages:     | 1 |   ...   | 4 | 5 || 7 | 8 |   ...   | 9 |
 

Похожие работы:

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«СЕТДЕКОВ РИНАТ АБДУЛХАКОВИЧ РАЗРАБОТКА НОВЫХ СРЕДСТВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭШЕРИХИОЗОВ ТЕЛЯТ И ПОРОСЯТ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ Юсупов...»

«КОЖАРСКАЯ ГАЛИНА ВАСИЛЬЕВНА КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор биологических наук, Любимова Н.В. доктор медицинских наук, Портной С.М. Москва, 2015 г....»

«Ульянова Онега Владимировна МЕТОДОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАКЦИН НА МОДЕЛИ ВАКЦИННЫХ ШТАММОВ BRUCELLA ABORTUS 19 BA, FRANCISELLA TULARENSIS 15 НИИЭГ, YERSINIA PESTIS EV НИИЭГ 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»

«Палаткин Илья Владимирович Подготовка студентов вуза к здоровьесберегающей деятельности 13.00.01 общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научные руководители: доктор биологических наук, профессор,...»

«Любас Артем Александрович ПАЛЕОРЕКОНСТРУКЦИЯ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ ПРЕСНОВОДНЫХ МОЛЛЮСКОВ В НЕОГЕН-ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ВОДОТОКАХ С ЭКСТРЕМАЛЬНЫМИ ПРИРОДНЫМИ УСЛОВИЯМИ Специальность 25.00.25 – геоморфология и эволюционная география Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор биологических наук...»

«Цховребова Альбина Ирадионовна ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ СРЕДЫ НА РАЗВИТИЕ БЕСХВОСТЫХ АМФИБИЙ СЕВЕРНЫХ СКЛОНОВ ЦЕНТРАЛЬНОГО КАВКАЗА Специальность 03.02.14 – биологические ресурсы Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель доктор биологических наук профессор Калабеков Артур Лазаревич Владикавказ 2015 Содержание Ведение..3 Глава I. Обзор литературных данных. 1.1....»

«Доронин Максим Игоревич ЭКСПРЕСС-МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО НЕКРОЗА ГЕМОПОЭТИЧЕСКОЙ ТКАНИ ЛОСОСЕВЫХ РЫБ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, Мудрак Наталья Станиславовна Владимир 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя инфекционного...»

«Смешливая Наталья Владимировна ЭКОЛОГО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ СИГОВЫХ РЫБ ОБЬ-ИРТЫШСКОГО БАССЕЙНА 03.02.06 Ихтиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент Семенченко С.М. Тюмень – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Моторыкина Татьяна Николаевна ЛАПЧАТКИ (РОД POTENTILLA L., ROSACEAE) ФЛОРЫ ПРИАМУРЬЯ И ПРИМОРЬЯ 03.02.01 – Ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, старший научный сотрудник Н.С. Пробатова Хабаровск Содержание Введение... Глава 1. Природные...»

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«ХАПУГИН Анатолий Александрович РОД ROSA L. В БАССЕЙНЕ РЕКИ МОКША 03.02.01 – ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Силаева Татьяна Борисовна д.б.н., профессор САРАНСК ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ РОДА ROSA L. В БАССЕЙНЕ МОКШИ. Глава 2. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РОДА ROSA L. 2.1. Характеристика рода Rosa L. 2.2. Систематика рода Rosa L. Глава 3....»

«Куяров Артём Александрович РОЛЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ И ЛИЗОЦИМА В ВЫБОРЕ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ШТАММОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У СТУДЕНЧЕСКОЙ МОЛОДЕЖИ СЕВЕРА 03.02.03 – микробиология 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание учёной степени кандидата...»

«БРИТАНОВ Николай Григорьевич ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ИЛИ ЛИКВИДАЦИИ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор...»

«Карачевцев Захар Юрьевич ОЦЕНКА ПИЩЕВЫХ (АКАРИЦИДНЫХ) СВОЙСТВ РЯДА СУБТРОПИЧЕСКИХ И ТРОПИЧЕСКИХ РАСТЕНИЙ В ОТНОШЕНИИ ПАУТИННОГО КЛЕЩА TETRANYCHUS ATLANTICUS MСGREGOR Специальность: 06.01.07 – защита растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Попов Сергей...»

«Петренко Дмитрий Владимирович Влияние производства фосфорных удобрений на содержание стронция в ландшафтах Специальность 03.02.08 экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Белюченко Иван Степанович Москва – 2014 г. Содержание Введение Глава 1.Состояние изученности вопроса и цель работы 1.1 Экологическая...»

«АБДУЛЛАЕВ Ренат Абдуллаевич ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ МЕСТНЫХ ФОРМ ЯЧМЕНЯ ИЗ ДАГЕСТАНА ПО АДАПТИВНО ВАЖНЫМ ПРИЗНАКАМ Шифр и наименование специальности 03.02.07 – генетика 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.