WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 9 |

«ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ ...»

-- [ Страница 5 ] --

Эффективность лечения в зависимости от размера опухоли перед лечением и локализации метастатических очагов Отмечались достоверные различия в частоте объективных эффектов в зависимости от размера первичной опухоли (при размере первичной опухоли до 100 мм объективный эффект наблюдался у 87,1% (n=155/178) пациенток, а при размере исходной опухоли более 10,0 см объективный эффект был отмечен у 76,2% (n=368/500) больных, р=0,05. У пациенток с размером первичной опухоли до лечения менее 10,0 см частота полных регрессий составила 77,0% (n=137/178), в отличие от пациенток с размером опухолевых масс более 100 мм (55,4%, Медианы как выживаемости без прогрессирования, так и n=262/500).

продолжительности жизни были значительно выше у пациенток с размером первичной опухоли менее 10,0 см (26,9 мес. и 94,8 мес. соответственно) по сравнению с больными с размером первичной опухоли более 10,0 см (15,8 и 56,9 мес., cоответственно). При наличии у пациенток метастазов в печени, забрюшинных л/у и в сочетании плеврита с асцитом показатели и выживаемости без прогрессирования (8,1 мес., 11,6 мес. и 14,2 мес., соответственно) и продолжительности жизни (31,6 мес., 48,3 мес. и 53,3 мес., соответственно) были хуже по сравнению с пациентками без данных проявлений заболевания.

Наименьший процент полных регрессий отмечался при локализации опухолевого процесса в печени (11,4%). Эффективность лечения в зависимости от размера опухоли перед лечением и локализации метастатических очагов представлены в таблице 34 и на рис.16,17,18,19.

–  –  –

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

Чем выше исходный маркер, тем ниже цифры медианы выживаемости без прогрессирования. Выживаемость без прогрессирования в зависимости от уровня маркера СА-125 представлены на рисунке 20.

–  –  –

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 101-500 1001+ 501-1000 0,0 35-100

–  –  –

Для выявления порогово-значимого исходного уровня маркера СА-125, который бы оказывал влияние на выживаемость без прогрессирования, выполнен анализ с помощью построения ROC кривой. Конечной точкой для данного анализы была выбрана медиана выживаемости без прогрессирования болезни, полученная при оценке всех больных с известным маркером — 18 мес.

На основании ROC кривой была определена граница уровня СА-125 — 200 ЕД/мл, при данном пороговом значении чувствительность и специфичность составила 80,1% и 34,2% соответственно. Выживаемость без прогрессирования при маркере до лечения менее 200 Ед/мл составила 30 мес., а при СА-125 — более 200 Ед/мл — 16,2 мес., при р=0,0015.

Рисунок 21

Продолжительность жизни также достоверно лучше была в группе больных с уровнем маркера СА-125 менее 200 Ед/мл и составила 132,6 мес. по сравнению с 54,7 мес. у больных с исходным уровнем маркера более 200 Ед/мл (р0,0001).

Данные выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни в зависимости от значимого порогового уровня маркера представлены на рисунке 22 и 23.

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 При сравнении выживаемости без прогрессирования больных, у которых маркер СА-125 оставался повышенным после окончания химиотерапии и больных, у которых маркер был в пределах нормы, отмечались достоверные различия и по медиане ВБП, и по медиане ПЖ. При нормализации маркера к окончанию лечения медиана выживаемости без прогрессирования болезни составила 26,3 мес. по сравнению с 8,2 мес. у больных с повышенным маркером СА-125 Медиана продолжительности жизни больных при (р0,0001).

нормализации маркера СА-125 после окончания лечения составила 91,1 мес., при повышенном маркере СА-125 медиана продолжительности жизни составила 24,0 мес. (р0,00001). Выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни больных в зависимости от уровня маркера СА-125 после окончания лечения представлены на рисунках 24 и 25.

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

Степень снижения маркера СА-125 также оказывал значение на выживаемость без прогрессирования. Медианы выживаемости без прогрессирования при отсутствии изменений маркера CA125 (n=30), его повышении (n=17) или снижении в 2 раза и менее (n=58) составили 14,8 мес.

, 4,8 мес. и 9,6 мес., соответственно. При снижении маркера в 3-5 раз (n=69), в 5-10 раз (n=69) и более чем в 10 раз медианы выживаемости без прогрессирования составили 19,4 месяца, 12,6 мес. и 19,7 мес., соответственно (р0,0001). То есть зависимость выживаемости без прогрессирования от величины темпа снижения маркера СА-125 оказалась значимой. Зависимость ВБП от величины темпа снижения маркера представлена на рисунке 26.

–  –  –

0,6 0,5 0,4 0,3

–  –  –

Рисунок 26 – Зависимость ВБП от степени снижения маркера СА-125 Мы попытались найти пороговую величину снижения маркера, влияющую на ВБП. На основании попарного анализа кривых Каплана-Майера были выделены три пороговых уровня снижения СА-125: 1) снижение в 2 раза и менее,

2) в 3-10 раз и 3) повышение. Медиана выживаемости без прогрессирования при снижении в 2 и менее раз составила 13,5 мес., в 3-10 раз — 19,4 мес., при повышении маркера — 4,8 мес. (р0,0001). Различия в продолжительности жизни больных при таком разделении величины снижения маркера также оказались статистически достоверны. Медиана продолжительности жизни при снижении маркера в 2 и менее раз от исходного уровня составила 93,7 мес., при снижении в 3-10 раз — 65,5 мес., при повышении маркера после окончания лечения медиана продолжительности жизни больных составила 26,0 мес. (р=0,0005). Однако пересечение кривых при снижении маркера в 2 и менее раз и при снижении в 3-10 раз делает результаты статистически незначимые при попарном сравнении (р=0,18). То есть, степень снижения маркера СА-125 влияет на отдаленные результаты лечения, но выявить значимый пороговый уровень не удалось. Судя по полученным кривым, видимо любая степень снижения приводит к лучшим результатам лечения, чем его повышение. Результаты продолжительности жизни в зависимости от степени снижения маркера СА-125 представлены на рисунке 27.

–  –  –

Значение временного интервала от момента постановки диагноза до начала лечения пациенток первичным раком яичников Среднее время от момента постановки диагноза (гистологическое заключение или цитологическое подтверждение диагноза) до начала лечения (операции или химиотерапии), то есть время ожидания лечения, оцененное у 710 больных составило 0,64 мес. Для проведения анализа по оценки влияния времени от ожидания лечения на выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни взяты следующие две бинарные переменные:

прогрессирование в течение 12 мес. и летальный исход в течение 3 лет. Таким образом, сформулирована задача определить влияние времени ожидания лечения на 1-летнюю выживаемость без прогрессирования и 3-летнюю общую выживаемость.

Согласно ROC-анализу время ожидания лечения влияет на ВДП (р=0,001):

Рисунок 28 – Влияние времени постановки диагноза на ВДП

Анализ ROC-кривой свидетельствует, что при сроке ожидания равного 30 дней, прогрессирование опухолевого процесса в течение 1 года разовьется с чувствительностью 16,5% и специфичностью 88,0%.

Согласно ROC-анализу время ожидания лечения влияет на ПЖ (р0,0001) Анализ ROC-кривой свидетельствует, что при сроке ожидания лечения равного 30 дней, летальный исход в течение 3 лет разовьется с чувствительностью 18,3% и специфичностью 89,3%. В целом и общем, зависимость от сроков ожидания лечения есть, но пороговый уровень установить сложно из-за невысокой чувствительности метода.

–  –  –

Среднее время от выполнения первичной циторедукции до начала химиотерапии, оцененное у 496 больных, составило 3,18 мес. При проведении анализа не отмечено влияние интервала от первичной ROC-кривой циторедуктивной операции до начала химиотерапии ни на 1-летнюю выживаемость без прогрессирования, ни на 3-летнюю общую выживаемость.

–  –  –

На основании ROC-анализа, при сроке ожидания лечения более 30 дней достоверно в течение года разовьется прогрессирование заболевание и в течение 3 лет летальный исход. Выявить значимый интервал от выполнения циторедукции до начала химиотерапии, негативно влияющий на отдаленные результаты лечения больных не удалось Анализ эффективности лечения в зависимости от сроков проведения циторедуктивной операции Одним из самых значимых факторов прогноза оказался срок проведения оперативного вмешательства. Частота полных регрессий наблюдалась в большем проценте случаев при проведении первичной циторедукции (68,9%, n=315/457), по сравнению с интервальной циторедукцией (52,5%, n=114/217) или отсутствием операции (5,7%, n=2/35).

У больных с III-IV стадиями заболевания процент полных регрессий был выше при первичной циторедукции (60,4%, n=169/280) по сравнению с интервальной циторедукцией (50,2%, n=109/217), тем не менее общий эффект за счет большего процента частичных регрессий был выше у пациенток с интервальной циторедукцией — при интервальной (80,2%, n=174/217 циторедукции и 77,5%, n=217/280 — при первичной циторедукции). У больных, которым оперативное вмешательство не проводилось, частота объективных эффектов составила всего 14,3% (n=5/35).

Самые высокие цифры как выживаемости без прогрессирования, так и продолжительности жизни в общей популяции больных наблюдались при выполнении первичной циторедуктивной операции: 27,3 и 91,6 мес., соответственно, и достоверно превышали аналогичные параметры выживаемости у пациенток, которым оперативное вмешательство проводили после нескольких курсов химиотерапии (14,0 и 41,4 мес., соответственно). Может возникнуть предположение, что интервальную циторедукцию проводили больным с более неблагоприятным прогнозам. Однако та же закономерность была выявлена при анализе результатов лечения в зависимости от сроков операции у женщин с III-IV стадией болезни: МВБП при первичной циторедукции составила 17,9 мес. по сравнению с 14,0 мес. при интервальной циторедукции, p0,0001; медиана продолжительности жизни больных при первичной циторедукции составила 66,0 мес. по сравнению с 41,4 мес. — при интервальной циторедукции, p0,0001.

Эффективность лечения в зависимости от сроков проведения оперативного вмешательства во всей группе больных и при III-IV стадии представлены в таблице 36 и 37.

–  –  –

На рисунке 32 представлены выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни больных III-IVстадии заболевания в зависимости от сроков проведения циторедуктивной операции.

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2

–  –  –

При анализе выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни пациенток III-IV стадии с первичной и интервальной циторедукцией в зависимости от объема остаточной опухоли, наблюдались достоверные преимущества как по ВБП, так и по ПЖ и при оптимально проведенной циторедукции и субоптимальной. При оптимальной циторедукции МВБП после операции, проведенной на первом этапе лечения, составила 30,9 мес. по сравнению с 14,4 мес. — при интервальной циторедукции (р=0,0004), МПЖ при первичной циторедукции — не достигнута, при интервальной — составила 43,2 мес. (р=0,009). Та же тенденция отмечается и при субоптимально выполненной операции: МВБП при первичной циторедукции составила 15,7 мес., а при интервальной — 11,9 мес. (p=0,009), МПЖ при первичной циторедукции была 56,8 мес. по сравнению с 34,2 мес. при интервальной циторедукции (р=0,00006) (табл. 38).

–  –  –

Таким образом, вне зависимости от размера остаточной опухоли, проведение оперативного вмешательства на первом этапе лечения достоверно улучшает отдаленные результаты лечения.

–  –  –

При размере остаточной опухоли после оперативного вмешательства менее 1 см полная регрессия была зафиксирована у 88,6% (n=241/272) женщин, а при размере остаточной опухоли после операции более 1 см — только у 48,1% (n=185/385) больных. Данные по эффективности лечения в зависимости от размера остаточной опухоли представлены в таблице 39.

–  –  –

Медианы выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни пациенток также были достоверно выше после оптимальной циторедукции (35,6 мес. и 60,1 мес., соответственно), чем после субоптимальной (14,6 мес. и 51,3 мес., соответственно).

При III-IV стадиях процесса при оптимально проведенной циторедуктивной операции и частота объективного эффекта (85,2%, n=109/128), и выживаемость без прогрессирования (31,2 мес.), и продолжительность жизни (56,3 мес.) также были достоверно выше, чем при cубоптимальной циторедуктивной операции (52,9%, n=183/346, 13,8 мес. и 43,2 мес., соответственно). Эффективность лечения в зависимости от размера остаточной опухоли у пациенток с III-IVстадией представлены в таблице 40.

–  –  –

Т.е. размер остаточной опухоли после оперативного вмешательства остается одним из важных прогностических признаков эффективности лечения пациенток раком яичников вне зависимости от стадии процесса.

–  –  –

Был проведен сравнительный анализ лечения пациенток получавших комбинации химиотерапии с таксанами, и больных, леченных бестаксановыми комбинациями. Отмечена достоверная разница в частоте эффекта на лечение комбинацией препаратами платины с таксанами (82,5% (n=250/303) по сравнению с 73,7% (n=300/407) в случае лечения бестаксановыми комбинациями, р=0,012).

Различий в выживаемости без прогрессирования у больных, получавших комбинацию платиновых препаратов без таксанов и комбинацию с таксанами не наблюдалось (19 мес. и 18 мес., соответственно (р=0,65). При сравнении медианы продолжительности жизни отмечено достоверное преимущество в выживаемости у пациенток, леченных комбинацией с таксанами, хотя различия в абсолютных цифрах и были минимальными (72,9 мес. и 70,0 мес., р=0,03). Эффективность лечения пациенток в зависимости от вида химиотерапии представлена в таблице 41.

–  –  –

0,9 0,8 0,7

–  –  –

0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6

–  –  –

0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

Рисунок 34 – Продолжительность жизни больных при лечении комбинациям платины с таксанами и платины без таксанов Отдельно был проведен сравнительный анализ эффективности 2-х комбинаций первичной терапии: цисплатина 100 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 (95 женщин)(СР) и паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин AUC-6 (177 больных) (табл. 19). При одинаковом объективном эффекте и МВБП медиана продолжительности жизни больных, получивших паклитаксел с карбоплатином оказалась достоверно выше. Больные, получавшие комбинацию паклитаксела с различными препаратами в качестве поддерживающего лечения в анализ не включали. Лечение пациенток комбинацией паклитаксела с карбоплатином продемонстрировало преимущество в продолжительности жизни больных по сравнению с лечением комбинацией цисплатина с циклофосфамидом (ПЖ при лечении комбинацией паклитаксела с карбоплатином соcтавила 72,9 мес., а при лечении комбинацией цисплатина с циклофосфамидом — 71,2 мес., p=0,02).

Эффективность лечения комбинациями СР и препаратами платины с таксанами представлена в таблице 42.

Выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни больных при лечении комбинацией циклофосфамида с цисплатином и комбинацией препаратами платины с таксанами представлены на рисунках 35 и 36.

Т а б л и ц а 4 2 – Сравнение комбинации циклофосфамида с цисплатином и карбоплатина с паклитакселом

–  –  –

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2

–  –  –

Рисунок 36 – Продолжительность жизни при лечении комбинацией паклитаксела с карбоплатином и комбинацией циклофосфамида с цисплатином Больных, которые получили монотерапию карбоплатином или схему САР было мало, чтобы провести сравнительный анализ с паклитакселом и карбоплатином.

Среди больных, которые получали лечение препаратами платины с таксанами была подгруппа пациенток, которые лечились схемой: доцетаксел — 75 мг/м2 + цисплатин — 75 мг/м2 раз в 21 день. Сравнительный анализ эффективности лечения этой комбинации с паклитакселом и карбоплатином выявил достоверные отличия в объективном эффекте, который при лечении паклитакселом с карбоплатином составил 85,3% (n=151/177), при лечении доцетакселом с цисплатином — 70,1% (n=40/57) (р=0,024). Различий в медианах ВБП болезни отмечено не было при (ВБП при лечении паклитакселом с карбоплатином составила 18,0 мес., а при лечении доцетакселом с цисплатином — 19,0 мес., р=0,92), однако комбинация паклитаксела с карбоплатином демонстрировала достоверное преимущество по продолжительности жизни больных (медиана продолжительности жизни при лечении комбинацией паклитаксела с карбоплатином составила 72,9 мес. по сравнению с 51,1 мес. у больных, получивших комбинацию доцетаксела с цисплатином р=0,02).

Эффективность лечения комбинацией паклитаксела с карбоплатином и доцетаксела с цисплатином представлены в таблице 43.

–  –  –

Таким образом, комбинация СР, хотя и демонстрирует схожие данные медианы выживаемости без прогрессирования с паклитакселом и карбоплатином, но достоверно проигрывает по медиане продолжительности жизни. Возможно, этот феномен связан с большей токсичностью комбинации СР с используемой дозой цисплатина 100 мг/м2, которая (нейротоксичность и нефротоксичность) сохранялась очень долго и не давала возможности использования при дальнейшем рецидиве активных цитостатиков. Схема доцетаксела с цисплатином демонстрирует схожие результаты лечения с комбинацией паклитаксела с карбоплатином по медиане выживаемости без прогрессирования, но медиана продолжительности жизни достоверно выше при лечении паклитакселом с карбоплатином.

А) Сравнительный анализ отдаленных результатов таксановой и бестаксановой терапии в зависимости от различных клинических факторов Для определения группы пациенток, которые бы имели наибольшую пользу от той или иной комбинации был проведен анализ выживаемости больных, получивших таксановую и бестаксановую химиотерапию в зависимости от различных общепринятых клинических факторов прогноза (степень дифференцировки опухоли, размер остаточной опухоли после циторедуктивной операции) (табл. Влияние вида химиотерапии в зависимости от 44).

гистологического варианта опухоли провести не удалось в виду малого числа больных с редкими формами рака яичников, которым проводилось лечение таксановыми режимами. При любой степени дифференцировки и таксановая и бестаксановая комбинация показала равные результаты лечения. Более высокие показатели выживаемости без прогрессирования, полученные при опухолях высокой степени дифференцировки, вероятно связаны с биологией опухоли, характеризующейся благоприятным и медленным течением. При оптимально проведенной циторедуктивной операции различий в эффективности таксановой и бестаксановой терапией не было получено ни в выживаемости без прогрессирования (25,2 мес. в сравнении с 37,4 мес. при лечении бестаксановой терапией, p=0,25) ни в продолжительности жизни (124,6 и 121,7 мес., соответственно, p=0,7).

–  –  –

В случае субоптимально проведенной операции при отсутствии различий в выживаемости без прогрессирования были продемонстрированы достоверно более высокие показатели продолжительности жизни при включении таксанов в режим химиотерапии: 51,1 мес. по сравнению с 43,7 мес., p=0,049). Видимо, комбинация препаратов платины с таксанами дает преимущество у больных с неблагоприятным прогнозом.

Б) Анализ эффективности лечения в зависимости от дозового режима химиотерапии Наиболее часто использовались дозы карбоплатина — AUC 4, 5, 6 и 7, дозы цисплатина 75, 80 и 100 мг/м2, паклитаксела — 135,150 и 175 мг/м2 и провели анализ сравнивая дозы карбоплатина — AUC 4-5 c карбоплатином — AUC 6, цисплатина — 75-80 мг/м2 с цисплатином — 100 мг/м2 и паклитаксела — 135-150 мг/м2 с паклитакселом — 175 мг/м2.

Сравнительный анализ частоты достижения объективного эффекта в зависимости от исходной дозы цитостатиков достоверных различий не выявил (табл. 45). Однако при сравнении ОЭ карбоплатина в дозе AUC 6 и AUC — 4-5 также как дозы паклитаксела 175 мг/м2 и 135-150 мг/м2 отмечена тенденция к достоверному повышению ОЭ при введении более высоких доз препаратов.

Эффективность лечения в зависимости от дозы цитостатиков представлена в таблице 45.

–  –  –

Объективный эффект цисплатина в диапазоне доз от 75 мг/м 2 до 100 мг/м2 был одинаковым.

Также был проведен анализ отдаленных результатов лечения в зависимости от исходных используемых доз цитостатиков (табл. 46). При сравнении разовой дозы цисплатина 100 мг/м2 и 75-80 мг/м2 были получены несколько более высокие показатели и ВБП и ПЖ при использовании дозы 75-80 мг/м2, однако различия не были достоверными. При сравнительном анализе отдаленных результатов лечения карбоплатином в зависимости от величины разовой дозы отмечены лучшие цифры МВБП и МПЖ при использовании дозы карбоплатина AUC 6, по сравнению с AUC 4-5, но имеется лишь тенденция к достоверности в отношении МПЖ. Достоверные различия и то только в отношении продолжительности жизни были отмечены при сравнении эффективности разных доз паклитаксела. Медиана продолжительности жизни больных при лечении паклитакселом в дозе 175 мг/м2 составила 76,4 мес., а при дозе 135-150 мг/м2 — 23,0 мес. (р=0,001). По данным литературы рекомендованными остаются дозы паклитаксела 135 мг/м2 в режимах комбинированного лечения, но только в виде 24-часовой инфузии, а при лечении в виде 3-часовой инфузии эта доза недостаточна для получения адекватного эффекта. Сравнение отдаленных результатов лечения в зависимости от дозы используемых цитостатиков представлено в таблице 46.

Т а б л и ц а 4 6 – Сравнение отдаленных результатов лечения больных в зависимоcти от дозы используемых цитостатиков

–  –  –

Резюмируя полученные результаты, можно заключить, что для первичного лечения пациенток раком яичников дозы цисплатина 75-80 мг/м2 и карбоплатина AUC 4-5 вполне адекватны, а вот паклитаксел должен быть использован в дозе — 175 мг/м2, назначение препарата в меньших дозах может привести к сокращению продолжительности жизни больных.

Анализ эффективности лечения в зависимости от количества проведенных курсов химиотерапии и поддерживающей терапии Давно существует мнение, основанное на результатах исследований, что проведение более 6 курсов химиотерапии 1-ой линии не оказывает никакого влияния на отдаленные результаты лечения, даже если не достигнута полная ремиссия. Считается,что чувствительный пул клеток за 6 циклов лечения уничтожается, а резистентный все равно не ответит на данное лечение, и увеличение количества циклов химиотерапии приведет только к увеличению токсичности. Проведен анализ эффективности лечения в зависимости от количества проведенных циклов химиотерапии. Конечно больше 6 циклов лечения получали пациентки с более неблагоприятным прогнозом, но далее мы представим результаты многофакторного анализа влияния каждого показателя на отдаленные результаты лечения, сравнивая все факторы между собой.

При сравнении частоты объективного эффекта у больных, получивших 6 курсов и более 6 курсов лечения, достоверных различий не отмечено (табл. 47).

–  –  –

Однако отдаленные результаты были достоверно лучше у больных, которым было проведено лишь 6 курсов химиотерапии с большим преимуществом как по выживаемости без прогрессирования (25,6 мес. по сравнению с 17,4 мес. при назначении более 6 циклов ХТ, p=0,0007), так и по продолжительности жизни:

94,8 мес. и 47,6 мес., соответственно (p0,0001) (рис. 37, 38). Возможно причиной таких различий в отдаленных результатах лечения был меньший процент оптимальных (20,2% против 46,7%) и первичных (39,9% против 72,5%) циторедукций у пациенток, которым проводили более 6 циклов химиотерапии и больший процент больных с III-IV стадиями заболевания (90,2% против 76,0%).

Возможно также приобретение опухолью резистентности на фоне длительного бесполезного лечения.

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

А) Анализ эффективности поддерживающей терапии Роль поддерживающей терапии в настоящее время не ясна. В нашем исследовании 105 пациенток получали различного рода поддерживающую терапию. На фоне 6 курсов ХТ в различных режимах и далее до прогрессирования процесса 65 больных получили дикарбамин в дозах 100-200 мг, 27 больных получали комбинацию паклитаксела с карбоплатином и гексаленом до 6 циклов и далее до прогрессирования гексален. 18 пациенток после стандартной химиотерапии паклитакселом с карбоплатином и далее до прогрессирования получали исследовательский препарат антиангиогенного действия.

Эффективность лечения в зависимости от проведения поддерживающей терапии представлена в таблице 48.

–  –  –

У больных с поддерживающей терапией отмечалось небольшое преимущество в объективном эффекте лечения (89,5% против 75,9%), без поддерживающего лечения, но различия не носили достоверного характера (p=0,11) (рис. 39, 40). Объективный ответ оценивался с момента единовременного начала химиотерапии с поддерживающей терапией. Достоверных преимуществ в отдаленных результатах лечения между группами больных не наблюдалось, несмотря на разницу в медианах продолжительности жизни в 19,9 мес. в пользу больных без использования поддерживающего лечения.

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6 0,5

–  –  –

нейротоксичность, нейтропения, нефротоксичность. Нейротоксичность и нефротоксичность могут сохраняться очень долгое время и препятствовать использованию некоторых активных цитостатиков при возникновении рецидивов.

Мы не стали отдельно анализировать спектр токсичности платиновых и платино-таксановых, так как токсичность этих комбинаций хорошо известна. Мы проанализировали влияние степени тяжести основных видов токсичности на непосредственные и отдаленные результаты лечения (табл. 49). При развитии у больных нейтропении III-IV степени тяжести объективный эффект был достоверно выше (79,7%, n=228/286), по сравнению с больными, у которых отмечалась нейтропения только I-II степень токсичности (66,7%, n=94/141, р=0,041), но достоверных различий ни в выживаемости без прогрессирования, ни в продолжительности жизни больных при этом не наблюдалось.

–  –  –

Степень нефротоксичности также не влияла ни на непосредственную эффективность, ни на отдаленные результаты лечения, несмотря на то,что при отсутствии нефротоксичности отмечена тенденция к увеличению медианы продолжительности жизни больных на 9 мес. без статистической значимости (табл. 50).

–  –  –

При нейротоксичности II-III степени у больных отмечен тенденция к более высокой частоте объективных эффектов, чем при степени 0-I: 86,0%, против 75,5% (р=0,059) (табл. 51).

–  –  –

Кроме того при более тяжелой степени нейротоксичности наблюдались более высокие показатели выживаемости без прогрессирования (20,5 мес. при II-III степени по сравнению с 19,0 мес. при 0-I степени, р=0,07) и продолжительности жизни больных (при II-III степени — 84,9 мес. по сравнению с 54,2 мес. при 0-I степени токсичности, р=0,069), без статистической значимости.

Можно предположить, что развитие тяжелой степени нейротоксичности является суррогатным клиническим маркером эффективности лечения, как, например, выраженность сыпи при лечении ингибиторами EGFR коррелирует с эффективностью лечения или гипертония высокой степени при лечении ингибиторами VEGF является предиктором ответа на эти препараты.

–  –  –

Среди пациенток раком яичников были и пациентки с редкими формами рака аденокарцинома, и эндометриоидная (муцинозная cветлоклеточная аденокарцинома яичников), которые составили 22,5% (n=163/724) от общего числа больных. При I-II стадии светлоклеточная аденокарцинома яичников зарегистрирована у % больных и медиана выживаемости без прогрессирования составила 83,4 мес., продолжительность жизни не достигнута, при III-IV стадии заболевания медиана выживаемости без прогрессирования была намного ниже и составила 14,2 мес., медиана продолжительности жизни также еще не достигнута.

При муцинозной аденокарциноме стадии ни выживаемость без I-II прогрессирования, ни медиана продолжительности жизни не достигнуты. При III-IV стадии — медиана выживаемости без прогрессирования составила всего 8,9 мес. при медиане продолжительности жизни 31,7 мес.

По сравнению с другими редкими гистологическими вариантами опухоли эндометриоидная аденокарцинома яичников встречалась в большем проценте случаев (n=79/724, 10,9%). Медиана выживаемости без прогрессирования при I-II стадии составила 57,2 мес., медиана продолжительности жизни не достигнута, при III-IV стадии — медиана выживаемости без прогрессирования — 24,5 мес., медиана продолжительности жизни — 66,0 мес. Выживаемость без прогрессирования пациенток редкими гистологическими вариантами рака яичников при I-II и III-IV стадиях заболевания представлены на рисунках 41-44.

–  –  –

0,9 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

–  –  –

0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

Лечение данной группы пациенток проводится в соответствии со стандартами лечения РЯ. В нашем исследовании 16 пациенткам муцинозной и светлоклеточной аденокарциномой яичников проводилось лечение цисплатином 40 мг/м2 в 1,8 дни в комбинации с иринотеканом — 65 мг/м2 в 1,8 дни 21 дневного курса и сравнивались результаты лечения с результатами лечения 68 больных муцинозной и светлоклеточной аденокарциномой яичников, из которых 17 получали комбинацию паклитаксела с карбоплатином, 32 пациентки — циклофосфамид с цисплатином, – комбинацию циклофосфамида с антрациклинами и с цисплатином и монотерапию карбоплатином. Сравнение эффективности лечения иринотеканом в комбинации с цисплатином с другими комбинированными режимами представлена в таблице 52.

–  –  –

Сравнения медиан выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни больных, леченных комбинацией цисплатина и иринотекана с другими комбинациями представлены на рисунках 45 и 46.

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6

–  –  –

0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

Рисунок 46 – Сравнение комбинаций иринотекана с цисплатином с стандартными комбинациями (продолжительность жизни) В анализ были включены все больные как с I-II, так и c III-IV стадиями заболевания, поэтому мы видим достаточно высокие цифры отдаленных результатов лечения. Из-за малого числа больных провести сравнение эффективности комбинаций отдельно при III-IV стадии не представляется возможным. Полученные данные свидетельствуют о том, что применение в первичном лечении комбинации иринотекана с цисплатином достоверно улучшают ВБП по сравнению с стандартными комбинациями, хотя достоверных различий в продолжительности жизни пациенток не было показано.

Клинические факторы, прогнозирующие эффективность терапии первичного рака яичников На первом этапе был выполнен однофакторный анализ следующих признаков: возраст, стадия, гистологический тип опухоли, степень дифференцировки G, локализация метастатического поражения на момент начала лечения, сроки проведения оперативного вмешательства, размер остаточной опухоли после оперативного вмешательства, размер первичной опухоли, статус ECOG, наличие поддерживающего лечения, вид химиотерапии эффект первичного лечения.

При анализе (таксановый/бестаксановый), количественных признаков (маркер СА-125, возраст, интервал от постановки диагноза до начала лечения) были выделены медианы или пороговые значения, позволяющие достигнуть наибольшей статистической достоверности при проведении однофакторного анализа. В дальнейшем, данные значения были использованы в многофакторном анализе материала. Если информация о каком-либо показателе присутствовала менее, чем у 95% от общей когорты больных, данный показатель не включался в многофакторный анализ.

В однофакторном и далее в многофакторном анализе анализированы показатели выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни.

Выживаемость без прогрессирования Для однофакторного анализа ВБП были определены следующие параметры, ассоциированные с уменьшением выживаемости без прогрессирования заболевания. На момент постановки диагноза такими факторами явились : возраст больных 65 лет, стадия по классификации FIGO, исходный уровень маркера СА-125, гистологическая структура опухоли, статус пациенток по ECOG, наличие метастазов в забрюшинные л/у, печень, плевриты и асциты. На момент окончания первичного лечения: объем остаточной опухоли, сроки выполнения циторедуктивных операций, число курсов химиотерапии, виды химиотерапии (платиновая или платиновая и таксановая), эффект химиотерапии не первом этапе.

При стадиях заболевания медиана выживаемости без III-IV прогрессирования была достоверно ниже, чем при I-II стадии (14,7 мес. по сравнению с 47,1 мес. (р0,0001). Cтатус по ECOG и гистологическая структура опухоли, также достоверно влияли на выживаемость без прогрессирования (МВБП при ECOG 0,1,2 составили 42,0 мес., 17,0 мес., и 8,0 мес. соответственно, p0,0001. МВБП при серозной, муцинозной, эндометриоидной, светлоклеточной и других пухолей составили 17,0 мес., 29,5 мес., 34,8 мес., 31,8 мес., и 24,2 мес.

соответственно, p=0,001).

Медиана выживаемости без прогрессирования болезни у больных моложе 65 лет составила 19,5 мес., у пациенток 65 лет и старше — 17,3 мес. (р=0,52). При опухолях с высокой степенью дифференцировки (n=92) были отмечены самые высокие цифры медианы выживаемости без прогрессирования — 41,4 мес., тогда как при умереннодифференцированных опухолях МВБП — 21,8 мес., при низкодифференцированных — 18,2 мес. (p=0,001).

У женщин с размером опухоли перед началом лечения менее 100 мм наблюдалось значительное увеличение медианы выживаемости без прогрессирования по сравнению с больными, размер опухоли у которых превышал 100 мм (26,9 мес. по сравнению с 15,8 мес., p0,0001).

При наличии метастазов в забрюшинных л/у, печени и полисерозитов, медианы выживаемости без прогрессирования больных составили всего 11,6 мес., 8,1 мес., 14,2 мес. соответственно, в то время как в подгруппах пациенток без поражения забрюшинных л/у, печени и без серозитов данный показатель достиг 24,3 мес. (р0,0001), 19,6 мес. (p=0,0004), и 36,9 мес. (p0,0001) соответственно.

Уровень маркера СА-125 200 Ед/мл также оказал достоверное влияние на медиану выживаемости без прогрессирования (р0,0001) и нормализация маркера СА-125 после лечения коррелировала с увеличением медианы выживаемости без прогрессирования: МВБП при нормальном маркере после лечения составила 26,3 мес., а при повышенном — 8,2 мес. (р0,0001).

Сроки выполнения оперативного вмешательства оказали значимое влияние на выживаемость без прогрессирования, при выполнении первичной циторедукции медиана выживаемости без прогрессирования составила 27,3 мес., а при интервальной — 14,0 мес., при отсутствии операции медиана выживаемости без прогрессирования составила всего 6,2 мес. (р0,0001).

При оптимальной циторедукции медиана выживаемости без прогрессирования составила 35,6 мес., при субоптимальной — 14,6 мес.

(р0,0001). Из характеристик проводимого лечения ни вид химиотерапии (платиновая без таксанов или платиновая с таксанами), ни дозовые режимы препаратов платины и таксанов, ни проведение поддерживающего лечения, ни токсичность лечения не продемонстрировали значимого влияния на результаты выживаемости без прогрессирования. Только увеличение количества проведенных циклов химиотерапии свыше 6 циклов и отсутсвие полного эффекта в результате лечения достоверно снижали медиану выживаемости без прогрессирования с 25,6 мес. до 17,4 мес. (р=0,0007) при увеличении числа проведнных циклов и с 26,3 мес. до 8,6 мес. (р0,0001) при неполном эффекте после лечения.

Для многофакторного анализа были выбраны параметры, показавшие достоверную связь с МВБП в однофакторном анализе.

Многофакторный анализ позволил выделить независимые факторы, негативно влияющие на выживаемость без прогресирования при проведении терапии на первом этапе. Ими оказались:

– статус по ECOG-1 и наличие метастазов в забрюшинные л/у на момент постановки диагноза (табл. 55);

– сроки выполнения циторедуктивной операции (интервальная и отсутствие операции) и эффект лечения к моменту окончания лечения (частичный или стабилизация) (табл. 56).

Далее факторы, показавшие независимую прогностическую значимость по итогам двух вышеуказанных многофакторных анализов, были включены в финальный многофакторный анализ (табл. 57).

–  –  –

В результате финального многофакторного анализа независимыми негативными прогностическими факторы МВБП явились: статус по ECOG (1 или более 1), ответ на лечение на первом этапе (неполный) и срок выполнения хирургического лечения (интервальная циторедукция и отсутствие операции) (табл. 57).

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

Таким образом, ни возраст пациенток, ни стадия заболевания по системе FIGO перед началом лечения в нашем исследовании не определяли выживаемости без прогрессирования больных РЯ, а только статус по ECOG, наличие метастазов в забрюшинных л/у, сроки выполнения оперативного вмешательства и ответ на первичное лечение.

–  –  –

циторедуктивных операций, число курсов химиотерапии, виды химиотерапии (платиновая или платиновая и таксановая), эффект химиотерапии не первом этапе, маркер СА-125 после лечения, используемые дозы паклитаксела.

При III-IV стадиях заболевания медиана продолжительности жизни больных была достоверно ниже, чем при I-II стадии (54,1 мес. по сравнению с 127,0 мес.

(р0,0001) (табл. 58). Cтатус по ECOG и гистологическая структура опухоли, также достоверно коррелировали с медианой продолжительности жизни: ПЖ при ECOG 0,1,2 составили 94,8 мес., 63,7 мес., и 23,2 мес. соответственно, p0,0001.

МПЖ при серозной, муцинозной, эндометриоидной, составили 63,1 мес., 70,0 мес., 90,8 мес., при светлоклеточной аденокарциноме и других опухолях МПЖ больных не достигнута, p=0,046.

Медианы продолжительности жизни больных моложе 65 лет составила 76,4 мес. и была достоверно выше, чем у пациенток 65 лет и старше — 47,5 мес.

(р=0,01). При высокой степени дифференцировки опухоли (n=92) отмечались самые высокие цифры медианы продолжительности жизни больных — 157,7 мес., при умереннодифференцированных опухолях медиана продолжительности жизни больных составила — 77,0 мес., при низкодифференцированных — 78,3 мес.

(p=0,12).

При размере опухоли перед началом лечения до 100 мм по сравнению с размером опухоли более 100 мм наблюдалось значительное увеличение медианы продолжительности жизни (94,8 мес. по сравнению с 56,9 мес., p0,0001).

Медианы продолжительности жизни больных при наличии метастазов в забрюшинные л/у, печень или полисерозиты как одного из проявлений заболевания составили всего 48,3 мес., 31,6 мес., 53,3 мес., соответственнно, в то время как у пациенток без поражения забрюшинных л/у, печени и без серозитов данный показатель достиг 91,1 мес. (р0,0001), 72,9 мес. (p0,0001), и 116,4 мес.

(p0,0001) соответственно. Уровень маркера СА-125 200 Ед/мл перед началом лечения также достоверно коррелировал с медианой продолжительности жизни (р0,0001), равно как и нормализация маркера СА-125 после лечения (91,1 мес.

против 24,0 мес. при повышенном маркере, р0,0001).

Сроки выполнения оперции играли значимую прогностическую роль для продолжительности жизни. При выполнении первичной циторедуции медиана продолжительности жизни составила 91,6 мес., при интервальной — 41,4 мес., при отсутвии операции — всего 11,9 мес. (р0,0001).

При оптимально проведенной циторедуктивной операции медиана продолжительности жизни составила 60,1 мес., при субоптимальной операции — достоверно ниже — 51,3 мес. (р=0,01).

Из характеристик проводимого лечения достоверные различия были получены при различных видах ХТ (платиновая без таксанов или платиновая с таксанами). Медиана продолжительности жизни больных, получавших ХТ с таксанами была достоверно выше, чем при лечении без таксанов: 72,9 и 70,0 мес.

соответственно, р=0,03). Различия в дозах платины не повлияли на продолжительность жизни пациенток, а вот при дозе паклитаксела 135-150 мг/м2 по сранению с дозой 175 мг/м2 отмечалась достоверно меньшая медиана продолжительности жизни: 23,0 мес. по сравнению с 76,4 мес. (p0,0001).

Увеличение количества проведенных циклов химиотерапии свыше 6 и отсутсвие полного эффекта после лечения достоверно снижали медиану продолжительности жизни соответственно с 94,8 до 47,6 мес. (р0,0001) и с не достигнутой до 31,6 мес. (р0,0001). Ни проведение поддерживающего лечения, ни токсичность лечения не влияли на продолжительность жизни.

Прогностические факторы продолжительности жизни больных, выделенные при однофакторном анализе были включены в многофакторный анализ.

Многофакторный анализ позволил выделить независимые прогностические факторы продолжительности жизни больных. Все выделенные независимые факторы прогноза продолжительности жизни больных относились к моменту окончания лечения. Ими оказались: неполная регрессия опухоли после окончания лечения, субоптимальная циторедукция, интервальная циторедукция и отсутствие операции, число проведенных курсов ХТ более 6.

На основании этих факторов была создана прогностическая модель прдолжительности жизни (табл. 60, 61).

–  –  –

Ни один из неблагоприятных факторов, отмеченных на момент начала лечения, не влиял на продолжительность жизни пациенток. Решающее значение для выживаемости имеет эффективность и адекватность первичного лечения.

Независимыми негативными факторами прогноза продолжительности жизни стали: размер остаточной опухоли после операции (более 1 см), число курсов химиотерапии (более 6), эффект первичного лечения (частичный или стабилизация) и сроки выполнения циторедуктивной операции (интервальная или отсутствие операции).

На основании отношений рисков был определен прогностический удельный вес каждого из выявленных факторов и соответствующее ему количество баллов.

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

2.2. РАЦИОНАЛЬНЫЙ ВЫБОР ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ

БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВАМИ РЯ

2.2.1. Материалы и методы (больные со всеми рецидивами) После окончания первичного лечения у 460 из 724 отмечено появление первого рецидива заболевания. Для анализа результатов лечения рецидивов рака яичников были формированы группы больных по характеру рецидива:

платиночувствительный, частичноплатиночувствительный и платинорезистентный. В виду того, что у многих пациенток наблюдалось развитие нескольких рецидивов болезни, то в зависимости от характера рецидива одна и та же больная была включена сразу в несколько анализируемых групп. В связи с этим суммарное число больных, вошедших во все групы, превышает абсолютное число пациенток с рецидивами заболевания. Таким образом общее число рецидивов составило 815 больных.

Наблюдение после каждой линии лечения, включавшее физикальный и гинекологический осмотр, данные ультразвукового обследования или КТ и оценка маркера СА-125, согласно критериям GCIG, проводили каждые 3 месяца после окончания первичной терапии. В 2,6% (n=21/815) случаях лечение было начато только на основании маркерного прогрессирования болезни без наличия жалоб и признаков прогрессирования по данным объективных методов обследования. Характеристика больных в зависимости от метода определния рецидива представлена в таблице 62.

–  –  –

У 111/815 (13,6%) основанием для начала лечения послужили только данные УЗИ/КТ, без жалоб и роста маркера. У 469 пациенток имелись как минумум 2 признака прогрессирования: появление жалоб и подтверждение рецидива по УЗИ или КТ без роста маркера СА-125 у 218/385 (26,7%), фиксация рецидива по данным объективных методов обследования + маркерное прогрессирование без жалоб — у 251 (30,8%) больной. У 214 (26,3%) лечение было начато при наличии всех трех признаков рецидива, подтверждение рецидива по объективным методам обследования + появление жалоб + параллельно прогрессирование по маркеру СА-125.

Характеристика пациенток с первым рецидивом рака яичников Лечение по поводу первого рецидива было проведено 460 больным.

Характеристика этих больных по методам диагностики прогрессирования заболевания представлена в таблице 63.

–  –  –

У 166/460 (36,1%) больных к моменту выявления рецидива РЯ отмечена триада признаков прогрессирования процесса: появление жалоб сопровождалось повышением СА-125 и объективизацией опухолевых очагов при УЗИ или КТ. У 46,7% больных присутствовало 2 признака рецидива: появление жалоб и обнаружение опухолевых очагов при УЗИ или КТ или повышение СА-125 и появление опухолевых очагов по данным УЗИ или КТ. У 17,2% больных единственным признаком первого рецидива было появление опухолевых очагов по данным УЗИ/КТ или только повышение СА-125. Медиана СА-125 перед началом лечения 1-го рецидива составила 303 Ед/мл (7-11000), после лечения — 31 (2-9725).

Первый рецидив чаще развивался у женщин моложе 65 лет (88%) с исходно III-IV стадией болезни (83%), в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0-1-96,2%). Рецидив чаще представлял собой серозную аденокарциному (79,3%) низкой степени дифференцировки (57,7%), после платиносодержащей терапии, без включения таксанов (62,6%). Характеризуя рецидив по чувствительности к препаратам платины, можно отметить почти одинаковую частоту развтия платинорезистентных (39,3%) и платиночувствительных рецидивов (38,2%), частичночувствительные рецидивы встречались несколько реже (22,5%). Чаще всего — в 37,5% случаев наблюдался местный рецидив опухоли. Наиболее частой локализацией метастазов явились брюшина (82,5%), в 39,2% случаев сопровождающаяся асцитом, забрюшинные л/узлы (32,7%), реже — печень (15,7%), плевра (10,4%), легкие (7,6%), надключичные (5,6%) и паховые (4,8%) л/узлы. Метастазы в пупок, мягкие ткани передней брюшной стенки, подмышечные л/узлы отмечены у менее 3% больных (табл. 64).

Mедиана проведенных курсов химиотерапии при 1-м рецидиве 6 (2-23).

Медиана размера опухоли перед началом лечения рецидива составила 59 мм (0-67). Характеристика пациенток по размеру опухоли перед лечением и характеру распространения представлены в таблице 65.

–  –  –

Все режимы химиотерапии при первом рецидиве были комбинированными.

Из 459 оцененных по эффетивности предшествующего лечения у 281/459 (61,2%) больных была зафиксирована полная регрессия опухоли, у 178/459 (38,9%) — не было полной регрессии опухоли (стабилизация или частичный эффект).

Из схем химиотерапии, назначенных по поводу рецидива, доминировали режимы химиотерапии с включением препаратов платины и таксанов (71,9% (n=330/459) и 46,6% (n=214/459), соответственно). Далее наиболее часто использовали режимы с различными видами антрациклинов и с гемцитабином (14,4% (n=66/459) и 12,4% (n=57/459, соответственно). Все режимы химиотерапии при первом рецидиве были комбинированными. Новые режимы химиотерапии при чувствительных и частичночувствительных рецидивах, содержащих трабектедин, получили 51/459 (11,1%) женщина. Режимы химиотерапии с включением иринотекана, топотекана получили 5/459 (10,8%) и 7/459 (1,5%) пациенток, соответственно (табл. 66).

–  –  –

Объем оперативного вмешательства, проведенного на 1 этапе лечения был известен у 430 пациенток, у 38,4% (n=165/430) больных с первым рецидивом операция была проведена в оптимальном объеме, а 61,6% (n=265/430) — в субоптимальном объеме.

Характеристика пациенток в зависимости от размера остаточной опухоли после оперативного вмешательства на первом этапе представлена в таблице 67.

–  –  –



Pages:     | 1 |   ...   | 3 | 4 || 6 | 7 |   ...   | 9 |
 

Похожие работы:

«Сухарьков Андрей Юрьевич РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОЦЕНКИ ОРАЛЬНОЙ АНТИРАБИЧЕСКОЙ ВАКЦИНАЦИИ ЖИВОТНЫХ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат ветеринарных наук, Метлин Артем Евгеньевич Владимир 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя бешенства 2.2 Эпизоотологические...»

«Моторыкина Татьяна Николаевна ЛАПЧАТКИ (РОД POTENTILLA L., ROSACEAE) ФЛОРЫ ПРИАМУРЬЯ И ПРИМОРЬЯ 03.02.01 – Ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, старший научный сотрудник Н.С. Пробатова Хабаровск Содержание Введение... Глава 1. Природные...»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«Карачевцев Захар Юрьевич ОЦЕНКА ПИЩЕВЫХ (АКАРИЦИДНЫХ) СВОЙСТВ РЯДА СУБТРОПИЧЕСКИХ И ТРОПИЧЕСКИХ РАСТЕНИЙ В ОТНОШЕНИИ ПАУТИННОГО КЛЕЩА TETRANYCHUS ATLANTICUS MСGREGOR Специальность: 06.01.07 – защита растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Попов Сергей...»

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Цховребова Альбина Ирадионовна ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ СРЕДЫ НА РАЗВИТИЕ БЕСХВОСТЫХ АМФИБИЙ СЕВЕРНЫХ СКЛОНОВ ЦЕНТРАЛЬНОГО КАВКАЗА Специальность 03.02.14 – биологические ресурсы Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель доктор биологических наук профессор Калабеков Артур Лазаревич Владикавказ 2015 Содержание Ведение..3 Глава I. Обзор литературных данных. 1.1....»

«Степина Елена Владимировна ЭКОЛОГО-ФЛОРИСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕПНОЙ РАСТИТЕЛЬНОСТИ ЮГО-ЗАПАДНЫХ РАЙОНОВ САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«Петренко Дмитрий Владимирович Влияние производства фосфорных удобрений на содержание стронция в ландшафтах Специальность 03.02.08 экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Белюченко Иван Степанович Москва – 2014 г. Содержание Введение Глава 1.Состояние изученности вопроса и цель работы 1.1 Экологическая...»

«Любас Артем Александрович ПАЛЕОРЕКОНСТРУКЦИЯ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ ПРЕСНОВОДНЫХ МОЛЛЮСКОВ В НЕОГЕН-ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ВОДОТОКАХ С ЭКСТРЕМАЛЬНЫМИ ПРИРОДНЫМИ УСЛОВИЯМИ Специальность 25.00.25 – геоморфология и эволюционная география Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор биологических наук...»

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«Доронин Максим Игоревич ЭКСПРЕСС-МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО НЕКРОЗА ГЕМОПОЭТИЧЕСКОЙ ТКАНИ ЛОСОСЕВЫХ РЫБ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, Мудрак Наталья Станиславовна Владимир 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя инфекционного...»

«Смешливая Наталья Владимировна ЭКОЛОГО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ СИГОВЫХ РЫБ ОБЬ-ИРТЫШСКОГО БАССЕЙНА 03.02.06 Ихтиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент Семенченко С.М. Тюмень – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«Мухаммед Тауфик Ахмед Каид ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНОТИПОВ С ХОРОШИМ КАЧЕСТВОМ КЛЕЙКОВИНЫ, ОТОБРАННЫХ ИЗ ГИБРИДНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ АЛЛОЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ ЯРОВОЙ ПШЕНИЦЫ МЯГКОЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДНК-МАРКЕРОВ Специальность 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«БРИТАНОВ Николай Григорьевич ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ИЛИ ЛИКВИДАЦИИ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор...»

«ХАПУГИН Анатолий Александрович РОД ROSA L. В БАССЕЙНЕ РЕКИ МОКША 03.02.01 – ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Силаева Татьяна Борисовна д.б.н., профессор САРАНСК ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ РОДА ROSA L. В БАССЕЙНЕ МОКШИ. Глава 2. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РОДА ROSA L. 2.1. Характеристика рода Rosa L. 2.2. Систематика рода Rosa L. Глава 3....»

«Куяров Артём Александрович РОЛЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ И ЛИЗОЦИМА В ВЫБОРЕ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ШТАММОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У СТУДЕНЧЕСКОЙ МОЛОДЕЖИ СЕВЕРА 03.02.03 – микробиология 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание учёной степени кандидата...»

«СЕТДЕКОВ РИНАТ АБДУЛХАКОВИЧ РАЗРАБОТКА НОВЫХ СРЕДСТВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭШЕРИХИОЗОВ ТЕЛЯТ И ПОРОСЯТ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ Юсупов...»

«Ядрихинская Варвара Константиновна ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ В Г. ЯКУТСКЕ И РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент М.В. Щелчкова Якутск 2015...»

«Ульянова Онега Владимировна МЕТОДОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАКЦИН НА МОДЕЛИ ВАКЦИННЫХ ШТАММОВ BRUCELLA ABORTUS 19 BA, FRANCISELLA TULARENSIS 15 НИИЭГ, YERSINIA PESTIS EV НИИЭГ 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.