WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 9 |

«ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ ...»

-- [ Страница 4 ] --

Изучалась и роль HER2-neu и препараты ингибирующие данный рецептор при раке яичников. GOG исследование обнаружило, что у около 11,2% женщин с рецидивом рака яичников обнаруживается 2+ или 3+ HER2-neu [63]. Однако эффективность анти-HER2 терапии (трастузумаба) в этой группе пациенток составила всего 7,3%. Амплификация гена не изучалась в этом исследовании, а возможно эффект лечения будет только у больных либо с 3+ HER2, определяемый ИГХ методом или с амплификацией гена HER2 методом FISH, как показано при молочной железе.

При муцинозной аденокарциноме яичников было обнаружено 18% амплификации HER2 из оцененных 33 пациенток с платинорезистентным рецидивом, и у одной из этих больных был отмечен полный эффект на химиотерапии карбоплатином с герцептином. При раке яичников изучался и другой анти-HER2 препарат — пертузумаб. Во 2 фазе исследования проводили тестирования 2 дозовых режимов пертузумаба у пациенток, которые получили несколько линий химиотерапии по поводу распространенного рака яичников. И у 5 пациенток из 123 оцененных был отмечен частичный эффект лечения [105]. В следующем рандомизированном исследовании сравнивали монотерапию гемцитабином с комбинацией гемцитабина с пертузумабом у больных с резистентным раком яичников, и эффективность комбинации составила 14% по сравнению с 5% эффекта монотерапии, выживаемость без прогрессирования была одинаковой [147].

При раке яичников продолжается поиск активных молекулярно-генетических нарушений с целью создания препаратов направленного действия при этих нарушениях. В проекте Cancer genome Atlas анализировали все возможные мутации РНК, микроРНК, экспрессии микроРНК, метилирование промоторов и увеличение количества копий ДНК у 489 женщин с низкодифференцированной серозной аденокарциномой яичников и нарушения ДНК последовательности экзонов кодирующих генов в 316 блоках опухоли рака яичников. Низкодифференцированная серозная аденокарцинома яичников характеризовалась множеством различных мутаций, в среднем в 61,6% опухоли [123]. В большом проценте случаев (96%) отмечались мутации ТР53, но других превалирующих мутаций обнаружено не было. В небольшом проценте случаев отмечались такие нарушения как соматические мутации в генах NF1, BRCA1/2, RB1 CDK12. При этом типе опухоли у половины больных обнаружены дефекты гомологичной рекомбинации, что привело к созданию и разработке группы препаратов PARP-ингибиторов. И сейчас при раке яичников принято такое понятие, как BRCA-ассоциированный рак яичников или BRCA-синдром, то есть это больные с нарушениями гомологичной рекомбинации. При нарушениях в системе гомологичной рекомбинации отмечена высокая чувствительность препаратов платины и ряда других цитостатиков, таких как антрациклины, гемцитабин, механизм действия которых также направлен на разрушение нитей ДНК.

PARP-ингибиторы

Ингибирование PARP предотвращает активацию ферментов репарации ДНК и проводит к нарушению восстановления разрывов цепи ДНК. В результате накоплений разрывов приостонавливается репликация ДНК, что в итоге ведет к генетической нестабильности и гибели опухолевых клеток [91, 142]. Ингибиторы PARP являются классом препаратов, активных при дефектах репарации ДНК, опосредованных BRCA1-дисфункцией.

В предклинических исследованиях препарат Олапариб в монорежиме продемонстрировал большую активность на клеточных линиях с дефицитом BRCA 1 или 2, чем на линиях с диким типом BRCA. Далее препарат активно изучался в исследованиях I-II фаз. Gelmon et al. провели лечение 64 больным с рецидивом рака яичников монотерапией олапарибом в дозе 400 мг 2 раза в день.

Объективный эффект был отмечен у 41% женщин с наличием мутациий в генах BRCA1 и 2 и 24% объективного ответа наблюдалось у пациенток без данных мутаций. Среди женщин с платиночувствительным рецидивом заболевания объективный ответ составил 60% у больных с носительством мутаций BRCA1 и 2 и 50% у пациенток без данных мутаций. А среди платинорезистентных пациенток с отсутствием мутаций в данных генах объективный ответ составил всего 4%, а у пациенток с наличием мутаций в генах BRCA 1 и 2 — 33% [94]. Токсичность олапариба была в виде слабости, тошноты и рвоты. Все наблюдаемые эффекты были в основном частичные с медианой выживаемости без прогрессирования 219 дней. Резистентность к одному агенту ингибитору PARP развивалась ранее чем через год. У женщин с герминальными мутациями BRCA 1 и 2 могут развиваться вторичные генетические изменения, которые возобновляют синтез BRCA белка.

Такие вторичные мутации ассоциированы с резистентностью к платине и резистентностью к Во фазе рандомизированного PARP-ингибиторам. II исследования сравнивали ингибитор PARP олапариб (высокая или низкая доза) с ПЛД у пациенток с герминальной мутацией BRCA 1 или 2 у пациенток с рецидивом заболевания, возникшим в течение 12 мес. от окончания первичного лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования при дозе олапариба — 400 мг х 2 раза в день составила 8,8 мес., при дозе олапариба 200 мг х 2 раза в день — 6,5 мес., а в группе пациенток, леченных ПЛД, выживаемость без прогрессирования составила 7,1 мес., различия статистически недостоверны. В исследовании 19, где изучался олапариб у больных с платиночувствительными рецидивами РЯ в качестве поддерживающего лечения после лечения платиносодержащими режимами с эффектом, препарат продемонстрировал преимущество в выживаемости без прогрессирования по сравнению с наблюдением ( 8,4 месяца против 4,8 месяцев, p0,0001, 95% ДИ 0,25-0,49).

Наибольшая польза от применения олапариба отмечалась у больных с наличием мутаций в генах BRCA 1 или 2 ( 11,2 месяца против 4,3 месяца, p0,00001, 95% ДИ 0,11-0,31). Однако медиана общей выживаемости у пациенток с наличием мутаций при применении олапариба не отличалась от таковой в подгруппе больных, которые оставались под наблюдением (34,9 месяцев против 31,9 месяцев, р=0,208, 95% ДИ 0,46-1,19). Таким образом, ингибиторы PARP демонстрируют высокую эффективность лечения у пациенток с платиночувствительными рецидивами РЯ и у пациенток с наличием мутаций в генах BRCA 1 или 2 и рекомендованы к использованию по этим показаниям в Америке и в Европе.

1.6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, стандартом лечения пациенток первичным РЯ уже 20 лет остается комбинация препаратов платины с таксанами и этот стандарт един для всех гистологических вариантов рака. Представленный выше анализ клинических исследований демонстрирует, что данные и рандомизированных исследований и не рандомизированных со схожим дизайном и характеристиками больных, противоречивы. При детальном анализе исследований выявляются только отдельные подгруппы пациенток, у которых данное лечение демонстрирует преимущество. Детальное изучение прогностических факторов позволило бы создать универсальную прогностическую модель и в дальнейшем использовать ее как для стратификации больных при проведении клинических исследований, так и для выделения подгрупп пациенток, у которых после начала терапии можно ожидать реализации противоопухолевого эффекта.

Стала очевидной необходимость изучения более селективных и менее токсичных препаратов, которые можно было бы безопасно комбинировать с противоопухолевыми агентами или использовать в самостоятельном варианте и, тем самым, еще больше повысить эффективность лекарственного подхода в лечении больных РЯ.

Гетерогенность рака яичников как по биологическим характеристикам, так и по ответу на стандартное лечение, диктует проведение исследований отдельно для каждого морфологического варианта опухоли.

В отличие от рака молочной железы, аденокарциномы легких или толстой кишки, при которых гиперэкспрессия HER2 или мутации в генах EGFR и K-RAS являются факторами, четко прогнозирующими отдаленные результаты стандартного лечения больных и предсказывающие чувствительность к ингибиторам HER2 и EGFR, пока не совсем понятна роль факторов, которые гиперэкспрессируются при раке яичников, непонятно какой уровень экспрессии считать гиперэкспрессией и неизвестно, могут ли эти факторы явиться четким ориентиром для назначения селективной терапии.

Несмотря на бурное развитие терапевтических подходов, у нас нет четкого понимания, какие пациентки получат наибольшую пользу от того или иного лечения, какая оптимальная последовательность применения цитостатиков при рецидивах у больных РЯ, хотя уже в арсенале химиотерапевта из активных цитостатиков не только препараты платины, но и другие лекарства.

ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. ОЦЕНКА НЕПОСРЕДСТВЕННЫХ И ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНЫМ РЯ

2.1.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Был проведен анализ комбинированного лечения 724 пациенток раком яичников (IC-IV стадии), которые находились на лечении в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина в период с 1995 по 2013 годы и получали различные схемы химиотерапии. Мы включили в анализ, кроме официально принятых распространенных стадий заболевания IIB-IV, 58 пациенток с IC стадией процесса, так как выход опухоли за пределы капсулы или наличие асцита, по нашему мнению, подразумевает диссеминацию по брюшной полости, и уже априори процесс является распространенным. Мы располагали всеми необходимыми клиническими, лабораторными данными и информацией о продолжительности жизни этих пациенток. При анализе частоты объективных эффектов, выживаемости без прогрессирования, общей продолжительности жизни больных и факторов, влияющих на эти показатели, мы объединили всех 724 больных, поскольку все пациентки получали различные платиносодержащие режимы химиотерапии. Ряд рандомизированных исследований 2 и 3 фаз продемонстрировали сопоставимую эффективность платиновой терапии (монотерапия карбоплатином, комбинация САР) и комбинации платиновой терапии с таксанами. Почти у всех больных (720/724), включенных в данный анализ, имелась морфологическая верификация диагноза рака яичников на основании данных гистологического (577/724 — 79,7% больных) или цитологического (147/724 — 20,3% пациенток) исследования. Пациенткам, имевшим только цитологическую верификацию диагноза, в процессе лечения после интервальной циторедукции был установлен гистологический вариант опухоли, в соответствии с которым они и были включены в анализ. Четырем женщинам начинали лечение без подтверждения диагноза, на основании патогномоничных клинических признаков рака яичников. Характеристика пациенток представлена в таблице 12.

–  –  –

Большинство больных, 83,9% были моложе 65 лет. Медиана возраста составила 53 года (16-87). В подавляющем большинстве случаев (92,4%) соматический функциональный статус пациенток на момент начала терапии оценивался как удовлетворительный (по шкале ECOG=0-1). В структуре гистологических подтипов преобладал cерозный вариант рака, составивший 71,7%. У 10,9% пациенток наблюдалась эндометриоидная аденокарцинома яичников, у 7,7% муцинозная аденокарцинома. Из 56 (7,7%) больных с муцинозной аденокарциномой яичников у 1 был диагноз сформулирован как муцинозная аденокарцинома эндоцервикоподобного типа и у 2 пациенток – муцинозная аденокарцинома из желчного пузыря. Редкие морфологические варианты и смешанные типы встречались у 5,8% больных. В 2 случаях наблюдалась карциносаркома яичника, у 40 (5,2%) пациенток был отмечен смешанный тип опухоли, в основном серозный с эндометриоидным раком. В 99,6% случаев первичная опухоль локализовалась в яичнике, диагноз первичной опухоли брюшины был определен только у 2 (0,3%) больных, опухоль маточной трубы — только у одной пациентки (0,1%).

Степень дифференцировки опухоли была указана у 61,1% больных (табл. 12), преобладал низкодифференцированный подтип, отмеченный у 50,7% пациенток (табл. 14).

У больных информация относительно степени 282 (38,9%) дифференцировки отсутствовала. У 7 больных (1,0%) точная стадия заболевания на момент первичной постановки диагноза неизвестна, поскольку они были оперированы в других лечебных учреждениях и информация о степени распространенности процесса в соответствии с классификацией FIGO не была представлена в полном объеме. У большинства больных (n=558, 77,1%) перед началом лечения отмечалась III-IV стадии заболевания.

Характеристика пациенток по гистологической структуре опухоли представлена на рисунке 1.

–  –  –

Рисунок 1 – Гистологическая структура рака яичников (n=724) Процентное соотношение гистологических вариантов опухоли отличались в зависимости от стадии заболевания.

При IС и IIВ стадии чаще диагностировались редкие формы рака яичников, чем на III-IV (светлоклеточная аденокарцинома была поставлена 19/159 (11,9%) больным IС-IIВ стадии и 9/558 (1,6%) — III-IV, муцинозная аденокарцинома встречалась в 15,7% (25/159) случаях IС-IIВ стадии и в 5,6% (31/558) — III-IV, эндометриоидная аденокарцинома отмечалась у 32/159 (20,1%) больных IС-IIВ стадии и у 47/558 (8,4%) — III-IV стадии).

Характериcтика пациенток по стадии заболевания и гистологическому варианту опухоли представлена в таблице 13.

–  –  –

Степень дифференцировки опухоли была различной в подгруппах больных с разными стадиями и гистологическим вариантом. Мы исключили из анализа пациенток с неизвестным статусом степени дифференцировки (38,9% больных).

При муцинозной аденокарциноме в 87,1% (n=27/31) случаев встречались опухоли с высокой степенью дифференцировки, при эндометриоидной аденокарциноме у равного процента больных (по n=22/67, по 32,8%) отмечалась опухоль с умеренной и низкой степенью дифференцировки. У пациенток с серозной аденокарциномой в большинстве случпев (n=199/331, 60,1%) опухоль была представлена низкой степенью дифференцировки.

Если рассматривать всю группу больных, то у более половины пациенток (n=224/442, 50,7%) опухоль была низкой степени дифференцировки (G3) и только у 93/442 (21,0%) больных отмечалась высокодифференцированная опухоль.

Характеристика больных по степени дифференцировки опухоли и гистологической структуры представлена в таблице 14.

Т а б л и ц а 1 4 – Характеристика больных по степени дифференцировки опухоли и гистологической структуре

–  –  –

При III-IV стадиях процесса низкая степень дифференцировки опухоли чаще наблюдалась при серозной гистологической структуре опухоли (n=171/276, 62,0%), при эндометриоидной аденокарциноме (n=12/36, 33,3%) и при смешанных опухолях (n=2/3, 66,7%). При муцинозной аденокарциноме опухоль чаще имела высокую степень дифференцировки (n=15/17, 88,2%). При светлоклеточной аденокарциноме в большем проценте случаев (n=4/5, 80,0%) наблюдалась смешанная степень дифференцировки, представленная, в основном, высокой и умеренной степенью. Распределение морфологических подтипов РЯ по степени дифференцировки опухоли при III-IV стадии заболевания представлена в таблице 15.

Т а б л и ц а 1 5 – Распределение морфологических подтипов РЯ по степени дифференцировки опухоли при III-IV стадии заболевания

–  –  –

При I-II стадии серозный рака низкой степени дифференцировки встречался у 52,7% (n=29/55) больных. Распределение морфологических подтипов РЯ по степени дифференцировки при I-II стадии заболевания представлена в таблице 16.

Т а б л и ц а 1 6 – Распределение морфологических подтипов РЯ по степени дифференцировки при I-II стадии заболевания

–  –  –

У большинства больных (n=529/724, 73,1%) перед началом лечения отмечалось наличие асцита, и одновременно наличие и плеврита и асцита наблюдались у 120/724 пациенток Метастатическое поражение (16,6%).

забрюшинных, надключичных, паховых и подмышечных лимфоузлов наблюдались в 15,3% (n=111/724), 2,5% (n=18/724), 3,0% (n=22/724) и в 0,8% (n=6/724) случаях, соответственно. В единичных случаях выявлялись метастазы в печень (n=35/724, 4,8%), легкие (n=21/724, 2,9%), кости (n=1/724, 0,1%), пупок и в переднюю брюшную стенку (n=18/724, 2,5%) (n=16/724, 2,2%).

Одновременное поражение висцеральных органов (печень и легкое) было отмечено только у 5/724 больных, что составило 0,7%. Одновременное поражение всех групп лимфоузлов (паховых, забрюшинных, надключичных и подмышечных) также наблюдалось только у 5/724 (0,7%) пациенток. Повышение уровня маркера СА-125 выше 500 МЕ/мл перед началом лечения наблюдалось у 355/724 (49,0%) больных, а более 1000 МЕ/мл – у 1/3 (n=232/724, 32,0%) пациенток. Медиана СА-125 перед началом лечения составила 769,5 (6-21734). У 55/724 (7,6%) пациенток перед началом лечения не была произведена оценка опухолевого процесса по уровню маркера СА-125. Характеристика больных представлена в таблице 17.

–  –  –

Первичная опухоль перед началом лечения (имеется ввиду любого лечения и операции тоже) у 500/724 (69,1%) больных визуализировалась по объективным методам обследования (УЗИ или КТ) более 100 мм. Медиана размера опухоли составила 128 мм (12-1500 мм). Не было представлено результатов объективных методов обследования перед началом лечения у 46/724 (6,4%) больных.

В различные сроки больным была произведена 677/724 (93,5%) циторедуктивная операция различного объема. Первичная циторедукция произведена 458/724 (63,3%) больным, интервальная — 219/724 (30,2%).

Оперативное вмешательство не было проведено 38/724 (5,2%) пациенткам в виду либо прогрессирования заболевания либо невозможности его проведения по различным причинам. У 9/724 (1,2%) больных отсутствовала информация о проведении какого-либо оперативного вмешательcтва, хотя судя по данным объективных методов обследования операция была выполнена.

Оперативное вмешательство в субоптимальном объеме (остаточная опухоль более 1 см) проведено более половины больным (n=389/724, 53,7%) и только 272/724 (37,6%) пациенткам удалось выполнить оптимальную циторедукцию (остаточная опухоль менее 1 см). У 63/724 (8,7%) больных данные об объеме остаточной опухоли отсутствовали или циторедукция не выполнялась.

У пациенток с III-IVстадией заболевания операцию на первом этапе удалось выполнить только в 59,3% (n=313/558) случаях, операция не была произведена пациенткам. Характеристика пациенток с стадией 36/558 (6,5%) III-IV заболевания в зависимости от сроков проведения оперативного вмешательства представлены в таблице 18.

–  –  –

Мы также проанализировали семейный онкологический анамнез у пациенток, знание о котором может помочь выявить группу больных с наследственным BRCA1и BRCA2 синдромом. Характеристика пациенток по наличию семейного онкоанамнеза представлена в таблица 19.

–  –  –

Как оказалось, у большинства больных были родственники c опухолевыми заболеваниями. Рак яичников у родственников отмечала 51/724 (7,0%) пациентка, рак молочной железы — 137/724 (18,9%). Другие опухолевые заболевания, такие как меланома, рак толстой кишки, рак желудка и рак печени, встречались в семьях 148/724 (20,4%) пациенток. Ничего не знали о заболеваниях своих родственников 296/724 (40,9%) женщин, отмечали отсутствие опухолей в семьях отметили 92/724 (12,7%) пациентки.

Из историй болезни и при опросе пациенток также выяснялось наличие сопутствующих/перенесенных заболеваний больных. Характеристика пациенток в зависимости от наличия сопутствующей патологии или перенесенных заболеваний представлена в таблице 20.

–  –  –

Большинство пациенток имели сопутствующие заболевания, связанные с нарушениями гормональной регуляции (фиброаденома молочных желез и миома матки), что подтверждает одну из гипотез развития рака яичников. Вторых опухолей у пациенток не было.

Всем пациенткам химиотерапия проводилась в рамках международных и внутренних клинических исследований. Для удобства анализа результатов лечения по аналогии с опытом иностранных коллег мы разделили пациенток по вариантам первичной химиотерапии на две основные группы: пациентки, получавшие платиновую химиотерапию без таксанов (бестаксановая терапия) и пациентки, получавшие платиновую и таксановую химиотерапию (таксановая терапия). Из-за недостатка информации об эффективности химиотерапии 14 пациенток были исключены из анализа лечения. Число больных, которые получали комбинацию таксанов с препаратами платины было меньше и составило 303 пациентки, тогда как в группе с бестаксановой химиотерапией было проанализировано 407 больных.

У 57 женщин в качестве таксанов был использован доцетаксел. В группе пациенток получивших бестаксановую терапию был достоверно меньше процент больных с серозной аденокарциномой по сравнению с группой больных, которые получали таксаны в рамках комбинированной терапии (n=267/407, 65,6% по сравнению с n=250/303, 82,5%, р=0,03). Муцинозная аденокарцинома яичников наоборот чаще отмечалась у пациенток, получивших бестаксановую терапию, чем у больных, которые лечились комбинацией платиновых производных с таксанами (n=43/407, 10,6% по сравнению с n=13/303, 4,3%, р=0,05). Это связано с тем, что в последнее время больным с редкими опухолями (муцинозная и светлоклеточная аденокарцинома яичников) в нашем отделении мы начинали лечение с комбинации цисплатина с иринотеканом. В группе пациенток III-IV стадии отмечены достоверные различия по частоте выполнения оперативного вмешательств: в группе с таксановой терапией оперативное лечение не выполнялось только у 3/264 (1,1%) больных, в группе больных, получавших бестаксановую терапию 33/294 (11,2%) (р=0,00).

Видимо ранее, в период бестаксановой терапии оперативная активность в отношении данной группы больных была снижена. Больным с III-IVстадией заболевания чаще (n=262/300, 87,3%) назначали таксаны и препараты платины, чем бестаксановую терапию 294/406 (72,4%), хотя различия не носили достоверный характер (p=0,07). Однако этот факт мого отразиться на частоте выполнения интревальных циторедукций, которая составила 39,1% больных в группе с таксановой терапией и 25,1% — в группе с бестаксановой терапией (различия недостоверны (р=0,09). При анализе группы пациенток с III-IV стадиями заболевания, достоверных различий в частоте и времени выполнения циторедуктивных операций в обеих группа не было получено. По объему первичной опухоли, по степени дифференцировки, по статусу ECOG и по распространенности заболевания группы были распределены равномерно.

Характеристика пациенток в зависимости от режимов химиотерапии (бестаксановые режимы и таксановые режимы) на первом этапе представлена в таблице 21.

–  –  –

У 710 пациенток был проведен анализ типа химиотерапии, количества проведенных курсов, наличия поддерживающего лечения и дозовых режимов химиотерапии.

Химиотерапию в неоадъювантном режиме получили 214/710 женщин, что составило 30,1% от всех больных. При III-IV стадии 212/556 (38,1%) пациенток получали на первом этапе химиотерапию с последующей циторедуктивной операцией. При I-II стадии на первом этапе получили ХТ 2/154 (1,3%) пациентки, которым по техническим причинам операция на первом этапе не была проведена.

Медиана количества проведенных циклов химиотерапии в неоадъювантном режиме составила 4 (2-12 курса). В большинстве случаев больные получили 6 курсов химиотерапии (n=450/710, 63,7%). Более 6 курсов получили 260/710 (36,6%) женщин. В обеих группах были больные, которые не достигли полной ремиссии после 6 курсов лечения, в том числе с повышенным маркером СА-125.

Поддерживающую терапию после первичной химиотерапии получили 105/710 (14,8%) женщин, из которых 68 после лечения 1-ой линии принимали дикарбамин по 100 мг/сутки до прогрессирования болезни, остальные получали гексален, антиангиогенные препараты в рамках клинических исследований. В основном поддерживающую терапию назначали пациенткам с III-IV стадией заболевания (n=103/105, 98,1%). Редуцировали дозы одного или обоих цитостатиков или отменяли 113/710 (15,9%) женщинам в связи с той или иной токсичностью. У многих отсутствовали данные о дозовых режимах лечения (удалось ли провести лечение в полной дозе или пришлось редуцировать неизвестно). Характеристика пациенток по виду лечения представлена в таблице 22.

Т а б л и ц а 2 2 – Характеристика пациенток по виду лечения (n=710)

–  –  –

Редуцировали или отменяли цитостатики, в основном, в группе женщин, получавших бестаксановые режимы (n=101/407, 24,8%) из них 64 пациентки получали режим цисплатина в дозе 100 мг/м2 с циклофосфамидом — 600 мг/м2.

Характеристика пациенток в зависимости от режимов химиотерапии и их редукции/отмены на первом этапе представлены на рисунке 2.

–  –  –

Рисунок 2 – Характеристика пациенток по режимам химиотерапии При оценке пациенток в зависимости от проведения поддерживающего лечения для удобства подсчета мы исключили больных с неизвестными данными.

В группе больных с применением поддерживающей терапии было больше пациенток с III-IV стадией заболевания (n=103/105, 98,1%) чем в группе без использования поддерживающей терапии (n=453/605, 74,9%),различия оказались достоверны (p=0,03). В группе пациенток с поддерживающей терапией наблюдался больший процент женщин с интервальной циторедукцией (n=47/105, 44,8%) и с объемом остаточной опухоли более 1 см (n=70/100, 70%) по сравнению с больными без применения поддерживающего лечения (n=170/601, 28,1% при р=0,06 и n=315/552, 57,1% при р=0,06, соответственно). В отношении режимов химиотерапии больший процент химиотерапии с таксанами был у больных с поддерживающей терапией (n=71/105, 67,6%) по сравнению с больными без поддерживающей терапии (n=178/605, 29,5%), данные достоверны (р=0,04).

Достоверными оказались различия (р=0,05) в отношении гистологической структуры опухоли, у больных с проведением поддерживающего лечения муцинозная аденокарцинома встречалась всего у 1/98 (1,0%) больной по сравнению с 58/578 (10,0%) в группе без поддерживающего лечения. Также в группе с поддерживающей терапией отмечался достоверно (р=0,04%) больший процент пациенток с серозным морфологическим вариантом опухоли (n=89/98, 90,8%) по сравнению с 420/578 (72,7%) больными, которые получали лечение без поддерживающей терапии. По всем остальным характеристикам женщин в зависимости от применения поддерживающего лечения (возраст больных, статус ECOG, объем первичной опухоли перед началом лечения) различия не носили достоверного характера. Таким образом, в целом в группе с поддерживающей терапией опухолевый процесс был более распространенными. Сравнительная характеристика пациенток, получавших поддерживающую терапию и без нее представлена в таблице 23.

–  –  –

При оценке пациенток в зависимости от количества проведенных курсов химиотерапии на первом этапе были также исключены больные с неизвестными данными. Таким образом, по основным характеристикам (возраст, объем первичной опухоли перед началом лечения, степень дифференцировки опухоли, режимы химиотерапии) группы сопоставимы. Обращает на себя внимание больший процент больных с эндометриоидной аденокарциномой яичников в группе больных, получивших 6 курсов химиотерапии (n=54/411, 13,1%), по сравнению с больными, которым проведено более 6 циклов ХТ (n=9/184, 4,2%, р=0,02). Все больные светлоклеточной аденокарциномой получили по 6 курсов лечения (n=19/411, 4,6%) — в группе больных, получивших более 6 курсов ХТ пациентки с данным гистологическим типом опухоли отсутствовали. Пациенток серозной аденокарциномой яичников было достоверно (р=0,05) меньше в группе с 6 циклами лечения (n=300/411, 73,0%) по сравнению с группой больных, которым проводилась более длительная терапия (n=171/184, 92,9%). При I-II стадии заболевания 24,0% (n=100/417) больных получили 6 циклов химиотерапии и только 9,8%, n=19/193 — длительное лечение (р=0,04). Больных с ECOG 0 также было большее количество (n=107/417, 25,7%), которые получили только 6 циклов лечения по сравнению с больными, получившими больше, чем 6 курсов лечения (n=13/193, 6,7%, р=0,03). По срокам проведения оперативного вмешательства и по объему остаточной опухоли после оперативного лечения группы больных также статистически значимо отличались. Таким образом, большее количество курсов первичной химиотерапии получали пациентки с более неблагоприятным прогнозом. Сравнительная характеристика пациенток в зависимости от количества проведенных циклов химиотерапии (6 циклов ХТ и более 6 циклов ХТ) представлена в таблице 24.

–  –  –

Анализ характеристик пациенток в зависимости от сроков проведения оперативного вмешательства проведен отдельно для больных III-IV стадии заболевания. Достоверные различия отмечались только в отношении статуса больных (ECOG=0 наблюдался у 49/286 (17,1%) пациенток с первично проведенной циторедуктивной операцией по сравнению с 6/209 (2,9%) больными, которым проводилось интервальная циторедукция, р=0,04). Процент больных с более тяжелым соматическим статусом (ECOG=2) был достоверно выше в группе пациенток, которым проводилась интервальная циторедуктивная операция (n=32/209, 15,3%) по сравнению с больными которым операция была проведена на первом этапе (n=3/286, 1,0%, р=0,04). По всем другим характеристикам группы пациенток были сбалансированы. Характеристика пациенток с III-IVстадией РЯ в группах с различным типом оперативного вмешательства представлена в таблице 25.

Нами были отдельно проанализированы характеристики пациенток с редкими гистологическими формами РЯ (муцинозная, светлоклеточная аденокарцинома, эндометриоидная аденокарцинома). При муцинозной и светлоклеточной аденокарциномах яичников отмечается исходно низкий уровень маркера СА-125, менее 100 ЕД/мл отмечен у 38/56 (67,8%) и у 12/25 (48,0%) пациенток соответственно. В то время как при эндометриоидной аденокарциноме маркер свыше 100 ЕД/мл отмечен у большинства больных (n=51/67, 76,1%) При всех гистологических формах РЯ преобладали пациентки моложе 65 лет. При всех гистологических типах самым частым вариантом распространения опухоли были наличие асцита (при муцинозной аденокарциноме у 35/59 (59,3%) больных, при светлоклеточной — у 15/28(53,6%), а при эндометриоидной аденокарциноме — у 48/80(60,0%) пациенток. Метастазы в забрюшинных л/у чаще встречались при эндометриоидной аденокарциноме- в 11,9% (n=9/80) случаях, а метастазы в передней брюшной стенке в виде инфильтрации мышцы чаще отмечались у больных с муцинозной аденокарциномой яичников (n=3/59,5,1%). Характеристика пациенток с редкими гистологическими вариантами РЯ представлена в таблице 26.

–  –  –

Операции при всех редких гистологических структурах опухоли в большем проценте случаев были проведены в оптимальном объеме (при муцинозной аденокарциноме в 55,9% (n=33/59) случаев, при светлоклеточной — в 78,6% (n=22/28) и при эндометриоидной аденокарциноме оптимальная циторедукция была проведена 41/80 (51,3%) пациентке). На момент начала лечения у большинства больных при всех гистотипах наблюдались большие размеры опухоли перед началом лечения (более 10,0 см). Основные режимы, которые использовались для лечения пациенток с данными гистологическими вариантами опухоли, были бестаксановые. В основном использовалась комбинация иринотекана с цисплатином, так как имелись данные об отсутствии эффективности таксановой терапии и об эффективности комбинации с иринотеканом и цисплатином.

Ниже представлены применявшиеся схемы химиотерапии:

Паклитаксел — 135-175 мг/м2 + карбоплатин-AUC 4-6 в 1 день раз в 21 день;

Доцетаксел — 75 мг/м2 + цисплатин — 75 мг/м2 в 1 день раз в 21 день;

Цисплатин — 100 мг/м2 + циклофосфамид — 600 мг/м2 в 1 день раз в 28 дней;

Цисплатин — 50 мг/м2 + доксорубицин — 50 мг/м2 + циклофосфамид — 500 мг/м2 в 1 день раз в 21 день;

Карбоплатин — AUC-6 в 1 день раз в 21 день;

Иринотекан — 65 мг/м2 + цисплатин — 40 мг/м2 в 1,8 дни каждые 21 день;

Паклитаксел — 175 мг/м2 + карбоплатин — AUC 6 в 1 день раз в 21 день + дикарбамин — 100 мг/сутки с первого дня начала химиотерапии и до прогрессирования;

Паклитаксел — 135 мг/м2 + карбоплатин — AUC 5 в 1 день раз в 21 день + гексален 400 мг/ сутки с первого дня начала химиотерапии до прогрессирования;

Паклитаксел — 175 мг/м2 + карбоплатин — AUC 6 в 1 день раз в 21 день + антиангиогенные препараты ( бевацизумаб-15мг/кг раз в 21 день, AMGмг/кг раз в 21 день) с первого дня начала химиотерапии, далее антиангиогенные препараты до прогрессирования.

Статистический анализ и методы оценки результатов лечения Перед началом лечения план обследования больного включал выяснения жалоб, анамнеза, физикальный осмотр, развернутый биохимический и общий анализы крови, общий анализ мочи, ЭКГ. Метастазы в брюшной полости и в забрюшинных лимфоузлах визуализировались с помощью ультразвуковой и/или компьютерной томографии, метастазы в легких и лимфоузлах средостения визуализировались с помощью рентгенологического исследования органов грудной клетки и/или компьютерной томографии. При наличии клинических показаний выполнялись УЗИ периферических лимфоузлов. Каждые 3 недели всем пациентам выполнялись следующие процедуры: сбор жалоб, полный физикальный осмотр, развернутый биохимический и общий анализы крови.

Контроль токсичности осуществлялся еженедельно.

Основным критерием оценки эффективности лечения являлись частота объективных эффектов, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость. Оценка частоты объективных эффектов проводилась в соответствии с критериями RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,

2005) на основании результатов УЗИ или КТ исследования органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с периодичностью каждые 8 недель (2 цикла) комбинированный с критерием GCIG (учет маркера СА-125):

1) полный эффект — исчезновение всех контрольных и неконтрольных очагов, определяемое дважды, не ранее чем через четыре недели после того, как впервые было выявлено соответствие критериям эффективности. Так как мы оцениваем и хирургический и химиотерапевтический методы лечения, то для постановки полной ремиссии маркер СА-125 не должен превышать верхнюю границу нормы.

2) частичный эффект — уменьшение суммы наибольших диаметров контрольных очагов не менее чем на 30% по сравнению с исходной суммой.

Отсутствие появления новых очагов.

3) прогрессирование болезни — увеличение суммы наибольших диаметров контрольных очагов не менее чем на 20% по сравнению с минимальным значением, зарегистрированным при определении суммы наибольших диаметров с момента начала лечения, или появление одного или нескольких новых очагов.

Прогрессированием считается либо прогрессирование по критерию RECIST, либо двухкратное увеличение маркера СА-125 при двухкратном определении с интервалом в 28 дней. Датой прогрессирования считается дата того метода, при котором впервые отмечено прогрессирование заболевания.

4) стабилизация болезни — отсутствие уменьшения размеров очагов, которое могло бы расцениваться как частичный эффект, или отсутствие увеличения размеров очагов, которое могло бы расцениваться как прогрессирование заболевания (по сравнению с минимальным значением, зарегистрированным при определении суммы наибольших диаметров с момента начала лечения и отсутствие появления новых очагов.

Продолжительность жизни рассчитывалась от дня постановки диагноза до даты последнего наблюдения/смерти. Выживаемость без прогрессирования определялась от даты начала лечения до даты прогрессирования либо по критерию RECIST, либо прогрессирование по маркеру СА-125 или смерти по любой причине, включая токсические осложнения. При расчете продолжительности жизни выбывшие из-под наблюдения пациенты были цензурированы на момент проведения анализа по дате их последнего визита.

Выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни анализировались методом Каплана-Майера, сравнение данных показателей проводилось с помощью лог-ранк теста. Различия между группами по каждому признаку считались статистичеcки достоверными при значении р0,05. Поиск факторов прогноза, влияющих на выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни, осуществлялся с помощью регрессионного анализа Кокса. На основании данных многофакторного регрессионного анализа Кокса создана прогностическая модель.

В прогностическую модель включались только те факторы, которые оказались независимыми по итогам многофакторного регрессионного анализа. Присвоение баллов каждому фактору в созданной прогностической модели основано на значениях отношения рисков (HR) для каждого фактора. Поиск пороговых значений количественных показателей осуществлялся с помощью ROC анализа. Статистический анализ данных проводился с использованием программ Microsoft Excel, Statistica software release 8.0 (StatSoft Inc), SPSS software release 17.0 (SPSS Inc).

Для сравнения качественных признаков использовался тест 2 с поправкой Йетса на непрерывность при таблицах сопряжения 2х2 или точного критерия Фишера. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний критерий p. Различия между группами считались статистически значимыми при р0,05.

Лабораторные и клинические данные были собраны перед каждым курсом лечения. Состояние пациенток оценивалось в соответствие с критериями ECOG:

0 — полностью активен, способен выполнять все виды деятельности, без ограничений; 1 — имеются ограничения физической силовой активности.

Амбулаторный пациент, способный выполнять легкую или сидячую работу; 2 — Амбулаторный пациент, обслуживающий себя сам, однако не способный выполнять какую-либо работу. Проводит время в постели более 50% времени в течение дня; 3 — Пациентка способна частично обслуживать себя, более 50% времени в течение дня проводит в постели; 4 — пациентка абсолютно не способна к самообслуживанию, все время в течение дня проводит время в постели, 5 — смерть пациентки.

Токсичность лечения оценивали в соответствии с международными критериями определения вида и степени токсичности (Common Toxicity Criteria, version 4).

2.1.2.Анализ клинических факторов, прогнозирующих эффективность лечения пациенток первичным раком яичников

–  –  –

Эффективность терапии Оценивать непосредственную эффективность лечения больных раком яичников крайне сложно. Опухоль часто представлена солидным компонентом, который может при проведении химиотерапии увеличиваться в размере за счет распада опухоли, вследствие чего можно оценить эффект как прогрессирования процесса. Маркер СА-125 также может на первом этапе лечения повышаться из-за реакции брюшины на распад опухоли. Опухоль метастазирует, в основном, по брюшине, имея стелющийся тип распространения, измерить который очень сложно. Милиарную диссеминацию по брюшине крайне сложно оценить с помощью известных нам объективных методов обследования. В последние годы все больше ученых склоняется к тому, что объективный эффект не дает представления о развитии процесса, и в качестве показателя эффективности рекомендуют использовать только выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни. Тем не менее мы провели анализ непосредственной эффективность лечения в зависимости от некоторых параметров. Из 710 пациенток раком яичников, оцененных по эффективности лечения на первом этапе, полная регрессия была зарегистрирована у 428/710 (60,3%) больных, частичная регрессия у 127/710 (17,9%). Еще у 64/710 (9,0%) пациенток отмечалась стабилизация болезни длительностью 6 мес. У 12,8% (n=91/710) пациенток было зафиксировано прогрессирование заболевания. Результаты непосредственной эффективности лечения больных, включенный в анализ, представлены в таблице 27.

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

–  –  –

При медиане времени наблюдения 40,3 месяца медиана продолжительности жизни (вероятностная) для всей группы достигла 70,5 мес. (рис. 4). Продолжают наблюдаться 175 больных.

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6

–  –  –

0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

–  –  –

Рисунок 4 – Продолжительность жизни всех больных (n=724) Проанализирована взаимосвязь между эффектом химиотерапии (полный и неполный) и выживаемостью без прогрессирования и продолжительностью жизни всей группы больных. (рис. 5, 6).

–  –  –

При полном эффекте выживаемость без прогрессирования составила 26,3 мес. по сравнению с 8,6 мес. у пациенток, не достигших полного эффекта после лечения (р0,0001). При оценке продолжительности жизни отмечена та же тенденция: при достижении полного эффекта медиана продолжительности жизни не достигнута, а при неполным составила 31,6 мес. (р0,0001).

–  –  –

Эффективность лечения в зависимости от возраста пациенток Возраст не оказывал влияния на непосредственную эффективность лечения.

Частота объективных эффектов у пациенток моложе 65 лет составила 80,4% (n=471/586) по сравнению с 65,8% (n=75/114) у женщин старше 65 лет (р=0,059).

–  –  –

Также не было отмечено различий по выживаемости без прогрессирования в зависимости от возраста пациенток. МВБП у пациенток моложе 65 лет составила 19,5 мес., у больных старше 65 лет — 17,3 мес., p=0,52). Однако при оценке продолжительности жизни значительно дольше жили больные моложе 65 лет:

МПЖ составила 76,4 мес. и 47,5 мес., р=0,01; соответственно. Такие различия в продолжительности жизни могли быть связаны с естественной смертью больных в силу возраста.

Эффективность лечения в зависимости от гистологической структуры опухоли При анализе эффективности химиотерапии в зависимости от гистологической структуры опухоли, частота объективных эффектов была выше при эндометриоидной и серозной аденокарциноме яичников, составляя 87,2% (n=68/78), и 81,2% (n=414/510),соответственно, по сравнению со светлоклеточной и муцинозной аденокарцином (78,5%, n=22/28 и 58,5%, n=31/53, соответственно), различия достоверны (р=0,012). В оценку были включены пациентки со всеми стадиями заболевания. Та же самая картина наблюдалась при оценке эффективности лечения больных в зависимости от морфологических структур заболевания при III-IV стадиях, наибольшая частота объективных эффектов отмечена при серозной и эндометриоидной аденокарциноме (92,2%, n=294/319 и 73,9%, n=34/46, соответственно) (табл. 30). При муцинозной и светлоклеточной аденокарциноме частота объективных эффектов была намного ниже, чем при всех стадиях заболевания и составили 36,6% и 33,4% (n=11/30) (n=2/6), соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования при анализе всех стадий заболевания при серозной аденокарциноме яичников составила 17,0 мес.

при муцинозной — 29,5 мес., при эндометриоидной аденокарциноме — 34,8 мес., при светлоклеточной — 31,3 мес. При других и смешанных гистологических вариантах МВБП составила 24,2 мес. (р=0,001). Медиана продолжительности жизни при смешанных и других опухолях, светлоклеточной аденокарциноме не достигнута. При серозной аденокарциноме она составила 63,1 мес., при муцинозной — 70,0 мес. При эндометриоидной аденокарциноме медиана продолжительности жизни составила 90,8 мес. (р=0,046), различия статистически значимы (рис. 2,3). При III-IVстадии заболевания различий ни в медиане выживаемости без прогрессирования, ни в медиане продолжительности жизни в зависимости от гистологической структуры опухоли не отмечено. Результаты лечения пациенток на первом этапе в зависимости от гистологической структуры представлена в таблицах 29 и 30.

–  –  –

Хотя медианы выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни больных при муцинозном раке яичников во всей группе составили 29,5 и 70,0 мес., соответственно, при III-IV стадиях эти показатели были значительно ниже (8,9 и 31,7 мес., соответственно). Такая же картина наблюдалась и при светлоклеточном раке, где во всей группе женщин медиана выживаемости без прогрессирования составила 31,3 мес., а у 6 больных с III-IV стадией болезни — всего 14,2 мес. Медиана продолжительности жизни во всей группе больных и при III-IV стадии не достигнута, что может быть связано с малым периодом наблюдения.

–  –  –

0,9 0,8 0,7 0,6

–  –  –

0,9 0,8 0,7

–  –  –

0,5 0,4 0,3 0,2

–  –  –

Частота полных регрессий у больных с I-II стадиями заболевания соответствовала 100%, а у пациенток с III-IV стадиями - 56,4% (n=307/544).

Частота полных регрессий была достоверно выше у больных с ECOG 0 (86,1%, n=124/144) по сравнению с больными в тяжелом соматическом статусе:

55,8% при ECOG 1 и 18,4% при ECOG 2.

Медиана выживаемости без прогрессирования болезни в группе пациенток с III-IV стадией была существенно ниже, чем в группе пациенток с I-II стадией — 14,7 мес.. и 47,1 мес. (р0,0001), соответственно (рис. 9).

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

(р0,0001) и МПЖ=54,1 месяц (р0,0001), соответственно. Результаты лечения в зависимости от стадии заболевания и статуса пациенток представлены в таблице 31 и на рис.9 и 10.

–  –  –

Выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни достоверно отличались в зависимости от общего состояния пациентки перед лечением (при ECOG-0 МВБП составила 42,0 мес., при ECOG-1-17,0 месяцев, а при ECOG-2 — всего 8,0 мес., р0,0001. Медиана продолжительность жизни больных при ECOG 0 — составила 94,8 мес., при ECOG-1 — 63,7 мес., а при ECOG-2 — всего 23,2 мес., р0,0001.

Выживаемость пациенток в зависимости от статуса ECOG представлены на рисунке 11,12.

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2

–  –  –

0,9 0,8

–  –  –

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

Частота полных регрессий при низкой, умеренной и высокой степени дифференцировки составила 67,0% (n=59/92), 65,0% (n=65/100) и 64,1% (n=146/218), соответственно. Отмечены статистически значимые различия в выживаемости без прогрессирования женщин в зависимости от степени дифференцировки опухоли, оцененные при всех гистотипах и всех стадиях рака яичников. Самые высокие цифры медианы выживаемости без прогрессирования отмечались при высокой степени дифференцировки опухоли (МВБП=41,4 мес.), а самые низкие — при низкодифференцированной опухоли (МВБП=18,2 мес.).

Имеющиеся различия в результатах продолжительности жизни больных были не достоверны. Вероятно, степень дифференцировки опухоли после первичного лечения меняется и не имеет большого значения для дальнейшего лечения, что и подтверждают данные продолжительности жизни больных. Отдельно были проанализированы результаты лечения серозного рака яичников в зависимости от степени дифференцировки опухоли. Наблюдалась та же тенденция: cо снижением степени дифференцировки опухоли медианы выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни снижались (ВБП при G1 составила 41,6 мес., при G2 — 17,8 мес. и при G3 — 16,3 мес. при р=0,01; ПЖ при G1 составила 157,7 мес., при G2 — 91,1 мес. и при G3 — 68,3 мес. при р=0,16). Эффективность лечения больных в зависимости от степени дифференцировки опухоли представлена в таблице 32 и на рис.13.

–  –  –

Выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни пациенток серозным раком яичников в зависимости от степени дифференцировки опухоли представлены на рисунке 13.

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

–  –  –

периода при высокодифференцированных опухолях. Выживаемость без прогрессирования при G1 составила 20,5 мес., при G2 — 14,8 мес., при G3 — 15,4 мес., при смешанной степени дифференцировки, которая в основном представлена была умереннодифференцированной и низкодифференцированной составила — 14,2 мес. (р=0,3). Медианы продолжительность жизни больных при G1 не достигнута, при G2 — составила 71,2 мес., при G3 — 58,4 мес., при смешанной степени дифференцировки — 50,7 мес. (р=0,54). Данные эффективности лечения в зависимости от степени диференцировки опухоли у пациенток III-IV стадии представлены в таблице 33 и на рис.14 и 15.

–  –  –

0,9 0,8

–  –  –

0,6 0,5 0,4 0,3 0,2

–  –  –

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2

–  –  –

Эти результаты демонстрируют, что степень дифференцировки опухоли у больных серозным раком влияла только на выживаемость без прогрессирования и не оказывала значимого влияния на общую продолжительность жизни этих больных.



Pages:     | 1 |   ...   | 2 | 3 || 5 | 6 |   ...   | 9 |
 

Похожие работы:

«Любас Артем Александрович ПАЛЕОРЕКОНСТРУКЦИЯ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ ПРЕСНОВОДНЫХ МОЛЛЮСКОВ В НЕОГЕН-ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ВОДОТОКАХ С ЭКСТРЕМАЛЬНЫМИ ПРИРОДНЫМИ УСЛОВИЯМИ Специальность 25.00.25 – геоморфология и эволюционная география Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор биологических наук...»

«СЕТДЕКОВ РИНАТ АБДУЛХАКОВИЧ РАЗРАБОТКА НОВЫХ СРЕДСТВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭШЕРИХИОЗОВ ТЕЛЯТ И ПОРОСЯТ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ Юсупов...»

«ХАПУГИН Анатолий Александрович РОД ROSA L. В БАССЕЙНЕ РЕКИ МОКША 03.02.01 – ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Силаева Татьяна Борисовна д.б.н., профессор САРАНСК ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ РОДА ROSA L. В БАССЕЙНЕ МОКШИ. Глава 2. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РОДА ROSA L. 2.1. Характеристика рода Rosa L. 2.2. Систематика рода Rosa L. Глава 3....»

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«Мухаммед Тауфик Ахмед Каид ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНОТИПОВ С ХОРОШИМ КАЧЕСТВОМ КЛЕЙКОВИНЫ, ОТОБРАННЫХ ИЗ ГИБРИДНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ АЛЛОЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ ЯРОВОЙ ПШЕНИЦЫ МЯГКОЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДНК-МАРКЕРОВ Специальность 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«Ядрихинская Варвара Константиновна ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ В Г. ЯКУТСКЕ И РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент М.В. Щелчкова Якутск 2015...»

«Палаткин Илья Владимирович Подготовка студентов вуза к здоровьесберегающей деятельности 13.00.01 общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научные руководители: доктор биологических наук, профессор,...»

«СЕРГЕЕВА ЛЮДМИЛА ВАСИЛЬЕВНА ПРИМЕНЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАКВАСОК ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЯСНОГО СЫРЬЯ И УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА ПОЛУЧАЕМОЙ ПРОДУКЦИИ Специальность 03.01.06 – биотехнология ( в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Доктор биологических наук, профессор Кадималиев Д.А. САРАНСК 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.....»

«Ульянова Онега Владимировна МЕТОДОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАКЦИН НА МОДЕЛИ ВАКЦИННЫХ ШТАММОВ BRUCELLA ABORTUS 19 BA, FRANCISELLA TULARENSIS 15 НИИЭГ, YERSINIA PESTIS EV НИИЭГ 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»

«Доронин Максим Игоревич ЭКСПРЕСС-МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО НЕКРОЗА ГЕМОПОЭТИЧЕСКОЙ ТКАНИ ЛОСОСЕВЫХ РЫБ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, Мудрак Наталья Станиславовна Владимир 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя инфекционного...»

«КОЖАРСКАЯ ГАЛИНА ВАСИЛЬЕВНА КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор биологических наук, Любимова Н.В. доктор медицинских наук, Портной С.М. Москва, 2015 г....»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Карачевцев Захар Юрьевич ОЦЕНКА ПИЩЕВЫХ (АКАРИЦИДНЫХ) СВОЙСТВ РЯДА СУБТРОПИЧЕСКИХ И ТРОПИЧЕСКИХ РАСТЕНИЙ В ОТНОШЕНИИ ПАУТИННОГО КЛЕЩА TETRANYCHUS ATLANTICUS MСGREGOR Специальность: 06.01.07 – защита растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Попов Сергей...»

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.