WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 9 |

«ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ ...»

-- [ Страница 3 ] --

многообещающим исследованием поддерживающей терапии было исследование в котором пациенток с полным клиническим эффектом SWOG/GOG, рандомизировали в 2 группы, одни получали 3 цикла ввутривенного введения паклитаксела — 175 мг/м2 каждые 4 недели, другие получали 12 циклов паклитаксела в таком же режиме введения [151]. Были отмечены достоверные различия по выживаемости без прогрессирования (28 мес. в группе с 12 циклами ХТ и 21 мес. в группе с 3 циклами ХТ, p=0,0035), но различий в общей выживаемости не отмечалось (53 мес.

по сравнению с 48 мес., соответствено, р=0,34). Различий в выживаемости не было еще и потому что исследование было остановлено, когда набрали 262 больных и пациенткам, которые получили 3 цикла ХТ, продолжили введение паклитаксела до 12 циклов, поэтому сравнивать выживаемость некорректно. В группе с 12 циклами паклитаксела наблюдался выше процент степени нейротоксичности. В незапланированном III ретроспективном анализе было показано преимущество выживаемости в подгруппе пациенток, у которых к моменту поддерживающего лечения паклитакселом уровень маркера СА-125 был менее 10 Ед/мл.

В другое итальянское исследование было включено 200 пациенток с IIB-IV стадией рака яичников, у которых был зафиксирован либо полный патоморфологический эффект, либо клинический полный эффект после 6 курсов химиотерапии паклитакселом с карбоплатином. Рандомизация была либо в группу наблюдения, либо пациентки получали 6 курсов химиотерапии паклитакселом 175 мг/м2 каждые 3 недели. В подгруппе с паклитакселом 2 степень нейротоксичности и выше отмечалась в 28% случаев. Но ни по выживаемости без прогрессирования (2-х летняя ВБП в группе наблюдения составила 54%, а в группе с поддерживающей терапией — 59%, p=0,12), ни по 2-х летней общей выживаемости (90% и 87% соответственно, p=0,65) достоверных различий не наблюдалось [174]. Сейчас проводится большое исследование GOG 212 по изучению роли поддерживающего лечения при раке яичников, в котором рандомизируются женщины с III-IV стадией заболевания после клинической полной ремиссии в 3 рукава: группа наблюдения, группа с применением 12 циклов паклитаксела 135 мг/м2 каждые 4 недели и третий рукав — микротрубочковый препарат Xyotax — 135 мг/м2 каждые 4 недели до 12 циклов.

С поддерживающей целью проведено большое количество работ по изучению нецитотоксических агентов: интерферон, моноклональное антитело таргетное на СА-125 (ореговомаб), радиоиммуноконьюгаты, включая их интраперитонеальное введение (90Y-коньюгат антимуцин антитела) и ингибиторы металлопротеиназ, которые тестировались в III фазе исследований [54, 111, 232]. Ни один препарат не показал улучшения выживаемости пацтенток.

Исследование проводило изучение тирозинкиназного ингибитора EORTC эпидермального фактора роста — эрлотиниба в течение 2-х лет после окончания первичной терапии рака яичников и также не было продемонстрировано преимуществ в отдаленных результатах [231]. Но когда проанализировали отдаленные результаты лечения в зависимости от уровня EGFR, определяемым FISH методом, то оказалось, что при позитивном EGFR FISH уровне и выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни была достоверно ниже, чем при отрицательном его уровне (9,6 мес. по сравнению с 16,1 мес. (ВБП), соответственно, р=0,01 и 46,1 мес. по сравнению с 67,0 мес.

(ПЖ),соответственно, р=0,044) [228].

Только применение авастина в 2-х исследованиях GOG 218 и ICON 7 именно в качестве поддерживающего лечения продемонстрировало преимущество в выживаемости без прогрессирования и в продолжительности жизни (только в группе высокого риска) [154]. Сейчас известны еще результаты 2-х исследований с использованием антиангиогенных препаратов (пазопаниба и нинтеданиба) в поддерживающем режиме, но только пазопаниб показал преимущество в выживаемости без прогрессирования, но без улучшения продолжительности жизни больных. Результаты этих исследований еще анализируются. В качестве поддерживающего лечения изучался препарат олапариб (PARP-ингибитор) у пациенток с низкодифференцированной серозной аденокарциномой, которые достигли клинического эффекта или стабилизации на 2-ой линии терапии. Олапариб продемонстрировал пролонгирование времени до следующего прогрессирования во всей группе больных и особенно у пациенток с наличием мутации Рандомизированные исследования фазы, BRCA. III демонстрирующие увеличение ВБП при применении в поддерживающем лечении после первой и второй линиях химиотерапии представлены в таблице 5.

–  –  –

То есть, поддеоживающая монотерапия паклитакселом и некоторые таргетные препараты дают преимущество в выживаемости без прогрессирования, но пока ни в одном исследовании нет увеличения продолжительности жизни больных. Вопрос поддерживающего лечения продолжает изучаться.

1.2.3. Таргетные препараты в лечении больных первичным РЯ

–  –  –

В связи с обнаружением зависимости между ростом опухоли и ангиогенезом начали появляться препараты, ингибирующие ангиогенез, которые впоследствии подтвердили свою эффективность.

Первым препаратом был бевацизумаб, представляющий собой моноклональное антитело к VEGF [32, 34]. Мишенью для низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ являются рецепторы семейства VEGFR, PDGFR и FGFR. В клинических исследованиях при раке яичников изучались и сейчас уже есть данные III фазы исследований по изучению препаратов авастин, пазопаниб, цедираниб и нинтеданиб. К настоящему времени мы располагаем результатами целого ряда клинических исследований, в которых оценивалась эффективность препаратов, воздействующих на данные мишени: ингибитор VEGFR и PDGFR и FGFR (нинтеданиб), селективный ингибитор VEGFR-1-3, PDGFRb и c-KIT (пазопаниб), ингибитор VEGFR-1-3 (цедираниб), анти-VEGF моноклональные антитела (авастин). Одним из первых препаратов, изучаемых в 3 фазе рандомизированных исследований, был Авастин. Одно исследование провела (GOG-218), а другое (ICON7). В исследовании GOG-218 рандомизация была в три группы, и все пациенты получали стандартную комбинацию паклитаксела с карбоплатином, в первой группе вместе с химиотерапией пациенты получали плацебо, во второй — вместе с химиотерапией на протяжении 6 циклов лечения больные получали бевацизумаб в дозе 15 мг/кг и далее до прогрессирования плацебо, а в третьей группе — пациентки получали вместе с химиотерапией бевацизумаб в дозе 15 мг/кг и далее в поддерживающем режиме до 16 введений один раз в 3 недели [29, 34]. В это исследование было включено 1873 больных с III и IV стадией заболевания в 4 странах. Около 30% больным была выполнена оптимальная циторедукция и около 60% больных выполнена субоптимальная циторедукция, а остальным пациенткам хирургическое лечение не проводилось в связи с IV стадией заболевания.

Эффективность лечения и прогрессирование оценивали по критериям REСIST, по уровню маркера СА-125 и по симптоматическому прогрессированию.

Медиана выживаемости без прогрессирования была значительно выше в группе с добавлением бевацизумаба к химиотерапии и далее лечением бевацизумабом в поддерживающем режиме по сравнению с одной химиотерапией (14,1 мес. vs.

10,3 мес., р0,0001, HR 0,717, 95% CI 0,625-0,825). Добавление бевацизумаба только к химиотерапии не привело к улучшению результатов лечения по сравнению с одной химиотерапией (10,3 мес. v.s. 11,2 мес., p0,08, HR 0,908, 95% CI 0,759-1,040). В данном исследовании граница р была взята 0,0116.

Максимальное различие кривых выживаемости без прогрессирования между группой с бевацизумабом в поддерживающем режиме и одной химиотерапией отмечалось на 15 месяцах, на момент прекращения введения бевацизумаба, с конвергенцией кривых на 24 мес., на момент кроссовера антиангиогенной терапии в группе больных с одной химиотерапией (кроссовер на бевацизумаб в группе с одной химиотерапией составил 30%). Если брать во внимание только критерии REСIST и симптоматический рецидив, то в этом случае ВБП увеличилась до 12,0 мес. в группе с одной химиотерапией и до 18,0 мес. в группе с добавлением бевацизумаба к химиотерапии и далее в поддерживающем режиме. Эти данные оказались схожими с показаниями в ВБП в подгруппе высокого риска исследования ICON7, где СА-125 не оценивался.

Между группами больных в исследовании GOG 218 существенной разницы в общей выживаемости не было отмечено (в группе с одной химиотерапией выживаемость составила 40,6 мес. по сравнению с 43,8 мес. в группе больных, получавших бевацизумаб с химиотерапией и далее в поддерживающем режиме, p=0,0641, HR 0,879, 95% CI 0,745-1,038).

Однако при анализе продолжительности жизни у больных с IV стадией заболевания было отмечено достоверно лучшие цифры выживаемости у пациенток в группе с бевацизумабом (32,8 мес. по сравнению с 40,6 мес., HR 0,72, 95% CI 0,53-0,97). Из токсичности только гипертония 2 степени токсичности была достоверно выше в группе с бевацизумабом и привела к прекращению лечения у 2,4% пациенток. Другие виды токсичности 3 степени: нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия, желудочно-кишечные перфорации, свищи, нарушение заживление ран встречались с равной частотой. В исследование ICON7 сравнивали стандартную комбинацию паклитаксела с карбоплатином и паклитаксел и карбоплатин с добавлением авастина каждые 3 недели вместе с химиотерапией и далее в поддерживающем режиме до 12 циклов [168, 169]. Доза бевацизумаба была наполовину меньше чем в исследовании GOG 218. С декабря 2006 г. по февраль 2009 г. в общей сложности было рандомизировано 1528 женщин в 263 центрах. В исследование включались как больные с I-IIA стадией светлоклеточной аденокарциномой яичников, так и с IIB-IV стадией рака яичников. При анализе ВБП в зависимости от риска развития рецидивирования, преимущество от добавления авастина было более значительным (5,4 мес.) у пациенток с высоким риском, т.е у больных с IV стадией и с III стадией с остаточной опухолью более 1 см. Результаты III фазы исследований антиангиогенной терапии в лечении больных первичным РЯ представлены в таблице 6.

–  –  –

Частота нежелательных явлений (гипертензия, протеинурия, тромбоэмболии и кишечные перфорации) в исследование ICON7 была сопоставимой с предыдущими исследованиями. Медиана продолжительности жизни оценена на момент 2013 г., где не было никаких различий между группами в общей популяции пациенток (58,6 мес. v.s. 58,0 мес. HR0,99, p=0,85). Интересным фактом оказалось значительное преимущество от добавления авастина (9,4 мес.) в подгруппе пациенток с высоким риском прогрессирования (III стадия заболевания с остаточной опухолью более 1 см и с IV стадией вне зависимости от объема остаточной опухоли). Продолжительность жизни в группе с авастином составила 39,7 мес. по сравнению с 30,3 мес. без авастина (p=0,0072).

Пазопаниб во 2 фазе исследований при РЯ продемонстрировал хорошие результаты лечения, что послужило поводом для группы AGO к планированию и проведению 3 фазы рандомизированного исследования по изучению в поддерживающем режиме пазопаниба (800 мг) по сравнению с плацебо сроком на 2 года после эффекта на платиносодержащей химиотерапии (AGO-OVAR16) [83].

В группе с пазопанибом отмечалось значительное преимущество по медиане времени без прогрессирования (17,9 мес. по сравнению с 12,3 мес.; HR 0,766, p=0,0021). Из токсичности 3/4 степени отмечалась гипертония, нейтропения, печеночная токсичность и диарея.

В 2013 г. были доложены результаты 3 фазы по изучению еще одного антиангиогенного препарата в 1-ой линии химиотерапии и далее в поддерживающем режиме — нинтеданиба (исследование AGO-OVAR12/LUME-Ovar13) [34]. В исследование были включены 1366 пациенток с IIB-IV стадиями заболеваниями и рандомизация была либо в группу с одной химиотерапией либо с химиотерапией и нинтеданибом — 200 мг 2 раза в день вместе с химиотерапией и далее в поддерживающем режиме до 120 недель (28-30 мес.). Выживаемость без прогрессирования не различалась между группами (17,3 мес. по сравнению с 16,6 мес.; HR 0,84, 95% СI 0,72-0,98, p=0,0239). При подгрупповом анализе в группе высокого риска (III-IV стадии заболевания и с остаточной опухолью более 1 см) также не отмечалось преимущество в выживаемости без прогрессирования (12,7 мес. по сравнению с 11,3 мес.; HR 0,99, 95% СI 0,84-1,34). Достоверно лучшие цифры выживаемости без прогрессирования от добавления нинтеданиба отмечалось только в группе больных низкого риска (II-III стадии заболевания и наличие остаточной опухоли менее 1 см) (27,1 мес. по сравнению с 20,8 мес.; HR 0,74, 95% СI 0,61-0,81). Таким образом, из антиангиогенных препаратов только бевацизумаб и пазопаниб демонстрируют значимые преимущества в выживаемости без прогрессирования больных первичным раком яичников, но без улучшения общей выживаемости. Учитывая преимущество в общей выживаемости при добавления бевацизумаба к лечению пациенток раком яичников с высоким риском прогрессирования, на сегодняшний день, данный препарат вошел в стандарты лечения для этой группы больных.

1.2.4. Роль маркера СА-125 в наблюдении за пациентками после первичного лечения По рекомендациям NCCN при наблюдении за пациенткой после первичного лечения, маркер в стандарты оценки эффективности лечения не входит.

Прогрессирование заболевания устанавливается на основании только объективные методы обследования (КТ). Повышение маркера СА-125 может быть приблизительно у 1/3 больных до появления очагов рецидива по объективным методам обследования, особенно при низкодифференцированных серозных аденокарцинах, и до появления симптомов заболевания. Если уже развился рецидив заболевания, в этом случае мы понимаем, что уже целью нашего лечения является продление жизни пациенток, не ухудшая качество ее жизни. И в таком вопросе, как начало лечения больных РЯ только при фиксировании прогрессирования заболевания по маркеру без клинических проявлений процесса поможет ли в продлении жизни больных, до сих пор нет ясности. Определить это решили европейские исследователи, которые организовали исследование III фазы OV-05 и EORTC55955, в котором рандомизировали 1442 пациентки с клиническим полным эффектом после первичного лечения и далее смотрели уровень СА-125. Пациентки были рандомизированы в две группы: первый — при двухкратном повышении маркера от верхней границе нормы пациенток сразу начинали лечить химиотерапией, второй рукав — где при повышении маркера была выбрана выжидательная тактика начало лечения только с появления клинических признаков прогрессирования [191]. У 20% пациенток отмечалось повышение маркера в течение 6 мес. после окончания первичного лечения, у 33% — между 6 и 12 мес. от окончания лечения и у 45% — после 12 мес. и более после окончания первичного лечения. Лечение в группе больным, которым начинали с маркерного прогрессирования, было на 4,8 мес. раньше по сравнению с группой пациенток, которых начинали лечить с появления клинических симптомов заболевания. Однако продолжительность жизни была одинаковой в 2-х группах (25,7 мес. у женщин с ранним началом лечения и 27,1 мес. — с началом лечения клинических симптомов заболевания). Самым важным фактором явилось лучшее качество жизни больных, которым лечение откладывали до появления клинических признаков прогрессирования. Конечно, этот вопрос до сих пор дискутируется, так как не все клиницисты согласны с таким подходом, потому что появившиеся симптомы заболевания могут уже быть с появления явлений непроходимости, вследствие механического сдавления опухолью петель кишок. Сейчас точных рекомендаций о необходимости включения определения уровня маркера СА-125 в процессе наблюдения за пациенткой после первичного лечения нет.

Роль маркера СА-125 в оценке эффективности лечения

В некоторых исследованиях была показана корреляция высокого уровня СА-125 с объемом опухоли и далее после каждого курса лечения корреляция сохранялась. Множество исследований продемонстрировали, что быстрая нормализация маркера СА-125 после первичного лечения имела прогностическую роль. Например, в одном исследовании медиана выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни у женщин с III-IV стадией заболевания, у которых маркер был менее 35 ЕД/мл после 3-го курса, составила 18 мес. и 42 мес. соответственно, по сравнению с 9 и 22 мес. соответственно, у больных, у которых нормализации маркера не наблюдалось (р0,001) [204].

Маркер также учитывается для оценки эффекта второй линии лечения. Rustin с коллегами разработал критерии для оценки эффекта по маркеру СА-125, где ответом считается 50% снижение маркера и 75% снижение маркера [85].

Herzog с коллегами в исследовании OVA-301, целью которого было изучение комбинации трабектедина с ПЛД по сравнению с ПЛД, изучал конкордантность между ответом по маркеру СА-125 (критерий Rustin), где 50% снижение маркера от исходного считал ответом на лечение и критерием RECIST. Конкордантность между ответом СА-125 и критерием RECIST составила 79%. В 89-90% случаев маркерный эффект был предиктором радиологического эффекта. Однако маркерный эффект не всегда служил предиктором радиологического ответа.

Часто радиологический эффект предшествовал снижению маркера у большой пропорции пациенток и маркерное прогрессирование предшествовало прогрессированию по критериям RECIST у 35% пациенток с медианой времени 8,4 недели [115]. Особенно осторожно следует в этой связи подходить к лечению многократно леченных пакиенток и не менять лечение на основании только повышения маркера. Sabbatini et al. докладывала, что только у половины пациенток, леченных ПЛД, отмечалось снижение маркера СА-125 при зафиксированном объективном ответе по данным КТ перед 3-м курсом лечения [193]. Остается открытым вопрос об оценке эффекта таргетной терапии. В исследовании GOG 218 у части пациенток на поддерживающей терапии авастином отмечался подъем маркера СА-125 при зафиксированной по критериям RECIST стабилизации заболевания, но так как исследование европейское, то и критерии оценки эффекта были использованы GCIG, и поэтому данная ситуация была расценена как прогрессирование заболевания. То есть, из всего вышесказанного можно заключить, что применение маркера СА-125 в качестве оценки эффективности лечения и прекращать терапию на основании только маркерного прогрессирования не совсем оправдано.

1.3. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ РЕЦИДИВОВ

У БОЛЬНЫХ РЯ

–  –  –

На современном этапе рецидивы рака яичников подразделяются в зависимости от срока от окончания первичного лечения, а так как классификация была составлена еще в 90ые -годы, когда в арсенале химиотерапевтов имелись в основном платиновые препараты, то рецидивы и делились в зависимости от чувствительности к платине и подразделялись на платинорефрактерные рецидивы, возникающие на фоне первичного лечения, платинорезистентные рецидивы, возникшие ранее чем через 6 месяцев от окончания первичного лечения и платиночувствительные — рецидивы, возникшие более чем через 6 мес. от окончания первичного лечения. Примерно у 10% пациенток развивается рефрактерный рецидив, у 15% — резистентный и приблизительно у 75% женщин развивается платиночувствительный рецидив рака яичников [52, 66, 116, 221, 245]. Сейчас отдельно выделяют частично платиночувствительные рецидивы РЯ (рецидивы, возникшие в интервале от 6 до 12 мес. от окончания первичного лечения).

1.3.1. Лечение пациенток раком яичников с первым рецидивом

Классификация рецидивов изначально составлялась в зависимости от прогрессирования после первичного лечения.

Еще в 1991 г. Markman et al. опубликовал ретроспективный обзор лечения 72 пациенток, у которых после первичной платиновой терапии был отмечен эффект и на последующую платиновую терапию [153]. Этот интервал между двумя платиновыми режимами лечения назвали «бесплатиновый». Объективный ответ у пациенток c бесплатиновым интервалом от 5 до 12 мес. составил 27%, от 13 до 24 мес. — 33%, а при бесплатиновом интервале более 24 мес. объективный ответ был уже зафиксирован у 59% пациенток. Но в этом исследовании 35% больных получали бесплатиновую терапию между платиновыми препаратами.

Когда посчитали эффективность лечения платиновой терапии в зависимости от интервала от окончания последнего лечения (интервала без прогрессирования), при прогрессировании менее чем через 12 мес. эффект платиновой терапии составил 26%, от 13 до 24 мес. — 33%, а эффективность препаратов платины после 24 месяцев от окончания любой терапии составила уже 77% с 32% полных ремиссий, подтвержденной хирургически в ходе повторной операции. То есть эффект платиновой реиндукции зависит от интервала от окончания любого лечения, а платиновой терапией он лечился или нет не имеет значения. Gore et al.

докладывали о 53% эффективности лечения у 45 больных при бесплатиновым интервале более чем через 18 месяцев и 17% — при интервале менее 18 месяцев.

Все пациентки лечились платиновой терапией и в 1-ой линии и во 2-ой, продолжительность жизни от начала лечения рецидива сооставила 221 день у больных с развитием его ранее чем 18 мес. и 486 дней у больных с развитием рецидива более чем через 18 месяцев (р=0,0026) и различия были достоверными [55, 106, 223]. Непонятно, почему выбрали именно 6-месячный рубеж, ведь различия в эффекте платиновой терапии в этих исследованиях наблюдались только после 18 или 24 мес.

И уже все последующие исследования проводились отдельно для пациенток с платинорезистентным рецидивов (прогрессирование менее чем 6 месяцев от последней платиновой химиотерапии), и платиночувствительным (прогрессирование развивалось более чем через 6 мес. после последней платиновой терапии). Имеется путаница в названии интервалов, бесплатиновый интервал — это только интервал от окончания лечения платиновыми производными до повторной платиновой терапии, а если мы используем неплатиновую терапию, в этом случае правильнее использовать термин интервал без прогрессирования [3, 4].

Интервал без прогрессирования после первичного лечения оказался предиктором и эффекта последующей терапии, в том числе и неплатиновой, и общей выживаемости. Схожую эффективность неплатиновой терапии и платиновой (общепринятой) продемонстрировало исследование OVA-301. В рандомизированном исследовании по сравнению ПЛД с комбинацией ПЛД и трабектедина в качестве второй линии химиотерапии, продолжительность жизни больных при лечении комбинацией цитостатиков составила 13,6 мес. для женщин с интервалом без прогрессирования менее чем 6 мес., 20,3 мес. — для женщин с интервалом без прогрессирования от 6 до 12 мес. и 32,5 мес. — для пациенток с интервалом без прогрессирования более 12 мес. [162]. То есть в этом исследование продемонстрировано, что и эффект неплатиновой терапии также зависит от интервала от окончания первичного лечения.

Eisenhauer et al. анализировали 704 пациентки, у которых рецидив заболевания возник после первичного лечения, и лечение второй линии варьировало в зависимости от исследований, в которые были включены больные [87]. Независимым предиктивным фактором объективного ответа на вторую линию был наибольший размер опухоли менее 5 см, наличие нескольких метастатических очагов поражения и серозная аденокарцинома. Время возникновения рецидива после первичного лечения не показало прогностической роли. опубликовал нормограмму предиктивных признаков Lee et al.

выживаемости без прогрессирования у женщин с платиночувствительным рецидивом рака яичников. Самым важным негативным фактором выживаемости без прогрессирования был большой размер опухоли. Другие статистически значимые факторы, показавшие низкие цифры ВБП при многофакторном анализе стали интервал без прогрессирования, уровень СА-125 (чем выше, чем хуже), количество пораженных органов и уровень лейкоцитов [139]. Таким образом, анализируя исследования, на основании которых рубежем чувствительности к препаратам платины был выбран 6-месячный интервал, доказательная база для такого утверждения крайне не убедительна, да и в эру появления большого количества активных неплатиновых препаратов, требуется определить место и препаратам платины и неплатиновым агентам в лечении рецидивов РЯ.

1.3.2. Лекарственное лечение больных с рецидивами РЯ, развившимися более чем через 6 месяцев от окончания первичной терапии

–  –  –

Во всех исследованиях по изучению платиночувствительных рецидивов РЯ, считали интервал от окончания первичного лечения более чем 6 мес.

Эффективность монотерапии препаратами платины изучались в нескольких мультицентровых исследованиях у женщин с платиночувствительным рецидивом рака яичников, и эффект составлял от 30 до 50% [102, 118, 177]. И чем больше бесплатиновый интервал, тем выше эффект препаратов платины. Объективный

–  –  –

В этих исследованиях продемонстрировано, что объективный ответ и выживаемость без прогрессирования лучше при лечении комбинацией препаратов по сравнению с монотерапией. Только в исследованиях ICON4/AGO-OVAR 2.2, комбинированный анализ 2-х параллельных иследований сравнивал паклитаксел с препаратами платины с другой платиновой терапией (комбинации САР, монотерапия карбоплатином), и эффективность монотерапии карбоплатином составила 71%, комбинации САР — 17% и все остальные нетаксановые комбинации — 12%, и показано преимущество в выживаемости при применении комбинации пакитаксела с препаратами платины над другими комбинациями в 5 мес. (24 мес. — медиана продолжительности жизни при лечении препаратами платины и 29 мес. при лечении комбинацией с таксанами и производными платины) [171]. В этом исследовании только около 40% пациенток получали в первичном лечении таксаны. И только 31% пациенток в группе неполучавших таксаны в первичном лечении получали таксаны во время прогрессирования, поэтому оценивать результаты выживаемости сложно. Все другие исследования не демонстрируют преимущества между группами по общей выживаемости. В Европейском исследовании, сравнившем карбоплатин с карбоплатином и гемцитабином не было показано различий в общей выживаемости, однако частота полных эффектов в группе монотерапии карбоплатином составила 6% по сравнению с 15% в группе женщин, которые получали комбинацию цитостатиков, и при лечении комбинированной терапией выживаемость без прогрессирования была дольше. Не было различий при оценке качества жизни пациенток между группами. Различия отмечались в токсическом спектре, значительно выше отмечалась гематологическая токсичность в комбинированном рукаве: 27% по сравнению с 8% 3/4 степени токсичности, 70% по сравнению с 12% 3/4 степени нейтропении и 35% по сравнению с 11% 3/4 степень тромбоцитопении. Несколько исследований сравнивали комбинированные платиновые комбинации между собой. Исследование CALYPSO сравнивали комбинацию ПЛД с карбоплатином и паклитаксела с карбоплатином, комбинация с ПЛД показала преимущество по выживаемости без прогрессирования над комбинацией с паклитакселом и меньший процент нейропатий и алопеций. Но при лечении ПЛД отмечался больший процент другой токсичности: тошноты, мукозитов, ладонно-подошвенного синдрома [234]. Исследование HECTOR сравнивало комбинацию топотекана — 0,75 мг/м2 в 1,2,3 дни и карбоплатина в дозе AUC5 со стандартной комбинацией паклитаксела с карбоплатином либо гемцитабина с карбоплатином либо ПЛД с карбоплатином. Не было различий ни в объективных ответах, ни в выживаемости без прогрессирования ни в продолжительности жизни [55, 196]. То есть, для лечения пациенток с рецидивами РЯ, возникшими более чем через 6 месяцев от окончания первичной терапии, рекомендуются комбинированные платиносодержащие режимы химиотерапии. Учитывая сравнимые отдаленные результаты лечения пациенток комбинацией ПЛД и трабектедина с платиносодержащими комбинациями, данный режим также рекомендован как альтернативный.

Бевацизумаб в лечении платиночувствительных рецидивов у больных РЯ При платиночувствительном рецидиве рака яичников проведено исследование III фазы OCEANS [43]. Это многоцентровое двойное слепое плацебо — контролируемое исследование, в которое включались пациентки с прогрессированием заболевания после 1-ой линии платиносодержащей химиотерапии более чем через 6 мес. В исследовании было рандомизировано 484 пациентки, которые получали химиотерапию Гемцитабином 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни и карбоплатином AUC 4 в 1 день трехнедельного цикла в течение 6-10 циклов с плацебо или с авастином в дозе 15 мг/кг вместе с химиотерапией и далее до прогрессирования заболевания в поддерживающем режиме каждые 3 недели.

Прогрессирование заболевания определялось по критериям.

RECIST

Изолированное увеличение маркера СА-125 не рассматривалось как прогрессирование заболевания. Результаты лечения подтвердили преимущество для тех пациенток, которые получали авастин, в увеличении выживаемости без прогрессирования на 4 мес. (8,4 мес. по сравнению с 12,4 мес., HR 0,484: 95%CI 0,388-0,605, р0,0001). Также в исследовании продемонстрировано увеличение частоты объективного ответа в группе с авастином (78,5% против 57,4%;

р0,0001). Результаты общей выживаемости были сходными (33,4 мес. по сравнению с 33,7 мес., р=0,8422) в обеих группах пациенток. Отсутствие различий общей выживаемости можно объяснить отчасти тем, что 31% пациенток из группы плацебо получали авастин после прогрессирования, и возможно, различиями в последующей терапии между группами, участвовавшими в исследовании. Среди наиболее значимых нежелательных явлений 3/4 степени в группе с бевацизумабом отмечались гипертензия (17,4%), протеинурия (8,5%), кровотечения (5,7%) и венозные тромбозы (4%). Ни одного случая перфораций кишечника не было зарегистрировано. Таким образом, на основании лучших результатов лечения при добавлении бевацизумаба к стандартной химиотерапии данный режим рекомендован для лечения данной группы больных.

–  –  –

Цедираниб представляет собой пероральный ингибитор тирозинкиназы рецепторов VEGFR-1, VEGFR-2,VEGFR-3, рецептора плазмоцитарного фактора роста (PDGFR) и с-Kit. Во II фазе исследований у женщин с рецидивами РЯ ежедневный прием по 45 мг цедираниба пришлось уменьшить до 30 мг из-за токсичности. Частота объективного ответа у больных с платиночувствительным рецидивом заболевания составила 41%. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,1 мес., а медиана общей выживаемости — 11,9 мес.

Токсичность в основном включала: диарею, артериальную гипертензию, слабость и потерю аппетита [30, 71, 157]. В 2013 г. опубликованы данные исследования III фазы ICON6 у больных с платиночувствительным рецидивом рака яичников, в котором сравнивали три группы больных: только с использованием химиотерапии карбоплатином AUC 4 и паклитакселом 175 мг/м2 c химиотерапией и с одновременным добавлением цедираниба и с химиотерапией с одновременным добавлением цедираниба и далее в поддерживающем режиме до прогрессирования. Цедираниб применялся в дозе 20 мг в сутки [136]. В этом исследовании не отмечено достоверных различий между группой пациенток, получавших химиотерапию в комбинации с цедиранибом,и группой получавших только химиотерапию, отмечалось достоверное преимущество только в группе пациенток, которые после химиотерапии с добавлением цедираниба получали его в поддерживающем режиме. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 9,4 мес. в группе с одной химиотерапией по сравнению с 12,5 мес. в группе с поддерживающей терапией цедиранибом (HR 0,57: 95% CI 0,45-0,74, р=0,024). Также отмечались достоверные различия в медиане продолжительности жизни между больными, получавшими поддерживающую терапию цедиранибом, и только химиотерапию (17,6 мес. по сравнению с 20,3 мес.: HR 0,70: 95% CI 0,51-0,99, р=0,042). Из токсичности 3/4 степени в группе с цедиранибом отмечалась гипертензия (7%), диарея (5%), слабость (20%), изменение голоса (21%) и кровотечения (25%). Сравнение исследований OCEANS и ICON6 представлены в таблице 8.

–  –  –

Обращают на себя внимание низкие цифры продолжительности жизни в исследовании с цедиранибом. Можно предположить различное лечение после исследования и возможно вообще его отсутствие в связи с различной доступностью препаратов в разных странах. Но пока полной информации об этом исследовании нет и делать какие-то предположения трудно.

Отдельно лечение при платиночувствительных рецидивах со сроком развития более чем через 12 мес. от окончания первичной терапии нет, имеются лишь результаты подгрупповых анализов в исследованиях OVA-301, где ВБП группе ПЛД с трабектедином составил 11,1 мес., а продолжительность жизни 36,5 мес., то есть результаты лечения выше, чем в общей группе больных [101].

Таким образом, добавление цедираниба к стандартному режиму химиотерапии также как и добавление бевацизумаба увеличивает отдаленные результаты лечения пациенток РЯ с платиночувствительными рецидивами.

Лекарственное лечение пациенток с частично платиночувствительными рецидивами РЯ (возникновение рецидива от 6 до 12 месяцев от окончания первичной терапии) Как уже было упомянуто выше, все исследования по изучению эффективности лечения при рецидивах проводились либо в группе больных с возникновением рецидива менее чем через 6 мес. от окончания первичного лечения либо более, а отдельно исследований для группы пациенток с частично платиночувствительным рецидивом (ЧЧР) 6 до 12 мес.) и (от платиночувствительным (более чем через 12 мес.) проведено не было. На настоящий момент мы имеем несколько исследований II фазы в группе пациенток с частично платиночувствительным рецидивом рака яичников [35, 36]. Можно заметить, что ВБП в группах пациенток, которые лечились платиносодержащими режимами и неплатиновой комбинацией в этой группе больных схожие (7,9, 10,0, 9,7 и 8,8 мес. при лечении комбинациями ПЛД с карбоплатином и 7,4 мес. в группе пациенток, получившим гемцитабин с ПЛД) (табл. 9).

–  –  –

В исследованиях III фазы исследований проанализировали результаты лечения в этой подгруппе больных. По исследованиям III фазы исследований отмечена та же тенденция: в группе пациенток с ЧЧР выживаемость без прогрессирования у больных, леченных платиносодержащими режимами (гемцитабин с карбоплатином и ПЛД с карбоплатином), составила 7,9 мес. и 9,4 мес., соответственно. При лечении этой группы пациенток ПЛД с трабектедином, т.е. двумя неплатиновыми агентами, МВБП составила 7,4 мес., схожая с группами, получивших платиносодержащие комбинации. В исследовании OVA-301 пациентки в 3-й линии лечения получали различную химиотерапию и платиновую и неплатиновую и сравнили продолжительность жизни больных 3-й линии в группе, получавших ПЛД с трабектедином, которые получали платиновую терапию и неплатиновую (табл. 10).

–  –  –

В подгруппе женщин, которые в 3-й линии получали платиновую терапию ПЖ составила 18,6 мес., по сравнению с 9,9 мес. в подгруппе пациенток, которые получили неплатиновую терапию [128]. Таким образом, видимо, в выборе лечения пациенток с частично платиночувствительными рецидивами РЯ следует отдать предпочтение комбинации ПЛД и трабектедина, а платиновые режимы оставить для применения в третьей линии. Идея применения для этой подгруппы пациенток неплатиновые комбинации с последующей платиновой реиндукцией не оставляет многих ученых и сегодня проводится ряд исследований для подтверждения данной тактики ведения больных.

1.3.3. Лекарственное лечение больных с платинорезистентными рецидивами рака яичников (возникновение рецидива ранее чем через 6 месяцев от окончания первичной терапии) Опухоли, резистентные к препаратам платины, резистентны и к другим препаратам. По результатам данных нескольких рандомизированных исследований III фазы монотерапия паклитакселом, топотеканом, ПЛД и гемцитабином стали стандартом лечения платинорезистентных рецидивов рака яичников [20, 26, 86, 104, 165, 218]. Эффективность монотерапии каждого цитостатика составляла около 10% с медианой выживаемости без прогрессирования около 3-4 мес. и медианой продолжительности жизни от 9 до 12 мес. Различий между препаратами не было. Еженедельное введение паклитаксела в ряде небольших исследований демонстрировало эффективность около 20-30% у пациенток с платинорезистентным рецидивом и получавшим на начальном этапе комбинацию паклитаксела с карбоплатином, и с менее выраженной гематологичской токсичностью, по сравнению со стандартным введением.

Комбинации цитостатиков не продемонстрировали преимущество в отдаленных результатах лечения по сравнению с монотерапией. В небольшом рандомизированном исследовании, в которое было включено 234 пациентки с рецидивом рака яичников, возникшем ранее чем через 12 мес. от окончания первичного лечения (медиана составила 3 мес.) сравнивали монотерапию паклитакселом с комбинацией эпирубицина с паклитакселом [66]. Эффективность комбинации составила 37%, а монотерапии паклитакселом 47% с медианой продолжительности жизни 12 и 14 мес. соответственно. В небольшом рандомизированном исследовании сравнивали монотерапию

GINECO

еженедельного паклитаксела и карбоплатина с еженедельным паклитакселом с топотеканом у пациенток с платинорезистентным рецидивом рака яичников, и не было показано преимуществ ни в эффективности, ни в выживаемости без прогрессирования между группами [144]. В рандомизированном исследовании OVA-301, сравнивавшем монотерапию ПЛД с комбинацией трабектедина с ПЛД, были показаны преимущества комбинации цитостатиков и по эффективности и по выживаемости без прогрессирования (35% по сравнению с 23% и в выживаемости без прогрессирования — 9,2 мес. по сравнению с 7,5 мес. соответственно) при платиночувствительном рецидиве, но не было различий при платинорезистентном рецидиве (12% по сравнению с 13% и 3,7 мес. по сравнению с 4,0 мес.

соответственно).

В небольших исследованиях II фазы изучались и другие цитостатики:

пероральный этопозид, иринотекан, ифосфамид, винорелбин, капецитабин, которые демонстрировали эффективность при платинорезистентных рецидивах около 10% и рекомендованы FDA для лечения рака яичников [163]. Таким образом, при платинорезистентных рецидивах рекомендованы к использованию неплатиновые препараты в монорежиме.

1.3.4. Роль антиангиогенных препаратов в лечении больных с платинорезистентыми/рефрактерными рецидивами РЯ

–  –  –

На основании хороших результатов II фазы исследований авастина при платнорезистентных рецидивах рака яичников было инициировано исследование III фазы по изучению авастина при резистентных к препаратам платины рецидивах РЯ — исследование AURELIA [186, 240]. В исследовании пациентки были рандомизированы на 2 группы: с получением химиотерапии на выбор исследователя и с терапией авастином в дозе либо 10 мг/кг раз в 2 недели либо 15 мг/кг раз в 3 недели в комбинации с выбранным режимом химиотерапии. Были предложены следующие режимы химиотерапии для выбора исследователями:

паклитаксел 80 мг/м2 в 1, 8, 15 и 22 дни каждые 4 недели, топотекан 4 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни каждые 4 недели или 1,25 мг/м2 1-5 дни каждые 3 недели и пегилированный липосомальный доксорубицин 40 мг/м2 в 1 день каждые 4 недели. В исследование включались пациентки с прогрессированием в течение 6 месяцев после не менее 4 курсов химиотерапии с включением препаратов платины, но не более 2 предшествующих линий химиотерапии, у которых не было ранее эпизодов кишечной непроходимости, и по данным жалоб и обследований нет вовлечения ректосигмоидного отдела кишечника. Лечение проводилось до прогрессирования или появления непереносимой токсичности.

Была включена 361 пациентка, из которых 7% ранее получали антиангиогенную терапию и 27 % имели бесплатиновый интервал менее 3 месяцев.

Добавление бевацизумаба к химиотерапии более чем в два раза увеличило частоту объективных ответов: 30,9% по сравнению с 12,6% (95% СI, 9,6-27,0;

р0,001 и почти в два раза медиану выживаемости без прогрессирования (6,7 мес.

по сравнению с 3,4 мес., HR 0,48: 95% CI 0,38-0,60, р0,001).

Данные по продолжительности жизни были доложены в 2013 г. — достоверных различий между группами не было достигнуто (16,6 месяцев по сравнению с 13,3 мес.: HR 0,85: 95% CI 0,66-1,08, р=0,174).

Исследование не было рассчитано на определение различий в общей выживаемости, поэтому допускалось назначение бевацизумаба после прогрессирования заболевания в группе с получением только химиотерапии.

В результате, в данной группе 40% пациенток в последующем получали лечение с включением бевацизумаба. Данный факт является наиболее вероятной причиной отсутствия достоверных различий в общей выживаемости между группами пациенток, участвовавших в исследовании. Профиль безопасности соответствовал предшествующим исследованиям. Таким образом, рекомендовано добавление бевацизумаба к химиотерапии при платинорезистентных/рефрактерных рецидивах РЯ.

Другие атиангиогенные препараты в лечении больных с платинорезистентными/ рефрактерными рецидивами РЯ Во II фазе исследований изучалось большое количество антиангиогенных препаратов (табл. 11).

Т а б л и ц а 1 1 – Исследования II фазы антиангиогенных препаратов (кроме бевацизумаба) при рецидивах рака яичников

–  –  –

До настоящего времени только один из вышеперечисленных препаратов изучен в III фазе исследований. Получены результаты исследования TRINOVA1 с добавлением требананиба (AMG 386) к химиотерапии при рецидивах рака яичников [161].

Требананиб представляет собой пептид-Fc-соединенного белка, который нейтрализует взаимодействие между рецептором Tie-2 и ангиопоэтином — 1/2.

В исследование III фазы TRINOVA-1 в общей сложности было включено 919 больных с рецидивами РЯ. В исследование включались пациентки получившие не более 3 линий химиотерапии, с бесплатиновым интервалом менее 12 мес. Сравнивали еженедельный режим паклитаксела — 80 мг/м2 в монорежиме и тот же режим паклитаксела с добавлением требананиба в дозе 15 мг/кг. В группе с требананибом отмечается достоверное улучшение выживаемости без прогрессирования (7,2 мес. по сравнению с 5,4 мес.: HR 0,66: 95% CI 0,57-0,77, p0,001). На момент 2013 г. известны промежуточные данные по медиане продолжительности жизни и пока достоверных различий не отмечено (19 мес. по сравнению с 17,3 мес.: HR 0,86, p=0,19). Профиль безопасности требананиба отличается от бевацизумаба с преобладанием периферических отеков, накопления асцита и плеврального выпота. Таким образом, по имеющимся на современном этапе данным, среди антиангиогенных препаратов только требананиб при добавлении к химиотерапии показал преимущество в выживаемости без прогрессирования.

1.4. ГОРМОНОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РЯ

Эпителиальные опухоли яичников экспрессируют высокий уровень и рецепторов эстрогенов и прогестерона, и в ряде исследований была отмечена корреляция уровня рецепторов с высокой степенью дифференцировки опухоли и лучшими цифрами выживаемости [88]. Работы по изучению гормонотерапии при раке яичников (прогестины, антиэстрогены, аналоги гонадотропинрелизинг гормона) демонстрируют низкий эффект лечения, около 10% [248]. Но в этих исследованиях перед началом гормонотерапии не исследовался уровень рецепторов, поэтому предиктивная роль рецепторов неясна. Свыше 90% пограничных опухолей яичников имеют высокую экспрессию рецепторов эстрогенов [42]. В MD Anderson group ретроспективно провели анализ 133 женщинам с рецидивом высокодифференцированной серозной аденокарциномы яичников, которых лечили различными видами гормонотерапии с объективным ответом 9% [97].

Анализ 13 исследований, в которых в общей сложности было проанализировано 432 больных раком яичников, лечившихся прогестинами с самым высоким зафиксированным эффектом у 7,2% пациенток и со стабилизацией заболевания в 10,9% случаях. Прогестины показали свою активность при раке эндометрия и поэтому можно предположить, что учитывая высокий уровень экспрессии при эндометриоидной аденокарциноме яичников, можно будет ожидать эффект прогестинов при этом гистологическом типе опухоли. Данные о результатах лечения 43 пациенток с эндометриоидной аденокарциномой яичников, которые получали после первичной операции и лучевой терапии медроксипрогестерон были доложены в 1982 г. У 84% из всех больных опухоль была высокой степени дифференцировки, 41 больной после 6-8 мес. наблюдения проводили операцию second-look. У всех больных была зарегистрирована полная патоморфологическая ремиссия. У всех больных отмечалась экспрессия хотя бы одного из рецепторов [187]. В одном небольшом исследовании II фазы применяли мегестрол ацетат у 36 пациенток с платинорефрактерным рецидивом рака яичников с полным эффектом у 3-х больных, все 3 больные были с эндометриоидным гистотипом опухоли.

В анализе 18 исследований (648 пациенток), изучавших применение тамоксифена при распространенном раке яичников, объективный ответ был отмечен у 13% больных [175]. В 1980 г. GOG изучали тамоксифен — 20 мг х 2 раза в сутки у 105 пациенток раком яичников, предварительно многократно леченных. Объективный ответ составил 17% при 13% полных ремиссий. Медиана продолжительности эффекта была 4,4 мес. У 9 пациенток с полным эффектом у всех отмечался повышенный уровень рецепторов эстрогенов [149]. Однако различий в эффективности лечения в зависимости от рецепторного статуса были недостоверны. И в этом исследовании было отмечено, что эффект тамоксифена в основном наблюдался у пациенток с малым объемом рецидивной опухоли без симптомов заболевания. Также GOG провело рандомизированное исследование по сравнению тамоксифена с талидомидом у пациенток с повышенным уровнем маркера СА-125 без радиологически подтвержденного рецидива, и медиана выживаемости без прогрессирования составила 3,2 мес. в группе лечения талидомидом и 4,5 мес. в группе тамоксифена. То есть все-таки некоторый эффект при лечении тамоксифеном наблюдается, но данные исследований очень разнятся, видимо когорты больных различны, и требуется выделить группу больных, у которых отмечался бы наибольший эффект от тамоксифена [121]. Пять исследований II фазы было посвящено роли ингибиторов ароматазы при раке яичников. У 7 из 179 оцененных пациенток отмечался объективный эффект по критериям RECIST (4%) и у 16 (13%) больных наблюдался эффект по СА-125 (50% снижение маркера) [248]. В последнем Cochrane исследовании всех рандомизированных и нерандомизированных исследований по изучению роли тамоксифена нет достоверных данных об эффективности тамоксифена при рецидивах рака яичников и не показана предиктивная роль рецепторов на эффект лечения [202]. Хотя сейчас появляются работы о роли именно РЭ-альфа в эффективности летрозола при лечении рецидивов РЯ. Таким образом, влияние рецепторов эстрогенов и прогестерона на прогноз заболевания плохо изучено и не ясна роль гормонотерапии в лечении пациенток РЯ.

1.5. ТАРГЕТНАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВОВ

У БОЛЬНЫХ РЯ

С повышением нашего понимания, что высокодифференцированная серозная аденокарцинома яичников, светлоклеточная, муцинозная, эндометриоидная и низкодифференцированная серозная аденокарцинома — это различные по биологии опухоли, и проводить клинические исследования следует раздельно. Видимо поэтому мы часто видим противоречивые результаты и разные данные в анализируемых исследованиях прошлых лет со схожими дизайнами.

Сейчас уже проводятся отдельно исследования при каждом гистологическом варианте опухоли и отдельно при определенных молекулярно-биологических или генетических факторах (например, исследования только у больных с наличием мутации в генах BRCA1,2, исследования у пациенток с гиперэкспрессией EGFR, HER2).

Экспреcсия рецептора EGFR при раке яичников отмечается по данным разных авторов от 19 до 92% больных раком яичников и ассоциирована с худшей выживаемостью [103]. Однако 2 исследования II фазы по использованию анти-EGFR моноклональных антител (цетуксимаба и матузумаба) были негативными [195, 198]. И 4 исследования II фазы по изучению монотерапии анти-EGFR ингибиторов тирозинкиназных молекул (в 3-х исследованиях изучался гефитиниб и в одном эрлотиниб) докладывали об объективных ответах от 0% до 6% [184, 195, 233]. Интересным наблюдением в исследовании с эрлотинибом было достоверно лучшая продолжительность жизни у больных с любой степенью сыпи (9,9 мес.

по сравнению с 3,6 мес. соответственно, p=0,009) и в одном исследовании с гефитинибом у одной пациентки, у которой отмечался частичный эффект на препарат потом при детальном анализе обнаружили мутацию EGFR. И когда проанализировали отдаленные результаты лечения в зависимости от уровня EGFR, определяемым FISH методом, то оказалось, что при позитивном EGFR FISH уровне и выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни была достоверно ниже, чем при отрицательном его уровне (9,6 мес. по сравнению с 16,1 мес. (ВБП), соответственно, р=0,01 и 46,1 мес. по сравнению с 67,0 мес.

(ПЖ), соответственно, р=0,044) [228]. Вероятно, требуется проводить исследования таргетных препаратов при наличии цели, а не всем подряд.



Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |   ...   | 9 |
 

Похожие работы:

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«СЕРГЕЕВА ЛЮДМИЛА ВАСИЛЬЕВНА ПРИМЕНЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАКВАСОК ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЯСНОГО СЫРЬЯ И УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА ПОЛУЧАЕМОЙ ПРОДУКЦИИ Специальность 03.01.06 – биотехнология ( в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Доктор биологических наук, профессор Кадималиев Д.А. САРАНСК 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.....»

«Цховребова Альбина Ирадионовна ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ СРЕДЫ НА РАЗВИТИЕ БЕСХВОСТЫХ АМФИБИЙ СЕВЕРНЫХ СКЛОНОВ ЦЕНТРАЛЬНОГО КАВКАЗА Специальность 03.02.14 – биологические ресурсы Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель доктор биологических наук профессор Калабеков Артур Лазаревич Владикавказ 2015 Содержание Ведение..3 Глава I. Обзор литературных данных. 1.1....»

«Доронин Максим Игоревич ЭКСПРЕСС-МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО НЕКРОЗА ГЕМОПОЭТИЧЕСКОЙ ТКАНИ ЛОСОСЕВЫХ РЫБ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, Мудрак Наталья Станиславовна Владимир 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя инфекционного...»

«Куяров Артём Александрович РОЛЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ И ЛИЗОЦИМА В ВЫБОРЕ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ШТАММОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У СТУДЕНЧЕСКОЙ МОЛОДЕЖИ СЕВЕРА 03.02.03 – микробиология 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание учёной степени кандидата...»

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«КОЖАРСКАЯ ГАЛИНА ВАСИЛЬЕВНА КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор биологических наук, Любимова Н.В. доктор медицинских наук, Портной С.М. Москва, 2015 г....»

«Ульянова Онега Владимировна МЕТОДОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАКЦИН НА МОДЕЛИ ВАКЦИННЫХ ШТАММОВ BRUCELLA ABORTUS 19 BA, FRANCISELLA TULARENSIS 15 НИИЭГ, YERSINIA PESTIS EV НИИЭГ 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»

«Ядрихинская Варвара Константиновна ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ В Г. ЯКУТСКЕ И РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент М.В. Щелчкова Якутск 2015...»

«ХАПУГИН Анатолий Александрович РОД ROSA L. В БАССЕЙНЕ РЕКИ МОКША 03.02.01 – ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Силаева Татьяна Борисовна д.б.н., профессор САРАНСК ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ Глава 1. ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ РОДА ROSA L. В БАССЕЙНЕ МОКШИ. Глава 2. КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РОДА ROSA L. 2.1. Характеристика рода Rosa L. 2.2. Систематика рода Rosa L. Глава 3....»

«Смешливая Наталья Владимировна ЭКОЛОГО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ СИГОВЫХ РЫБ ОБЬ-ИРТЫШСКОГО БАССЕЙНА 03.02.06 Ихтиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент Семенченко С.М. Тюмень – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«Степина Елена Владимировна ЭКОЛОГО-ФЛОРИСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕПНОЙ РАСТИТЕЛЬНОСТИ ЮГО-ЗАПАДНЫХ РАЙОНОВ САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«БРИТАНОВ Николай Григорьевич ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ИЛИ ЛИКВИДАЦИИ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор...»

«Мухаммед Тауфик Ахмед Каид ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНОТИПОВ С ХОРОШИМ КАЧЕСТВОМ КЛЕЙКОВИНЫ, ОТОБРАННЫХ ИЗ ГИБРИДНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ АЛЛОЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ ЯРОВОЙ ПШЕНИЦЫ МЯГКОЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДНК-МАРКЕРОВ Специальность 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Сухарьков Андрей Юрьевич РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОЦЕНКИ ОРАЛЬНОЙ АНТИРАБИЧЕСКОЙ ВАКЦИНАЦИИ ЖИВОТНЫХ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат ветеринарных наук, Метлин Артем Евгеньевич Владимир 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя бешенства 2.2 Эпизоотологические...»

«СЕТДЕКОВ РИНАТ АБДУЛХАКОВИЧ РАЗРАБОТКА НОВЫХ СРЕДСТВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭШЕРИХИОЗОВ ТЕЛЯТ И ПОРОСЯТ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ Юсупов...»

«Любас Артем Александрович ПАЛЕОРЕКОНСТРУКЦИЯ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ ПРЕСНОВОДНЫХ МОЛЛЮСКОВ В НЕОГЕН-ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ВОДОТОКАХ С ЭКСТРЕМАЛЬНЫМИ ПРИРОДНЫМИ УСЛОВИЯМИ Специальность 25.00.25 – геоморфология и эволюционная география Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор биологических наук...»

«Палаткин Илья Владимирович Подготовка студентов вуза к здоровьесберегающей деятельности 13.00.01 общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научные руководители: доктор биологических наук, профессор,...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.