WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 9 |

«ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ ...»

-- [ Страница 2 ] --

международную базу данных около 1500 женщин с I стадией заболевания.

Позитивная цитология из перитонеальных смывов и лимфаденэктомия не подтвердила свое влияние на выживаемость. 28% пациенток были с серозной аденокарциномой яичников, 27% — с муцинозной, 23% — c эндометриоидной, 12% со светлоклеточной аденокарциномой, 3% c недифференцированной и 6% со смешанной опухолью. Химиотерапия включала препараты платины. 5-летняя выживаемость составила 83%, а безрецидивная выживаемость 80% [229].

Мультивариантный анализ иденцифицировал как негативный прогностический фактор низкую степень дифференцировки опухоли, выхождение опухоли за пределы капсулы, повреждение капсулы опухоли в ходе операции и возраст больных. А вот гистологический тип опухоли и размер опухоли не показал своей прогностической значимости. В мультивариантном анализе в 2-х исследованиях GOG (95 и 157) негативными факторами развития рецидива при начальных стадиях заболевания оказались возраст более 60 лет, II стадия заболевания, низкая степень дифференцировки опухоли и обнаружение опухолевых клеток в смывах [73]. На основании мультивариантных анализов этих крупных исследований и составлены рекомендации о проведении адъювантной химиотерапии ранних стадий рака яичников. По поводу степени дифференцировки ситуация неоднозначная. При начальных стадиях степень дифференцировки показала свое значение. По данным FIGO 2006 года при I стадии рака яичников 5-летняя выживаемость при G1 составила 92%, при G2 — 85% и при G3 — 79%. При IA и IB стадиях заболевания при G1 5-летняя выживаемость была одинаковой и составила 97% [99, 113]. В отношении же распространенных стадий процесса значимость степени дифференцировки менее ясна. В мультифакторном анализе который проводил анализ лечения 118 больных Gerestein et al., распространенными стадиями рака яичников ни гистологическое строение опухоли, ни степень дифференцировки, ни уровень маркера СА-125, ни возраст, ни статус пациенток по ECOG, не продемонстрировали свою прогностическую роль на продолжительность жизни больных. Возможно это малая выборка и большой разброс по факторам стратификации для обнаружения каких-либо различий. Выживаемость без прогрессирования и продолжительность жизни этих больных составила 15 и 44 месяца соответственно. Прогностически значимый показатель негативного влияния на продолжительность жизни был объем остаточной опухоли более 1 см, высокий уровень тромбоцитов (выше 334 тыс.) и низкий уровень гемоглобина (ниже 7,75 Ед/л) [74]. В двух больших исследованиях, в которых проводилась унифицированная экспертиза патоломорфологами — это Канадское популяционное исследование 575 пациенток с I-III стадиями оптимально оперированных пациенток и анализ 1895 пациенток III стадии в исследованиях GOG, при мультифакторном анализе степень дифференцировки опухоли не показала прогностическую роль [99, 237].

В анализе серий ретроспективных исследований пациенток IIC-IV стадий заболеваний, леченных стандартно на первом этапе циторедуктивной операцией с последующей химиотерапией паклитакселом с карбоплатином, было показано, что медиана продолжительности жизни у больных с серозной low-grade аденокарциномой составила 121 мес. и 45 мес. для серозной high-grade аденокарциномы [53, 146]. Анализируя лечение пациенток в исследовании GOG 158 (лечение оптимально оперированных больных с III стадией заболевания) из центра MD Anderson CША, только 8,7% пациенток было с low-grade аденокарциномой с медианой выживаемости без прогрессирования 45 месяцев по сравнению с 19,8 месяцами у 91,3% больных с high-grade аденокарциномой.

Трехлетняя выживаемость составила 90,5% у больных с low-grade аденокарциномой и 67,6% у больных с high-grade аденокарциномой. Используя систему градации FIGO, медиана выживаемости без прогрессирования для G1,G2,G3 составила 37,5 месяцев, 19,8 месяца и 20,1 месяц соответственно [57].

High-grade аденокарцинома в основном диагностировалась уже в IIIC стадии, а low-grade аденокарцинома была представлена в основном IIIA и IIIB стадиями заболевания и встречалась всего в менее 10% из всех распространенных стадий заболеваний [96]. Вероятно такие разночтения в данных разных авторов могут быть связаны с ошибками в определении гистологического варианта опухоли и степени дифференцировки.

При многофакторном анализе 21213 больных раком яичников был идентифицирован ряд факторов (возраст, статус ECOG, объем остаточной опухоли), которые явились достоверными предикторами выживаемости, а остальные многочисленные факторы, такие как стадия заболевания, степень дифференцировки, уровень маркера, размер первичной опухоли не продемонстрировали своей значимости [219].

Еще ряд авторов докладывали, что возраст, стадия FIGO, гистологический вариант опухоли, наличие метастазов в забрюшинные л/у и наличие асцита перед началом лечения явились достоверными прогностическими факторами выживаемости [50, 192]. При платиночувствительном рецидиве рака яичников прогностически значимые факторы при анализе исследований CALYPSO, AGO-OVAR Study2 и ICON4 оказались следующие: статус ECOG, интервал от последней платиновой терапии, уровень гемоглобина менее 12 г/дл, размер опухоли пред началом лечения более 5 см и уровень маркера СА-125 выше 100 Ед/л перед лечением [138].

В исследованиях по изучению первичного лечения рака яичников даже для III-IV стадии заболевания медианы продолжительности жизни больных очень сильно варьируют — от 12 до 62 мес. и, несмотря на появление новых препаратов и улучшение методик хирургической помощи, тем не менее за последние 15 лет выживаемость мало изменилась. Возможно такие различия кроятся в неоднородной когорте пациенток Поэтому требуется создание [192].

универсальной прогностической модели как при других опухолях, которая бы позволила, в первую очередь, стандартизировать проведение различных клинических исследований и добиться корректного сравнения их результатов между собой и которая бы могла служить инструментом селекции соотвествующего лечения для пациенток согласно группам риска. Попытки составления прогностической модели на основании факторов прогноза как для первичного лечения, так и для рецидивов проводятся давно.

Японские авторы создали прогностическую модель (PIEPOC), базируясь на полученных факторах риска [219]. Teramukai et al. провели анализ 768 пациенток с III-IVстадиями заболевания РЯ из 24 институтов Японии и в окончательном мультифакторном анализе выявили характеристики пациенток перед началом лечения, которые оказали значимое влияние на выживаемость: возраст (69 v.s.

70, р=0,01), статус ECOG (0 v.s. 1/2 v.s. 2/3, p0,001), серозная аденокарцинома v.s. муцинозная/светлоклеточная (р=0,007) и объем остаточной опухоли (0 v.s. 0,1, p0,01). Каждому фактору риска соответствовало количество баллов и по количеству баллов пациентки распределены были на 3 группы риска: низкий риск (0-2 бала), средний риск (3 балла) и высокий риск (4-6 баллов), выживаемость которых достоверно отличались между собой. Пятилетняя выживаемость больных в группе высокого риска соответствовала 17%, в группе среднего риска 43% и в группе низкого риска 67%. Эта модель была валидирована на двух европейских популяциях больных. Еще 2 автора (Chi et al., 2008; Gerestein et al., 2009) на основании полученных значимых прогностических факторов влияния на 5-летнюю выживаемость (уровень тромбоцитов перед операцией, уровень гемоглобина, объем остаточной опухоли, степень дифференцировки опухоли, гистологическая структура, асцит) создали нормограммы [74, 95, 224]. Но все известные на настоящий момент нормограммы и прогностические модели содержат различный набор значимых факторов и для каждой клиники свой. То есть число прогностических факторов, которые определяют выживаемость пациенток, варьирует в зависимости от клиники, квалификации патоморфологов, качества оперативного вмешательства. Создать универсальную прогностическую модель при раке яичников пока не удается.

1.1.3. Молекулярно-биологические факторы прогноза

–  –  –

Роль мутаций р53 отводят большое значение в развитие рака яичников, особенно низкодифференцированной серозной аденокарциномы. Мутация р 53 или гиперэкспрессия одноименного белка определяется у 29-73% больных раком яичников и отмечена его корреляция с ответом на первичное лечение, но граница процента окрашивания опухолевый клеток, которая считалась гиперэкспрессией, везде была различной [28, 93]. При серозной аденокарциноме низкой степени дифференцировки почти в 96% случаев обнаруживают мутацию р53 [123].

Пациентки с наличием мутации р53 имеют меньше шансов на получение полного ответа на платиносодержащую химиотерапию, чем больные без мутаций. Ряд авторов докладывали о лучших результатах выживаемости без прогрессирования при лечения таксансодержащими режимами у больных с наличием мутации р53 по сравнению с только платиносодержащими режимами. При лечении таксансодержащими режимами статус р53 не оказывает влияния на отдаленные результаты лечения [93]. В итальянском исследовании 48 пациенток получали таксансодержащий режим платиновой терапии в первичном лечении и лучший эффект лечения наблюдался у мутированных больных, чем у больных с диким типом р53 (р=0,008). Хотя в других исследованиях не отмечено увеличение эффективности лечения при добавлении паклитаксела к карбоплатину у больных с мутацией р53 [93]. В исследовании американских авторов, в котором основной задачей было проведение анализа лечения пациенток евреек-ашкинази в зависимости от носительства мутаций в генах BRCA, также провели изучение экспрессионного статуса р53 методом ИГХ (высокой экспрессией считалось наличие окрашенных ядер в 10% опухолевых клеток) и процент пациенток с экспрессией р53 был выше у BRCA-ассоциированных больных (79%) по сравнению со спорадическим раком (60%), хотя различия носили недостоверный характер (р=0,15) [72]. Экспрессионный статус р53 не коррелировал с выживаемостью. Таким образом, изучение роли р53 при раке яичников активно продолжается.

VEGFR- рецептор сосудисто-эпителиального фактора роста

Процент содержания рецепторов сосудисто-эпителиального фактора роста как в послеоперационном материале, так и в сыворотке крови достаточно высокий при раке яичников, в пределах 70-90% [14]. При анализе данных 314 пациенток раком яичников, включенных в 5 исследований, была показана связь предоперационного уровня VEGFR с худшей продолжительностью жизни в мультифакторном анализе [93]. Анализ 68 парафиновых блоков пациенток раком яичников I-II стадии заболевания, пограничных опухолей и нормальной ткани продемонстрировал корреляцию уровня с меньшими цифрами VEGFR выживаемости без прогрессирования [170]. В 2002 г. проводили изучение экспрессии VEGFR у 101 пациентки РЯ и было обнаружено, что высокая экспрессия VEGFR (высокой считалось окрашивание 40% опухолевых клеток) была ассоциирована с более низкими цифрами продолжительности жизни и низкой степенью дифференцировки [76]. Таким образом, прогностическая роль рецептора сосудисто-эпителиального фактора роста при раке яичников пока неопределена.

EGFR- рецептор эпидермального фактора роста 1

Рецептор эпидермального фактора роста гиперэкспрессируется у 13-92% больных раком яичников по данным разных авторов (процент окрашенных клеток, при котором считалось, что это гиперэкспрессия, был различный) [93, 103]. Данные о прогностической роли EGFR противоречивы, есть работы, которые достоверно доказывают корреляцию фактора с низкой выживаемостью в однофакторном анализе, но не подтверждают его значимости в мультифакторном.

Другие авторы находят его влияние на 3-х летнюю выживаемость (р=0,0001) прогностически неблагоприятным и в мультифакторном анализе. В анализе 150 пациенток распространенным РЯ оценивали экспрессию EGFR, определяя по методу флюоресцентной ИГХ в AQUA единицах, высокой считалась экспрессия 61,97 AQUA единицы, а низкой — менее 61,97 AQUA единицы. Высокая экспрессия EGFR была ассоциирована с низкими цифрами продолжительности жизни (р=0,0001) и выживаемости без прогрессирования (р=0,0005). И далее в многофакторном анализе экспрессия EGFR достоверно продемонтрировала свое значение и на выживаемость без прогрессирования и на продолжительность жизни [185]. У 50 пациенток определяли уровень экспрессии EGFR методом ELISA в сыворотке крови, медиана уровня EGFR составила 65,9 нг/мл и ВБП при уровне EGFR менее 65,9 нг/мл составила 12 месяцев по сравнению с 4 месяцами при уровне экспрессии выше 65,9 нг/мл (p=0,01), однако на результаты продолжительности жизни уровень EGFR не повлиял (р=0,15) [217]. Таким образом, влияние экспрессии EGFR на отдаленные результаты лечения больных раком яичников не ясно.

–  –  –

Любое HER2 мембранное окрашивание обнаруживается у 7-65% больных раком яичников, но его прогностическое влияние не ясно [93]. GOG исследование обнаружило, что у 11,2% женщин с рецидивом рака яичников встречается гиперэкспрессия HER2(2+ или 3+) [63]. При муцинозной аденокарциноме яичников у 18% женщин из 33 оцененных была обнаружена амплификация HER2 [105]. Lassus с соавторами оценивали влияние количества копий HER2 у 401 пациентки раком яичников, и была продемонтрирована корреляция с низким ответом на химиотерапию (р=0,024) и короткой продолжительностью жизни (р0,0001). В исследовании 73 пациенток раком яичников, которым определяли рецептор HER2, у 23/73 была отмечена высокая экспрессия (3+), и медиана продолжительности жизни этих больных составила 15,7 месяцев по сравнению с 32,8 месяцами у 50/73 пациенток с уровнем экспрессии 0-2+ (р0,001) [69].

Видимо для рака яичников, как для других опухолей имеет значение только экспрессия HER2 (3+) или амплификация гена. В мета-анализе 3055 пациенток раком яичников оценивали роль экспрессии HER2 в прогнозе продолжительности жизни. Не было отмечено достоверного влияния статуса на HER2 продолжительность жизни больных в проспективных исследованиях, но отмечалось его влияние в ретроспективных исследованиях, что авторы связывают с ошибками определения статуса в ранних работах [221, 236]. В другом мета-анализе 35 исследований изучили роль HER2 статуса и рецепторного статуса в прогнозе лечения пациенток раком яичников и было продемонстрировано негативное прогностическое значение экспрессии на HER2(3+) продолжительность жизни больных (HR=1,41) [81]. Таким образом, не определена частота встречаемости гиперэкспрессии HER2 и его роль у больных раком яичников.

Рецепторы эстрогенов и прогестерона

Много данных о предположительной роли рецепторов эстрогенов и прогестерона в развитии рака яичников, но влияет ли их уровень на прогноз заболевания пока до сих пор обсуждается. Ряд ранних исследований показали корреляцию экспрессии РЭ и РП со стадией заболевания, степенью дифференцировки опухоли и выживаемостью [140, 215]. Но эти данные конфликтны, так как включали различные методы детекции рецепторов и различное время фиксации послеоперационного материала, различные группы пациенток по гистологической структуре опухоли и по стадиям процесса. Еще тогда шла речь о том, что для определения роли РП и РЭ надо использовать независимых патоморфологов.

В анализе 322 пациенток РЯ из центра MD Anderson, которым методом ИГХ определяли уровень рецепторов и эстрогенов и прогестеронов, был выявлен различный уровень экспрессии при разной морфологической структуре опухоли:

при всех гистотипах экспрессия РЭ была отмечена у 77,3% больных, с более выраженной экспрессией при серозной и эндометриоидной аденокарциномах, а экспрессия РП была определена у 26,2% пациенток, и самый большой процент пациенток с высокой экспрессией РП наблюдался при эндометриоидной аденокарциноме яичников (64,2%). Позитивным уровенем считалось четкое окрашивания ядер в более 10% клеток (по старой классификации). И только экспрессия РП, а не РЭ была ассоциирована с лучшей медианой продолжительности жизни (52,8 мес. по сравнению с 32,1 мес., р=0,002) и в однофакторном и многофакторном анализеах [140].

В анализе 12 исследований включавшем 2933 женщин с распространенным раком яичников оценен экспрессионный статус РП и РЭ независимыми патоморфолагами [202]. Негативным считался статус при проценте окрашенных ядер клеток считался 1%, от 1-50% — слабый и свыше 50% — высокий и все же 1% — считалось позитивным. При низкодифференцированной серозной аденокарциноме отмечался самый большой процент пациенток с позитивным статусом РЭ и негативным статусом РП (53%), процент пациенток только с позитивным уровнем РП отмечался при всех гистологических вариантов у очень малого процента больных (от 2-3%).

А самый высокий уровень РП и РЭ отмечался при эндометриоидной аденокарциноме яичников (63%). Корреляция экспрессии РП была ассоциирована с лучшей продолжительностью жизни при низкодифференцированной аденокарциноме (р=0,0006) и эндометриоидной аденокарциноме (р0,0001). Оказалось, что чем выше статус рецептора, тем выше цифры продолжительности жизни. Но значимый пороговый уровень рецепторов не был оттитрован. В другом мета-анализе 35 исследований изучали роль HER2 статуса и рецепторного статуса в прогнозе лечения пациенток раком яичников и было показано, что рецепторы эстрогенов не оказывали прогностического влияния (HR=0,94), а при высоком уровне рецеторов прогестерона были отмечены лучшие результаты выживаемости (HR=0,88) [81]. Значение рецепторов эстрогенов и прогестерона в прогнозе лечения и течения рака яичников еще не определено.

Ki-67

В анализе Kobel et al., ретроспективно оценивали прогностическую значимость 21 маркера, определяемого ИГХ методом у 500 пациенток раком яичников. Медиана уровня Ki-67 составила — 2,5% для low-grade серозной аденокарциномы и 22,4% для high-grade серозной аденокарциномы. Медианы Kiдля эндометриоидной и светлоклеточной аленокарциномы были схожими (8,2% и 7,6% соответственно). А медиана Ki-67 для муцинозной аденокарциномы составила 12,9%. Пороговый уровень Ki-67 — во всей группе больных, при котором отмечено достоверное прогностическое влияние на выживаемость без прогрессирования, при всех гистологических типах составил 13% (p=0,0062).

Автор заключает, что уровень Ki-67 менее и более 13% может использоваться клиницистами для разделения больных вне зависимости от гистологической структуры на низкодифференцированные серозные аденокарциномы и на высокодифференцированные серозные аденокарциномы, эндометриоидные и светлоклеточные аденокарциномы [130]. Пороговый уровень ki-67, который бы предопределил селекцию пациенток для более агрессивного лечения или для менее агрессивного лечения, как при раке молочной железы, находится в процессе активного изучения.

–  –  –

В 10-15% случаев в возникновении рака яичников участвуют нарушения в генах BRCA1 и BRCA2. Частота этих мутаций не одинаковая для всех этнических групп. Например, 30-40% женщин-евреек являются носителями от одного до трех мутаций в этих генах. В России мутации в генах BRCA выявляются у каждой 9 женщины. Мутации BRCA1 приводят к развитию рака яичников в 37% случаев к 70 годам, а мутация BRCA2 приводит к развитию рака яичников в этом возрасте в 21% случаев [16, 22, 64].

BRCA является геном-супрессором, который подавляет опухолевый рост и поддерживает стабильность генетического аппарата клеток. Белки, кодируемые геном BRCA, участвуют в репарации ДНК, обеспечивая целостность генома.

Главной функцией комплекса белков BRCA является регуляция восстановления двухнитевых разрывов ДНК по механизму гомологичной рекомбинации [37, 39, Результатом дисфункции может быть нарушение 79, 172]. BRCA BRCA-ассоциированного механизма репарации ДНК. Как следствие, эти опухоли могут быть чрезвычайно чувствительны к ДНК повреждающим цитостатикампроизводным платины. Препараты платины вызывают двухнитевые разрывы ДНК. В результате того, что механизм гомологичной рекомбинации не работает, в клетках с BRCA1 дисфункцией не происходит восстановления ДНК. Применение препаратов платины приводит к гибели опухолевых клеток. На основании этих данных было высказано предположение, что BRCA1 дисфункция может быть потенциальным биомаркером чувствительности к химиотерапии с включением препаратов платины. В генах BRCA1/2 идентифицировано более 2000 мутаций [125]. Для славянской этнической группы определен ряд характерных значимых мутаций BRCA1 (5382insC, 185delAG, 4153 delA) и в гене BRCA2 (6174delT), возникновение которых приводит к развитию рака молочной железы или рака яичников [12, 13, 25]. Данные мутации обуславливают развитие наследственного рака молочной железы или рака яичников, однако, возможно возникновение спорадических мутаций в ткани опухоли в процессе канцерогенеза.

При низкодифференцированной серозной аденокарциноме яичников герминальные мутации в генах BRCA выявляются у 15% больных, а различные нарушения функции BRCA доходят до 50% [39, 60, 61]. Несколько исследований докладывают о лучшей выживаемости пациенток с наличием мутаций в генах BRCA, по сравнению со спорадическим раком яичников. IIana Cass et al. провели анализ 139 женщин евреек-ашкинази с распространенным раком яичников на носительство мутаций. Процент женщин носительниц герминальных мутаций BRCA1 и BRCA 2 составил 48%, при том 17% пациенток имели мутации в гене BRCA2. В группе с наличием мутаций пациентки были моложе (50 лет по сравнению с 59 годами, р=0,01) и не встречалась высокодифференцированная аденокарцинома яичников (0 по сравнению с 6, р=0,042) по сравнению с группой пациенток со спорадическим раком, по всем остальным характеристикам группы были схожи. Оптимальная циторедукция была проведена 90% пациенток в группе с наличием мутации и 96% — со спорадическим раком. Медиана продолжительности жизни BRCA-ассоциированных больных составила 91 мес. по сравнению с 54 мес. у больных со спорадическим раком (р=0,046), а медиана интервала без лечения после первичной терапии составила 49 мес. и 19 мес., соответственно, но данные статистически недостоверные (р=0,16) [72]. Однако медиана интервала без лечения у больных с наличием мутации BRCA2 была выше и составила 57 мес. по сравнению с 40 мес. у больных с мутацией BRCA1 (р=0,2), хотя различия также не носили достоверного характера. Проект Cancer Genome Atlas у 316 пациенток с низкодифференцированной аденокарциномой яичников провел анализ лечения больных в зависимости от статуса гена BRCA.

Из всей популяции пациенток 86% больных были еврейками, но не ашкинази и только 7% были ашкинази и по 3% составили пациентки африканки — мериканки и азиатки. Все больные получали платиновую терапию в качестве первичной терапии и 94% — с добавлением таксанов. Мутации в гене BRCA1 встречались у 11,7% пациенток, а в гене BRCA2 у 9,2% больных. Пятилетняя выживаемость достоверно лучше отмечалась только в группе BRCA2 мутированных пациенток (61%) по сравнению с больными с диким типом BRCA (25%, р=0,002), а 5-летняя выживаемость BRCA1 мутированных женщин достоверно не отличалась от больных с диким типом BRCA (р=0,09). При прямом сравнении 3-летней выживаемости без прогрессирования пациенток носительниц BRCA2 и BRCA1 мутации отмечены достоверные различия (44% по сравнению с 22%, р=0,05).

Медиана интервала без лечения после первичной платиновой терапии у больных с мутацией в BRCA2 гене составила 18,0 мес., при BRCA1 мутации — 12,5 мес., а у больных с диким типом BRCA — 11,7 месяцев (р=0,02) [244].

В мета-анализе, проведенным Zhong et al., куда вошли 27 статей, опубликованных в PUBMED и EMBASE, были продемонтрированы лучшие результаты и выживаемости без прогрессирования у больных с наличием и BRCA1 и BRCA2 мутаций (HR, 0,65; 95% CI, 0,52-0,81 для носительниц мутаций BRCA1; HR, 0,61; 95% CI, 0,47-0,80 для носительниц мутаций BRCA2) и продолжительности жизни (HR, 0,76; 95% CI, 0,70-0,83 для носительниц мутаций BRCA1; HR, 0,58; 95% CI, 0,50-0,66 для носительниц мутаций BRCA2) [249].

Пациентки с наличием мутаций BRCA1 и BRCA2 в большинстве исследований, но не во всех, демонстрируют корреляцию с ответом на платиновую терапию и с лучшей выживаемостью по сравнению с больными с отсутствием данных мутаций [17, 40, 133, 190, 194, 243]. В известном исследовании по изучению интраперитонеального введения химиотерапии, в котором также изучали уровень экспрессии белка BRCA1, синтезированный одноименным геном, были отмечены достоверные преимущества интраперитонеального введения терапии только в группе пациенток с дефицитом белка BRCA1 (МВБП при в/в введении ХТ составила — 18,7 мес.

по сравнению с 34,2 мес. в группе и/п введения, р=0,002, и МПЖ при в/в введении ХТ составила — 47,7 мес.в по сравнению с 84,1 мес. в группе и/п введения, р=0,0002), а в группе больных с нормальным или повышенным содержанием белка достоверных различий между BRCA1 внутривенным и интраперитонеальным введением химиотерапии не было (МВБП при в/в введении ХТ составила — 17,7 мес. по сравнению с 20,1 мес. в группе и/п введения, р=0,787, и МПЖ при в/в введении ХТ составила — 50,4 мес. по сравнению с 58,1 мес. в группе и/п введения, р=0,818) [141]. Такую закономерность авторы объясняют более высокими дозами цисплатина в группе пациенток с интраперитонеальным введением химиотерапии. Таким образом, полной ясности в вопросе влияния мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 на эффективность лечения пациенток раком яичников нет. Процесс скринирования российских пациенток раком яичников на наличие мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 пока находится в начале пути и мы имеем мало данных о результатах лечения данной популяции больных.

1.2. ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ

ПЕРВИЧНЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ

–  –  –

В понятиях какую химиотерапию называть адъювантной, а какую химиотерапией 1 линии для рака яичников имеется путаница. Принято называть адъювантной химиотерапию, если после операции не осталось остаточной опухоли при любой стадии заболевания. А при наличии любой остаточной опухоли называть первой линией химиотерапии. Но при раке яичников бывает очень сложно определить есть ли остаточная опухоль, если она микроскопическая, да и можно ли даже при IC стадии, когда уже опухоль вышла за пределы капсулы или находят опухолевые клетки в смывах, говорить об адъювантной химиотерапии. Более приемлемо после операции вне зависимости от стадии заболевания называть химиотерапию первичной, а уже, если возникает рецидив, тогда использовать понятие 2-я линия химиотерапии.

Первый вопрос, который может встать перед практикующим врачом — это в какой период времени следует начинать химиотерапию после хирургического лечения. Этот вопрос практически не обсуждается в литературе, хотя при ряде опухолей этот интервал является прогностическим признаком выживаемости пациенток. Данные небольших исследований при лечении малого числа пациенток показывают, что интервал от оперативного вмешательства до начала химиотерапии достоверно не влияет на отдаленные результаты лечения [65, 145].

Датские авторы провели анализ лечения 1223 пациенток одной клиники с целью выявить значимый интервал до начала химиотерапии. Взяли медиану интервала за референсную точку (32 дня) и проанализировали влияние интервала менее 32 дней и более 32 дней до начала химиотерапии на отдаленные результаты лечения.

В группе пациенток с началом лечения ранее чем через 32 дня медиана продолжительности жизни составила 42,4 мес., а в группе с началом лечения более чем через 32 дня — 52,2 мес. (HR=0,85, р=0,12). То есть интервал от операции до начала химиотерапии не влиял на отдаленные результаты лечения.

При проведении однофакторного анализа, на отдаленные результаты лечения достоверно влияли только объем остаточной опухоли и стадия заболевания [145].

Rosa et al. также докладывали об отсутствие статистической значимости интервала до химиотерапии на выживаемость в мультифакторном анализе, в котором тестировали интервал до начала химиотерапии менее чем через 4 недели, от 4-8 недель и более 8 недель [188]. Но известно, что после операции повышается ангиогенез, а при увеличение ангиогенеза начинается рост опухоли.

Таким образом, то сих пор не определен четкий интервал от операции до химиотерапии.

Другой вопрос, который встает перед врачом — это какое количество курсов химиотерапии оптимально для первичного лечения?

В ответе на данный вопрос единого мнения тоже нет. Считается, что для элиминации чувствительного опухолевого клона достаточно 6 курсов ХТ.

При анализе различий эффективности лечения 6 и 9 курсов ХТ Таксолом и Карбоплатином, проведенным у 125 пациенток с эпителиальным РЯ, получивших лечение с 2000-2008 гг., не было показано различий ни в объективном ответе (при 6 курсах ХТ объективный ответ отмечался в 71,4% случаев в сравнении с 71,9% — при лечении 9 курсами ХТ р=0,13), ни в медиане времени до прогрессирования (26,2 мес. в группе пациенток, получивших 6 курсов ХТ и 29 мес. в группе с 9 курсами лечения, р=0,5). Медиана выживаемости составила 106 мес. в группе с 6 курсами ХТ и 97 месяцев у больных, получивших 9 курсов лечения Таксолом и Карбоплатином (р=0,16). То есть увеличение количества курсов химиотерапии повышает токсичность, но не улучшает отдаленные результаты лечения [56, 110, 134]. В трех рандомизированных исследования III фаз сравнивали 5 по сравнению с 8 курсами ХТ цисплатином или карбоплатином, в другом 6 курсов по сравнению с 12 курсами ХТ по схеме САР и в третьем 5 курсов по сравнению с 10 курсами ХТ по схеме САР и не получено различий ни в выживаемости без прогрессирования, ни в продолжительности жизни между группами, только увеличение токсичности при увеличение количества циклов химиотерапии. Таким образом, увеличение количества курсов химиотерапии свыше 5-6 не улучшает результаты лечения.

Платиновые агенты — эта самая активная группа цитостатиков при раке яичников. В дотаксановую эру GOG исследования подтвердили лучшие результаты лечения платиносодержащими режимами с неплатиносодержащими режимами [167]. Двести двадцать семь пациенток с распространенным раком яичников были рандомизированы в группу, которые получали доксорубицин с циклофосфамидом с и без добавления цисплатина. Частота полных ремиссий составила 51% в группе с цисплатином по сравнению с 26% в группе без содержания цисплатина и соответственно медиана продолжительности жизни составила 15,7 месяцев и 9,7 месяцев. Далее проведенный мета-анализ подтвердил факт улучшения выживаемости платиносодержащих режимов химиотерапии. В последующем, многочисленные рандомизированные исследования и мета-анализ подтвердил, что карбоплатин равноэффективен цисплатину при внутривенном их введении и с тех пор, учитывая меньшую нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность карбоплатина, он стал стандартом лечения при первичном лечении рака яичников [41]. Ранний мета-анализ свыше 60 опубликованных исследований показал корреляцию между дозоинтенсивностью цисплатина и эффективностью лечения, но эта корреляция наблюдалась только в отношении доз ниже (менее 50 мг/м2 в 21 день), чем сейчас используют в клинической практике (75 мг/м2) [143]. Очень много проведено различных исследований, тестирующих дозы платиновых агентов, включая исследования, использующие высокие дозы карбоплатина с поддержкой трансплантацией костного мозга, но высокие дозы оказались эквивалентны дозе цисплатина от 50-100 мг/м2 каждые 3 недели и дозе карбоплатина от AUC 5 до AUC 7,5 каждые 3 недели. Элоксатин — это препарат платины третьей генерации, который теоретически обладает большей активностью при опухолях с дефицитом репаративной системы, и есть предположение, что он не вызывает перекрестной резистентности с другими платиновыми агентами. В небольшом рандомизированном исследовании с участием 177 пациенток раком яичников в первичном лечении сравнивали комбинацию циклофосфамид с цисплатином и циклофосфамид с элоксатином и не было показано различий ни в объективных ответах ни в выживаемости без прогрессирования ни в продолжительности жизни между двумя рукавами [159].

Элоксатин сейчас изучается в клинических исследованиях в первичном лечении при муцинозной аденокарциноме яичников.

В 1980 годах ряд исследований продемонстрировал эффективность паклитаксела при платинорезистентных рецидивах рака яичников. Далее последовали рандомизированные исследования, сравнивающих платисодержащие режимы в сочетании и без добавления паклитаксела в лечении первичного рака яичников. Результаты 2-х исследований (GOG 111 и OV-10) демонтрируют увеличение и выживаемости без прогрессирования и продолжительности жизни комбинации паклитаксела с цисплатином по сравнению с режимами циклофосфамида с цисплатином [27, 158, 164, 179].

Другие 2 исследования не показали преимущества добавления паклитаксела к первичному лечению. В исследовании GOG 132 было 3 рукава: монотерапия паклитакселом — 200 мг/м2 в виде 24 часовой инфузии, монотерапия цисплатином — 100 мг/м2 и комбинация цисплатина — 75 мг/м2 с паклитакселом — 135 мг/м2 х 24 часовая инфузия [164].

614 женщин после субоптимальной циторедуктивной операцией или с IV стадией заболевания были включены в это исследование. Эффект монотерапии паклитакселом был достоверно ниже по сравнению с платиносодержащими режимами (42% по сравнению с 67%, Однако различий в p0,01).

продолжительности жизни больных не было (30,2 мес., 25,9 мес. и 26,3 мес. для пациенток леченных цисплатином, паклитакселом и комбинацией препаратов соответственно, p0,01). Исследователи объясняли такие результаты тем фактом, что 50% пациенткам с монотерапией при повышении маркера меняли лечение на другой препарат (если больная получала монотерапию паклитакселом, потом она получала монотерапию цисплатином и наоборот). Но с другой стороны, в исследовании GOG 111 использовали паклитаксел редко при прогрессировании на циклофосфамиде с цисплатином, а вот в исследовании OV-10 было 48% больных, которые получали кроссовер — паклитаксел после явного прогрессирования на комбинации цисплатина с циклофосфамидом. В другом крупном международном исследовании ICON3 было рандомизировано 2075 пациенток с I-IV стадии рака яичников, сравнивали комбинацию карбоплатин в дозе AUC6 + пактилаксел c монотерапией карбоплатином — AUC6 или с комбинацией САР (цисплатин+доксорубицин+циклофосфамид). Не отмечено различия таксансодержащих комбинаций с другими- ни по выживаемости без прогрессирования ни по продолжительности жизни (HR для выживаемости 0,98;

95% CI, 0,87-1,10) [124]. Треть пациенток, которые получали карбоплатин в контрольной группе, после прогрессирования получали паклитаксел. Таким образом, результаты этих исследований расходятся, но по крайней мере, как минимум в двух исследованиях продемонстрированы достоверно ниже результаты лечения комбинацией циклофосфамида с цисплатином по сравнению с таксансодержащими режимами. Преимущество же комбинации паклитаксела с препаратами платины над монотерапией карбоплатином, даже если далее при рецидиве использовать паклитаксел, не доказано. Но, все же, учитывая тот факт, что комбинация паклитаксела с карбоплатином как минимум более эффективна, чем монотерапия карбоплатином и обладает хорошей переносимостью, данная комбинация стала стандартом первичного лечения рака яичников и остается им до сих пор.

Стандартные дозы паклитаксела, используемые в лечении первичного рака яичников составляли либо 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии, либо 175 мг/м2 в виде 3-х часовой инфузии. Изначально использовали продолженные инфузии паклитаксела — до 24 часов c целью снижения реакций гиперчувствительности и нейротоксичности. В ранних исследованиях, в которых сравнивали 3-х часовые инфузии с 24-часовыми, эффективность была выше при 24-часовых инфузиях.

Далее последовали исследования по сравнению 24-часовых инфузий с 96-часовыми инфузиями паклитаксела в дозе 135 мг/м2 с цисплатином — 75 мг/м2 (GOG 162), не было различий ни по выживаемости без прогрессирования ни по общей выживаемости [206]. Далее было проведено рандомизированное проспективное исследование по сравнению дозы 175 мг/м2 с 225 мг/м2 с карбоплатином AUC 5, также не было отмечено улучшения выживаемости при повышении дозы паклитаксела [59]. На основании позитивного исследования при раке молочной железы, где еженедельный паклитаксел продемонстрировал лучшие результаты лечения по сравнению со стандартным 3-недельным, Японской гинекологической группой было запланировано и проведено исследование по изучению еженедельного паклитаксела.

В исследование было включено 637 пациенток II-IV стадиями либо в группу с паклитакселом — 180 мг/м2 в виде 3-х часовой инфузии + карбоплатин — AUC 6 раз в 3 недели либо в группу дозоинтенсивного паклитаксела — 80 мг/м2 еженедельно с карбоплатином AUC 6 раз в 3 недели. Были получены достоверно лучшие результаты дозоинтенсивного режима и по выживаемости без прогрессирования (28 мес. vs. 17 мес.; HR 0,71; 95% CI, 0,58-0,88) и по 3-х летней выживаемости (72% vs. 65%; HR 0,75; 95% CI, 0,57-0,98). Во всех подгруппах (возраст, стадия заболевания, объем остаточной опухоли) были получены преимущества в отдаленных результатах лечения и при светлоклеточной и муцинозной аденокарциноме яичников. При медиане наблюдения уже 6,5 лет 5-летняя выживаемость составила 59% по сравнению с 51% (HR 0,79; 95% CI, 0,63-0,99) [112, 127]. Конечно, миелотоксичность была выше в группе с дозоинтенсивным режимом. Но это исследование было проведено при участии японских женщин, и требовалось подтверждение преимущества данного режима в западной популяции пациенток. В исследовании MITO-7, проведенном в 67 институтах Италии и Франции, сравнивали стандартный режим введения паклитаксела с карбоплатином с еженедельным (паклитаксел — 60 мг/м2 + карбоплатин — AUC 2 каждую неделю). Включено было 822 пациентки с IC-IV стадиями рака яичников. Различий в выживаемости без прогрессирования между группами получено не было (МВБП в группе больных, получавших стандартный режим, составила 17,3 мес. по сравнению с 18,3 мес. в группе пациенток, леченных еженедедьным режимом, р=0,66). Токсический спектр был лучше при еженедельном введение цитостатиков. Но в дозоинтенсивном режиме доза паклитаксела была выше [183]. Таким образом, включение препаратов платины в режимы химиотерапии в лечении первичного рака яичников остается обязательным компонентом, а вот роль паклитаксела до сих пор служит предметом споров.

Альтернативные комбинации лечения первичного РЯ

Scottish Gynaecological Cancer Trials Group (Шотландская гинекологическая группа) провела исследование по сравнению доцетаксела — 75 мг/м2 и паклитаксела — 175 мг/м2 в комбинации с карбоплатином AUC 5 при IC-IV стадиях рака яичников. Не было различий ни в выживаемости без прогрессирования (15 мес. в группе с доцетакселом и 14,8 мес. в группе с паклитакселом) ни в общей выживаемости (2-летняя выживаемость в группе больных, получавших доцетаксел, составила 64%, а паклитаксел — 69%).

Различия отмечались только в токсичности, меньший процент нейротоксичности встречался при лечении доцетакселом (11% по сравнению с 30% Gr. 2 степени), но при лечении доцетакселом отмечался больший процент миелотоксичности (11 пациенток по сравнению с 3 пациентками с фебрильной нейтропенией).

Доцетаксел является альтернативой в начальном лечении рака яичников, особенно у пациенток с высоким риском развития нейтороксичности [178, 227].

В исследование III фазы MITO-2 было проведено сравнение стандартной комбинации паклитаксела 175 мг/м2 с карбоплатином AUC5 и комбинации карбоплатина AUC 5 с пегилированным липосомальным доксорубицином (ПЛД) 30 мг/м2 каждые 3 недели до 6 циклов. В исследование было включено 820 пациенток с IC-IV стадиями рака яичников. Отдаленные результаты лечения были схожие (МВБП в группе паклитаксела с карбоплатином составила 16,8 мес. по сравнению с 19,0 мес. в группе ПЛД с карбоплатином (HR 0,95; 95% CI, 0,81-1,13, p=0,58), МПЖ в группе карбоплатина с паклитакселом составила 53,2 месяца по сранвению с 61,6 мес. в группе ПЛД с карбоплатином (HR 0,89; 95% CI, 0,72-1,12, p=0,32) [182]. При лечении ПЛД с карбоплатином в меньшем проценте случаев отмечались нейротоксичноть и алопеция, но больше гематологическая токсичность. Режим ПЛД с карбоплатином равноэффективен с режимом паклитаксела с карбоплатином. Таким образом, режимы химиотерапии с заменой паклитаксела на доцетаксел или ПЛД в схемах химиотерапии при первичном раке яичников также могут быть использованы.

Добавление третьего цитостика к стандартной начальной терапии

Гинекологической Онкологической Группой (GOG) было спланировано крупное мультицентровое исследование — GOG 182 — ICON5 с пятью группами, целью которого явилось сравнение эффективности и переносимости различных режимов комбинированной химиотерапии в первичном лечении больных с III/IV стадией эпителиального рака яичников или первичного рака брюшины. В сравниваемые режимы входили три новых цитотоксических препарата — гемцитабин, пегилированный липосомальный доксорубицин и топотекан, вместе которые комбинировались с карбоплатином (двойная комбинация) или с карбоплатином и паклитакселом (тройная комбинация) [62].

В исследование было рандомизировано 4312 больных. Из токсичности в основном преобладала гематологическая, причем самый высокий процент нейтропении IV степени был отмечен в трехкомпонентных группах с гемзаром и ПЛД, и тромбоцитопения III/IV степени в большем проценте случаев встречалась в группах с гемзаром, как в трехкомпонентной, так и с последовательным введением цитостатиков. Медиана времени до прогрессирования в трехкомпонентных и последовательных режимах составила 15,4-17,5 мес.

(уровень риска 0,94-1,07), а общая выживаемость — 39,1-42,8 мес. (уровень риска 0,83-1,14), что не превысила результаты лечения стандартным режимом таксола с карбоплатином. При анализе результатов лечения в зависимости от объема проведенной циторедуктивной операции, экспериментальные режимы показали преимущество тройных комбинаций по выживаемости без прогрессирования в группах больных с наличием только микроскопической опухоли (триплет с гемзаром — HR 0,827, триплет с ПЛД — HR 0,875, дуплет с топотеканом — HR 0,921, дуплет с гемзаром — HR 0,781). В группе больных с оптимальной циторедуктивной операцией показано незначительное преимущество выживаемости без прогрессирования триплетных комбинаций (триплет с гемзаром — HR 0,972, триплет с ПЛД — HR 0,920, дуплет с топотеканом — HR 1,069, дуплет с гемзаром — HR 1,019). А у пациенток с субоптимальной циторедукцией стандартная комбинация продемонстрировала лучшие результаты выживаемости без прогрессирования. (Триплет с Гемзаром — HR 1,146, триплет с Доксилом — HR 1,112, дуплет с Топотеканом — HR 1,142, дуплет с Гемзаром — HR 1,303). Результаты лечения в зависимости от возраста, стадии и степени дифференцировки опухоли не показали статистически значимых различий экспериментальных режимов со стандартным. Таким образом добавление третьего цитостика не улучшило отдаленных результатов лечения больных с первичным раком яичников.

Интраперитонеальная химиотерапия в лечении первичного рака яичников

Идея интраперитонеального введения цитостатиков основана на создании большей концентрации и более длительной экспозии цитостатика на опухоль, учитывая особенности распространения опухолевого процесса при раке яичников по брюшине. Для интраперитонеального введения тестировали много цитостатиков: цисплатин, карбоплатин, паклитаксел и топотекан. Прямая пенетрация цитостатика в опухолевую массу лимитирована 1-2 мм от поверхности опухоли и поэтому теоретически преимущество интраперитонеального введения есть только при малых размерах опухоли, а так как вглубь цитостатик не проходит, то следует дополнять лечение ввутривенным введением. При мета-анализе 8 сравнительных исследований цисплатинсодержащих комбинаций интраперитонеального введения с внутривенным, показано снижение на 21,6% риска смерти при использовании интраперитонеального введения (HR 0,79; 95% CI 0,70-0,89), исследования по изучению интраперитонеального введения химиотерапии представлены в таблице 4 [5, 31, 45, 51, 148]. Пока широко интраперитонеальное введение химиотерапии не вошло в клиническую практику по нескольким причинам: во первых — технические сложности связанные с установкой портов для интраперитонеального введения, во-вторых — введение паклитаксела ввиде 24-часовой инфузии, требующее обязательной госпитализации пациенток, в третьих — осложнения, связанные с катетерами (обструкция у 37,6% и инфицирование у 31,4% больных).

–  –  –

Несмотря на то, что в 2-х приведенных исследованиях, не проведено запланированных число курсов и/п химиотерапии, но даже в них достигнуто преимущество отдаленных результатов лечения.

Все исследования, которые проводились по изучению интраперитонеальной химиотерапии, были с использованием цисплатина и в интраперитонеальном рукаве и в внутривенном, когда уже давно в практике используется менее токсичный карбоплатин. Во всех исследованиях дизайны были некорректны cоставлены, в интраперитонеальных рукавах дозы цитостатиков были выше. В исследовании GOG 172 только 42% пациенток получили все 6 запланированных курса интраперитонеальной химиотерапии из-за проблем с катетером и токсичности цисплатина. В настоящее время проводится целый ряд исследований с оптимизацией интраперитонеальной химиотерапии (GOG 252, JGOG-3019, OV-21). Проводятся попытки использования карбоплатина и авастина при интраперитонеальном введении. Учитывая лучшие результаты лечения с применением интраперитонеальной химиотерапии в сравнении с внутривенной при объеме остаточной опухоли более 2 см в исследовании Alberts, в настоящее время проводятся исследования с применением интраперитонеального введения химиотерапии при субоптимальных циторедукцивных операциях и после интервальной циторедукции. Результаты этих исследований ожидаются. Таким образом, интраперитонеальная химиотерапия, при применении ее у пациенток оперированных в оптимальном объеме, демострирует значимые преимущества в отдаленных результатах лечения в сравнении с внутривенным введением цитостатиков и данное направление активно развивается.

1.2.2. Роль консолидирующей/поддерживающей терапии в лечении РЯ

Идея применения консолидирующей или поддерживающей терапии всегда присутствовала в лечении рака яичников, так как, несмотря на достижение полной ремиссии после первичной терапии, развивается рецидив заболевания.

Исторически с консолидирующей целью изучали применение интраперитонеального введения цитостатиков, применение лучевой терапии, и с поддерживающей целью изучали использование химиотерапии и нецитотоксических агентов.

–  –  –

в дозе 100 мг/м2 или без интраперитонеального введения цисплатина консолидирующей терапии. Исследование было закрыто с менее чем половиной запланированных набраных пациенток. После 8 лет наблюдения hazard ratio для выживаемости без прогрессирования составила 0,89 (95% CI, 0,59-1,33) и для выживаемости 0,82 (95% CI, 0,52-1,29). Исследователями был сделан вывод, что есть премущество в таком подходе, но недостаточное для применения в клинической практике в силу трудоемкости и большей токсичности [180].

Рандомизированное исследование GOG по внутриперитонеальному введению радиактивного Р32 по сравнению с наблюдением было негативное [226].

Облучение всего живота после полного курса химиотерапии было сопряжено с большими проблемами: выраженная миелосупрессия, энтериты, спаечные непроходимости. Технологии защиты органов на тот момент также не могли обеспечить защиту печени и почек. Хотя результаты некоторых исследований были достаточно интересными. Например, Swedish-Norwegian Ovarian cancer Study group сравнивали облучение всего живота у 98 пациенток III стадии, у которых была отмечена полная патоморфологическая ремиссия во время операции second-look после 4 курсов цисплатина с доксорубицином, либо с наблюдением, либо с продолженным введением цисплатина с доксорубицином до 10 циклов лечения. 5-летняя выживаемость без прогрессирования (облучение — 56%, химиотерапия — 36%, контроль — 35%, p=0,032) и общая выживаемость была достоверно лучше в группе с облучением живота [205]. Возможно, анализируя результаты данного исследования на современном уровне, было много пациенток со светлоклеточной аденокарциномой яичникой, для которых доказано преимущество облучения живота, но для этого надо пересматривать гистологический материал больных.

2 исследования по изучению с консолидирующей целью 4-х циклов топотекана у пациенток после первичного лечения были негативными. Изучался эпирубицин в консолидирующем лечении у пациенток достигших полной ремиссии после первичного лечения с небольшим преимуществом в выживаемости по сравнению с наблюдением [58, Но самым 77].



Pages:     | 1 || 3 | 4 |   ...   | 9 |
 

Похожие работы:

«Ульянова Онега Владимировна МЕТОДОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАКЦИН НА МОДЕЛИ ВАКЦИННЫХ ШТАММОВ BRUCELLA ABORTUS 19 BA, FRANCISELLA TULARENSIS 15 НИИЭГ, YERSINIA PESTIS EV НИИЭГ 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»

«Цховребова Альбина Ирадионовна ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ СРЕДЫ НА РАЗВИТИЕ БЕСХВОСТЫХ АМФИБИЙ СЕВЕРНЫХ СКЛОНОВ ЦЕНТРАЛЬНОГО КАВКАЗА Специальность 03.02.14 – биологические ресурсы Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель доктор биологических наук профессор Калабеков Артур Лазаревич Владикавказ 2015 Содержание Ведение..3 Глава I. Обзор литературных данных. 1.1....»

«Куяров Артём Александрович РОЛЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ И ЛИЗОЦИМА В ВЫБОРЕ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ШТАММОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У СТУДЕНЧЕСКОЙ МОЛОДЕЖИ СЕВЕРА 03.02.03 – микробиология 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание учёной степени кандидата...»

«Моторыкина Татьяна Николаевна ЛАПЧАТКИ (РОД POTENTILLA L., ROSACEAE) ФЛОРЫ ПРИАМУРЬЯ И ПРИМОРЬЯ 03.02.01 – Ботаника Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, старший научный сотрудник Н.С. Пробатова Хабаровск Содержание Введение... Глава 1. Природные...»

«Сухарьков Андрей Юрьевич РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ОЦЕНКИ ОРАЛЬНОЙ АНТИРАБИЧЕСКОЙ ВАКЦИНАЦИИ ЖИВОТНЫХ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: кандидат ветеринарных наук, Метлин Артем Евгеньевич Владимир 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя бешенства 2.2 Эпизоотологические...»

«СЕТДЕКОВ РИНАТ АБДУЛХАКОВИЧ РАЗРАБОТКА НОВЫХ СРЕДСТВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭШЕРИХИОЗОВ ТЕЛЯТ И ПОРОСЯТ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ Юсупов...»

«АБДУЛЛАЕВ Ренат Абдуллаевич ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ МЕСТНЫХ ФОРМ ЯЧМЕНЯ ИЗ ДАГЕСТАНА ПО АДАПТИВНО ВАЖНЫМ ПРИЗНАКАМ Шифр и наименование специальности 03.02.07 – генетика 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений ДИССЕРТАЦИЯ на соискание учёной степени кандидата...»

«Мухаммед Тауфик Ахмед Каид ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕНОТИПОВ С ХОРОШИМ КАЧЕСТВОМ КЛЕЙКОВИНЫ, ОТОБРАННЫХ ИЗ ГИБРИДНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ АЛЛОЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ ЯРОВОЙ ПШЕНИЦЫ МЯГКОЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДНК-МАРКЕРОВ Специальность 06.01.05 – селекция и семеноводство сельскохозяйственных растений Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Научный...»

«Якимова Татьяна Николаевна Эпидемиологический надзор за дифтерией в России в период регистрации единичных случаев заболевания 14.02.02 эпидемиология диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«СЕРГЕЕВА ЛЮДМИЛА ВАСИЛЬЕВНА ПРИМЕНЕНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ЗАКВАСОК ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ МЯСНОГО СЫРЬЯ И УЛУЧШЕНИЯ КАЧЕСТВА ПОЛУЧАЕМОЙ ПРОДУКЦИИ Специальность 03.01.06 – биотехнология ( в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель Доктор биологических наук, профессор Кадималиев Д.А. САРАНСК 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ.....»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«Любас Артем Александрович ПАЛЕОРЕКОНСТРУКЦИЯ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ ПРЕСНОВОДНЫХ МОЛЛЮСКОВ В НЕОГЕН-ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ВОДОТОКАХ С ЭКСТРЕМАЛЬНЫМИ ПРИРОДНЫМИ УСЛОВИЯМИ Специальность 25.00.25 – геоморфология и эволюционная география Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор биологических наук...»

«Ядрихинская Варвара Константиновна ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ В Г. ЯКУТСКЕ И РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент М.В. Щелчкова Якутск 2015...»

«Степина Елена Владимировна ЭКОЛОГО-ФЛОРИСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕПНОЙ РАСТИТЕЛЬНОСТИ ЮГО-ЗАПАДНЫХ РАЙОНОВ САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«Карачевцев Захар Юрьевич ОЦЕНКА ПИЩЕВЫХ (АКАРИЦИДНЫХ) СВОЙСТВ РЯДА СУБТРОПИЧЕСКИХ И ТРОПИЧЕСКИХ РАСТЕНИЙ В ОТНОШЕНИИ ПАУТИННОГО КЛЕЩА TETRANYCHUS ATLANTICUS MСGREGOR Специальность: 06.01.07 – защита растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Попов Сергей...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Смешливая Наталья Владимировна ЭКОЛОГО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ СИГОВЫХ РЫБ ОБЬ-ИРТЫШСКОГО БАССЕЙНА 03.02.06 Ихтиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент Семенченко С.М. Тюмень – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«БРИТАНОВ Николай Григорьевич ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ИЛИ ЛИКВИДАЦИИ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор...»

«Доронин Максим Игоревич ЭКСПРЕСС-МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО НЕКРОЗА ГЕМОПОЭТИЧЕСКОЙ ТКАНИ ЛОСОСЕВЫХ РЫБ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, Мудрак Наталья Станиславовна Владимир 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя инфекционного...»

«КОЖАРСКАЯ ГАЛИНА ВАСИЛЬЕВНА КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 14.01.12 онкология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: доктор биологических наук, Любимова Н.В. доктор медицинских наук, Портной С.М. Москва, 2015 г....»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.