WWW.KONF.X-PDF.RU
БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Авторефераты, диссертации, конференции
 


Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |

«КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ...»

-- [ Страница 3 ] --

В дополнительной контрольной группе, представленной больными остеопорозом, для Дпид в сравнении с СТХ не характерна вариабельность значений. Проведенный корреляционный анализ не выявил зависимости уровней Дпид больных этой группы от возраста. В соответствии с данными, представленными в табл.5, у больных с остеопорозом медиана Дпид (8,3 нмоль/ммоль креат.) в 1,1 раза превышала показатель контроля (7,6 нмоль/ммоль креат.), но эти различия не были достоверными. Анализ распределения индивидуальных уровней Дпид показал, что у 26 из 39 женщин, что составило 68%, показатели находились в пределах общепринятой нормы.

В то же время у 13 пациенток (32%), в анамнезе которых были переломы, подтвержденные рентгенологическими данными, уровни Дпид превышали норму с вариабельностью показателей в интервале от 8 до 14,0 нмоль/ммоль креат. и достигали максимальные значения (18,9 нмоль/ммоль креат.) в двух случаях. Для больных этой подгруппы было характерно выраженное снижение МПКТ в области поясничных позвонков (L1-L4) и проксимальном отделе бедренной кости (от -2,91 до -3,62).

При анализе результатов определения экскреции Дпид с мочой у больных РМЖ с поражением скелета обнаружено повышение его экскреции с мочой по сравнению с показателем больных без поражения скелета по данным рентгенографии и сцинтиграфии, о чем свидетельствуют их медианы 10,3 и 8,3 нмоль/моль креат., выявленные различия были достоверными (р=0,001). В соответствии с данными таблицы 5, у больных анализируемых групп максимальные уровни Дпид превышали соответствующий показатель контрольной группы (в 2,5 раза при поражении и 1,4 раза – без поражения скелета). Медиана Дпид у больных с поражением скелета по сравнению с показателем группы контроля и больных остеопорозом примерно в 1,2 раза повышена, причем выявленные изменения показателя были достоверными (р=0,002 и р=0,01 соответственно). В то же время, медиана Дпид (8,8 нмоль/моль креат.) больных без поражения скелета и женщин остеопорозом (8,3 нмоль/моль креат.) была практически одинаковой и эти различия были недостоверными.

Расчет диагностической специфичности Дпид был выполнен по результатам его определения в объединенной контрольной группе, состоявшей из практически здоровых женщин и пациенток с остеопорозом. При этом у 81 из 86 женщин Дпид находился в пределах рассчитанного порогового уровня, что соответствовало диагностической специфичности маркера 94,2%.

–  –  –

Примечание: р0-3=0,002; р1-3=0,01; р2-3=0,001; р1-2=0,36 Для оценки закономерностей экскреции коллагеновых фрагментов при поражении скелета РМЖ представлялось интересным проанализировать с учетом порогового уровня распределение значений экскреции Дпид с мочой в группе больных с метастазами в костях, включившей 30 пациенток с развившимися костными метастазами, в сравнении с больными без поражения скелета.

Сравнительный анализ распределения экскреции Дпид с мочой показал, что частота повышения значения показателя по отношению к пороговому уровню были обнаружены у больных с метастазами в костях (59%) и без поражения скелета (16,7%). Низкие значения Дпид выявлены у большинства (83,3%) больных без метастазов в костях и у 41% больных с поражением скелета (рисунок 10).

% 83,3 100 16,7 10

–  –  –

Рисунок 10. Частота повышения значений Дпид у больных РМЖ по отношению к пороговому уровню.

Таким образом, в сравнении с СТХ, для Дпид выявлена наименьшая частота повышения значений показателя по отношению к пороговому уровню, что свидетельствовала о меньшей информативности его как маркера метастазирования в кости.

3.1.3. Результаты определения тартратрезистентной кислой фосфатазыb в сыворотке крови пациенток изучаемых групп Изучали активность ТРКФ-5b в сыворотке крови больных с метастазами в костях (n=38) и без метастазов (n=158), практически здоровых женщин (n=37) и больных остеопорозом (n=39) при ее определении с помощью иммуноферментного анализа. У практически здоровых женщин выявлена слабая тенденция к усилению секреции ТРКФ-5b с возрастом (r=0,2; р=0,01) и прежде всего у женщин постменопаузального возраста. Как следует из табл.6, в контрольной группе максимальные значения показателя достигали 12,0 Ед/л. У большинства женщин (30 из 37) этой группы (81,0%) преобладали значения показателя в интервале до 4,2 Ед/л. У 7 из 37 (19%) женщин значения ТРКФ-5b были несколько выше (от 4,2 до 12 Ед/л), что можно связать с существующей у этих женщин постменопаузой от 3 до 5 лет. По результатам определения ТРКФb в сыворотке крови практически здоровых женщин рассчитали ее пороговое значение, соответствующее 95% доверительному интервалу и равное 11,7 Ед/л.

В дополнительной контрольной группе, представленной больными остеопорозом, для ТРКФ-5b была характерна также меньшая вариабельность.

Проведенный корреляционный анализ не выявил зависимости уровней ТРКФ-5b больных этой группы от возраста. В соответствии с данными, представленными в таблице 6, у больных с остеопорозом медиана ТРКФ-5b (8,2 Ед/л) в 1,7 раза превышала показатель контроля (4,7 Ед/л), но эти различия не были достоверными. Анализ распределения индивидуальных уровней ТРКФ-5b показал, что у 26 из 39 женщин, что составило 68%, показатели находились в пределах общепринятой нормы. В то же время у 13 пациенток (32%), в анамнезе которых были переломы, подтвержденные рентгенологическими данными, уровни ТРКФ-5b превышали норму с вариабельностью показателей в интервале от 6 до 16,0 Ед/л и достигали максимальных значений (18,7 Ед/л) в двух случаях.

При этом для больных последней подгруппы было характерно выраженное снижение МПКТ в области поясничных позвонков (L1-L4) и проксимальном отделе бедренной кости (от -2,91 до -3,62).

При анализе результатов определения активности ТРКФ-5b в сыворотке крови больных РМЖ с метастазами в костях при первичном обследовании обнаружено ее увеличение по сравнению с больными без метастазов, о чем свидетельствуют медианы ТРКФ-5b (6,9 и 5,3 Ед/л соответственно), выявленные различия были достоверными (р=0,014). У больных анализируемых групп максимальные уровни ТРКФ-5b существенно превышали соответствующий показатель контрольной группы (в 2,3 раза при поражении и 1,5 раза – без поражения скелета). При этом выявленное превышение медиан у этих больных РМЖ по сравнению с показателем группы контроля было достоверное (р=0,0001;

р=0,049 соответственно). При анализе уровней ТРКФ-5b больных с метастазами и без метастазов в костях по сравнению с показателем больных остеопорозом не получено статистических различий, что объясняется отсутствием специального лечения у женщин этой группы.

Расчет диагностической специфичности ТРКФ-5b был выполнен по результатам определения в объединенной контрольной группе, состоявшей из практически здоровых женщин и пациенток с остеопорозом. При этом у 67 из 76 женщин ТРКФ-5b находился в пределах рассчитанного порогового уровня, что соответствовало диагностической специфичности маркера 88,2%.

–  –  –

Для оценки диагностической значимости ТРКФ-5b был выполнен сравнительный анализ распределения значений ТРКФ-5b с учетом его порогового уровня в общей группе больных с метастазами в костях и больных без рентгенологических признаков поражения скелета. При сравнении распределения значений ТРКФ-5b по отношению к пороговому уровню (11,7 Ед/л) повышенные значения показателя были обнаружены у 15 больных с метастазами в костях, что составило 39,7%. При отсутствии признаков поражения скелета высокие уровни были выявлены у 7 пациенток (4,4%). С большей частотой значения ТРКФ-5b до 11,7 Ед/л выявлялись у больных без метастазов в костях (95,6 %), однако у больных с поражением скелета частота низких уровней была также высокой и составила 60,3% случаев (рисунок 11).

Небольшие различия как абсолютных значений ТРКФ-5b, так и частоты повышения по отношению к пороговому уровню в группе больных с метастазами по сравнению с пациентками без клинических признаков поражения скелета могут быть результатом меньшего числа обследованных пациенток, а также вследствие недостаточной чувствительности ТРКФ-5b как маркера остеокластогенеза в условиях постоянно проводимого лечения.

95,6 60,3 % 60 39,7 4,4

–  –  –

Рисунок 11. Частота повышения активности ТРКФ-5b в сыворотке крови у больных РМЖ по отношению к пороговому уровню.

Таким образом, для ТРКФ-5b, как и для Дпид, выявлена наименьшая частота повышения значений показателя по отношению к пороговому уровню, что свидетельствовала о меньшей информативности его как маркера метастазирования в кости.

3.1.4. Результаты определения Дкк-1 в сыворотке крови пациенток изучаемых групп Результаты определения концентрации гликопротеина Дкк-1 в сыворотке крови больных РМЖ с метастазами (n=28) и без метастазов в костях (n=58), практически здоровых женщин (n=23) и больных остеопорозом (n=6) представлены в таблице 7. У практически здоровых женщин и больных с остеопорозом не выявлена связь с возрастом. В контрольной группе максимальные значения Дкк-1 достигали 13486 пг/мл. У большинства женщин (20 из 23) этой группы (87,0%) преобладали значения показателя в интервале до 7813 пг/мл. У 3 из 23 (13%) женщин значения Дкк-1 были выше (от 7813 до 13486 пг/мл), что можно связать с постменопаузой от 3 до 8 лет у этих женщин. В контрольной группе для изучения диагностической значимости Дкк-1, как маркера остеолиза, у больных РМЖ рассчитали его пороговое значение, соответствующее 95% доверительного интервала и равное 7813 пг/мл.

В дополнительной контрольной группе, представленной 6 больными остеопорозом, для Дкк-1 было характерно увеличение до максимальных значений (22983,0 пг/мл). Выявленные повышенные значения показателя у больных этой группы по сравнению с группой контроля отражали интенсивность остеолиза при остеопорозе, однако достоверных различий Дкк-1 в этих группах не получено.

При анализе результатов определения экскреции Дкк-1 в сыворотке крови больных РМЖ с метастазами в костях по сравнению с больными без поражения скелета не было достоверного (р=0,95) повышения показателя, о чем свидетельствуют их медианы 12208,5 и 12335 пг/мл соответственно. У больных без поражения скелета медиана (12208,5 пг/мл) Дкк-1 достоверно не отличалась (р=0,44) от соответствующего показателя (11824 пг/мл) женщин группы контроля.

–  –  –

Отсутствие достоверного повышения концентрации Дкк-1 у больных РМЖ при поражении скелета свидетельствовало о низкой информативности показателя как маркера метастазирования в кости. В соответствии с полученными результатами Дкк-1 не вошел в анализ зависимости уровней показателя от клинических характеристик РМЖ.

3.2. Исследование биохимических показателей остеосинтеза у больных раком молочной железы с метастазами в костях по сравнению с практически здоровыми женщинами, больными остеопорозом и больными без поражения скелета

–  –  –

Изучали активность КЩФ в сыворотке крови больных с метастазами в костях (n=71), без метастазов (n=167), практически здоровых женщин (n=47) и больных остеопорозом (n=39). У практически здоровых женщин выявлена слабая тенденция к усилению секреции КЩФ с возрастом (r=0,2; р=0,01) и прежде всего у женщин постменопаузального возраста. Как следует из таблицы 8, в контрольной группе максимальные значения КЩФ достигали 63,8 Ед/л. У большинства женщин (42 из 47) этой группы (89,4%) преобладали значения показателя в интервале до 45 Ед/л. У 5 из 47 (10,6%) женщин значения КЩФ были выше (от 45 до 63,8 Ед/л), что можно связать с существующей у этих женщин постменопаузой от 3 до 5 лет. По результатам определения СТХ в сыворотке крови практически здоровых женщин рассчитали его пороговое значение, соответствующее 95% доверительному интервалу и равное 43,7 Ед/л.

В дополнительной контрольной группе, представленной больными остеопорозом, для КЩФ была характерна меньшая вариабельность в сравнении с СТХ. Вошедшие в эту группу женщины имели разные сроки постменопаузы и не получали специального лечения. При обследовании у большинства больных этой группы был диагностирован остеопороз тяжелой формы. При этом снижение МПКТ в различных отделах скелета находилось в пределах от -2,54 до -3,62 стандартных отклонения от соответствующих пиковых значений костной массы.

Проведенный корреляционный анализ не выявил зависимости уровней КЩФ больных остеопорозом от возраста. В соответствии с данными, представленными в таблице 8, у больных с остеопорозом медиана КЩФ (28,4 Ед/л) в 1,1 раза превышала показатель контроля (26,4 Ед/л), эти различия не были достоверными.

Анализ распределения индивидуальных уровней КЩФ показал, что у 26 из 39 женщин, что составило 68%, показатели находились в пределах общепринятой нормы. В то же время у 13 пациенток (32%), в анамнезе которых были переломы, подтвержденные рентгенологическими данными, уровни КЩФ превышали норму с вариабельностью показателей в интервале от 45,0 до 60,0 Ед/л и достигали максимальных значений (67,3 Ед/л) в двух случаях. При этом для больных последней подгруппы было характерно выраженное снижение МПКТ в области поясничных позвонков (L1-L4) и проксимальном отделе бедренной кости (от -2,91 до -3,62). При анализе результатов определения активности КЩФ в сыворотке крови больных РМЖ с метастазами в костях при первичном обследовании обнаружено ее увеличение в 1,9 раза по сравнению с соответствующим показателем в группе больных без метастазов в костях и в 1,7 – по отношению к группе контроля, причем выявленные различия были достоверными (р=0,01При анализе уровней КЩФ у больных с метастазами в костях по сравнению с больными остеопорозом также обнаружено статистически достоверное различие (р=0,014), о чем свидетельствует превышение медианы (45,6 Ед/л) больных с поражением скелета в 1,6 раза по сравнению с показателем (28,4 Ед/л) больных остеопорозом. В то же время медианы групп больных без поражения скелета, пациенток с остеопорозом и практически здоровых женщин практически не различались.

Расчет диагностической специфичности КЩФ был выполнен по результатам определения в объединенной контрольной группе, состоявшей из практически здоровых женщин и пациенток с остеопорозом. При этом у 67 из 89 женщин активность КЩФ находилась в пределах рассчитанного порогового уровня, что соответствовало диагностической специфичности маркера 77,9%.

–  –  –

В соответствии с представленными выше данными особый интерес представлял анализ результатов определения КЩФ у первичных больных. Из общей группы больных РМЖ без клинических признаков поражения скелета лишь 35 больных (21%) оказались включенными в исследование до оперативного лечения. Выполненный статистический анализ результатов определения КЩФ у больных данной подгруппы выявил практически одинаковые уровни до и после первичного лечения (медианы 22,7 и 23,5 Ед/л соответственно). При дополнительном анализе значений КЩФ у больных до лечения с учетом некоторых клинических характеристик РМЖ не было установлено достоверного повышения показателя в зависимости от размера и степени клеточной дифференцировки опухоли.

Для оценки диагностической значимости КЩФ представлялось важным проанализировать распределение показателя активности с учетом порогового уровня у больных общей группы с метастазами в костях, включавшей 30 больных с развившимися костными метастазами, по сравнению с больными без рентгенологических признаков поражения скелета. Сравнительный анализ распределения значений КЩФ показал, что с большей частотой повышенные по отношению к пороговому уровню значения показателя обнаружены у больных с метастазами в костях (71,3%), при отсутствии признаков поражения скелета – в 12% наблюдений. Кроме того, с наибольшей частотой низкие значения КЩФ были выявлены у больных без метастазов в костях (88 %), тогда как у больных с поражением скелета – в 28,7% случаев (рисунок 11).

71,3 % % 60 28,7

–  –  –

Рисунок 12. Частота повышения значений костного изофермента щелочной фосфатазы у больных РМЖ по отношению к пороговому уровню.

Таким образом, выявленная наибольшая частота повышения КЩФ в сыворотке крови больных с поражением скелета по отношению к исходному уровню свидетельствовала о высокой ее информативности как маркера костного метастазирования.

–  –  –

Результаты исследования уровня остеокальцина, как маркера остеосинтеза, при поражении скелета (n=23), без поражения скелета (n=53), практически здоровых женщин (n=18) и больных остеопорозом (n=6) представлены в таблице

9. В контрольной группе медиана составила 11,8 мкг/л, причем у большинства (14 из 18) женщин (77,7%) преобладали значения до 11 мкг/л.

В дополнительной контрольной группе, представленной 6 больными остеопорозом, было выявлено повышение медианы (23,3 мкг/л) в 1,9 раза по сравнению с медианой (11,8 мкг/л) группы контроля, однако эти различия не были достоверными.

–  –  –

При анализе результатов определения концентрации остеокальцина в сыворотке крови больных РМЖ с метастазами в костях обнаружены значения показателя, которые практически не отличались от значений показателя больных без признаков поражения скелета, о чем свидетельствуют их медианы 12,5 и 11,3 мкг/л соответственно, (р=0,07). При сравнении медианы остеокальцина больных анализируемых групп с соответствующим показателем женщин контрольной группы также не обнаружено достоверных различий.

Отсутствие повышения концентрации остеокальцина при поражении скелета свидетельствует о его низкой информативности как маркера костного метастазирования. На основании полученной информации показатель не был включен в последующий клинический анализ.

Данные, установленные при сравнительном анализе результатов определения биохимических показателей резорбции и формирования костной ткани, послужили основанием для проведения последующего анализа зависимости СТХ, ТРКФ-5b, Дпид и КЩФ между собой и от клинических проявлений метастазов в костях рака молочной железы.

Корреляционный анализ зависимости маркреов костного метаболизма между собой проводился у больных с прогрессированием (n=39) и стабилизацией костных метастазов (n=32), а также у 30 больных с развившимися костными метастазами с помощью непараметрического критерия Спирмена.

Прогрессирование и стабилизацию метастазов подтверждали данными рентгенологического исследования скелета в сопоставлении с результатами определения концентрации в сыворотке крови маркеров костного метаболизма (СТХ, ТРКФ, КЩФ) и экскреции Дпид в моче. Результатом анализа была выявленная достоверная зависимость только для СТХ и КЩФ по сравнению с другими биохимическими показателями костной резорбции и формирования костной ткани. Наиболее выраженная взаимосвязь была установлена у больных с прогрессированием костных метастазов (r=0,61; р=0,0001), значительно ниже (r=0,46; р=0,0001) у больных с развившимися костными метастазами. У больных с стабилизацией процесса в костях рассчитанный коэффициент был ниже (r=0,41;

р=0,001) и отражал влияние проводимой непрерывной противоопухолевой терапии. У больных без признаков поражения скелета корреляционная зависимость была слабой (r=0,36; р=0,0001) и была практически одинаковой у здоровых женщин (r=0,38, (р=0,0001). В то же время у больных остеопорозом зависимость между СТХ и КЩФ отсутствовала, коэффициент корреляции был равен r=0. Различный характер связи между СТХ и КЩФ в сравниваемых группах отражал их выраженную зависимость у больных с прогрессированием костных метастазов. При последующем анализе показателей было установлено постоянное увеличение частоты высоких уровней КЩФ при высоком уровне СТХ с 30% при остеопорозе и при отсутствии клинических признаков поражения скелета, до 57,1% при развившихся метастазах в костях, до 72% при стабилизации и до 84% при прогрессировании костных метастазов.

Полученные данные корреляционного анализа, свидетельствующие о наличии выраженной взаимосвязи между СТХ и КЩФ у пациенток раком молочной железы с метастазами в костях, использовали для последующего анализа зависимости маркеров костного обмена от клинических проявлений метастатического поражения скелета.

3.3. Исследование маркеров костного метаболизма у больных с развившимися метастазами в костях в процессе динамического наблюдения Как было отмечено выше, при динамическом наблюдении в течение 6 лет 167 больных без клинических или рентгенологических признаков поражения скелета у 30 (18%) пациенток развились костные метастазы в сроки от 3 до 68 месяцев.

До включения в исследование большинство (20 из 30) больных с развившимися метастазами в костях были пролечены радикально, 6 из 20 больных продолжали адъювантную эндокринную терапию. Остальные 10 пациенток получали первичное лечение рака молочной железы. У большинства (20) больных опухоли имели гистологический вариант инфильтративного протокового рака (66,6%), 2 степень злокачественности и умеренную клеточную дифференцировку, положительный рецепторный статус эстрогенов и/или прогестерона. Преобладали больные (25 женщин) с местно-распространенными формами РМЖ и 5 пациенток были с ранними формами.

Больным с развившимися метастазами в костях каждые 3 месяца оценивали выраженность болевого синдрома (шкала ВОЗ) и получаемое обезболивание, а

–  –  –

Примечание: CTX - р1-0=0,0196; р2-1=0,0045; р2-0=0,000029; Дпид - р1-00,05; р2-1=0,01; ТРКФ-5b- р1р2-1=0,04; КЩФ - р1-0=0,34; р2-1=0,035; р2-0=0,0068 00,05;

Для других маркеров изменения были менее выражены. При анализе значений КЩФ до выявления костных метастазов медиана показателя была равна 30,1 Ед/л и практически не отличалась от исходных значений 29,2 Ед/л (р=0,34).

При рентгенологическом подтверждении метастазов показатель увеличился в 1,5 раза по отношению к исходному уровню (р=0,0068) и в 1,4 раза до клинической манифестации поражения скелета (р=0,035). У больных при рентгенологическом подтверждении костных метастазов при анализе уровней Дпид и ТРКФ было обнаружено увеличение медианы показателя в 1,2 и в 1,6 раза по сравнению к исходному уровню показателя (р=0,01; р=0,04 соответственно).

В соответствии с полученными данными для СТХ и КЩФ, как наиболее информативных маркеров костного метастазирования по сравнению с ТРКФ и Дпид, был проведен подробный анализ зависимости уровней показателей от срока выявления костных метастазов при динамическом наблюдении за больными РМЖ с развившимися костными метастазами.

На начало исследования у 18 из 30 (60%) больных наблюдалось превышение порогового значения СТХ (0,74нг/мл). Медиана срока между выявлением первого превышения порогового значения показателя и манифестацией костного метастаза у больных этой подгруппы составила 8,8 месяцев. У 12 пациенток не было обнаружено превышения порогового уровня показателя. Медиана срока от первого измерения СТХ до манифестации костного метастаза у 12 больных этой подгруппы была равна 18,6 месяцам. Как следует из данных рисунка 13, у 18 из 30 больных с уровнем СТХ, превышающим пороговый уровень, костные метастазы развились в сроки от 3 до 60 месяцев. При этом у 13 из 18 (72%) больных с повышенным уровнем СТХ были обнаружены метастазы в ранние сроки (3 до 20 месяцев). При этом у 4 больных с повышенными уровнями СТХ сроки подтверждения костного метастаза инструментальными методами составили 3 месяца, у 3 пациенток – 9 месяцев и до 20 месяцев – у 6 больных. В то же время, 12 из 30 (40%) пациенток этой подгруппы на начало исследования имели низкие значения СТХ. При динамическом наблюдении от 3 до 68 месяцев больных этой подгруппы низкие значения увеличились в 2 раза и соответствовали манифестации костных метастазов.

В то же время, по сравнению с СТХ, выявленное повышение КЩФ было менее выраженным. У 11 из 30 (36,6%) больных с высокими уровнями КЩФ выявлены костные метастазы в сроки от 3 до 40 месяцев динамического наблюдения. При этом 19 из 30 (63,4%) пациенток с развившимися костными метастазами при первичном обследовании имели значения показателя ниже порогового уровня. При динамическом наблюдении от 3 до 68 месяцев у больных этой подгруппы уровни КЩФ увеличились в 1,5 раза и соответствовали манифестации костных метастазов.

Рисунок 13. Динамическое определение СТХ и КЩФ у больных РМЖ с развившимися метастазами в костях.

– манифестация костных метастазов.

После выявления костных метастазов больным была назначена системная противоопухолевая и костно-направленная терапия. Динамику уровней СТХ и КЩФ удалось оценить у 15 из 30 больных с развившимися костными метастазами, тогда как остальные пациентки в связи с дальнейшим прогрессированием костных метастазов, тяжестью их состояния и смертью не вошли в анализ. В соответствии с рисунком 14, кривые динамического определения СТХ имели различную направленность, отражающую эффективность проводимой терапии. В целом по группе на фоне эффективной терапии бисфосфонатами у 7 из 15 пациенток установлено достоверное (р=0,002) снижение медианы СТХ после лечения (0,55 нг/мл) в 1,9 раза по отношению к исходному уровню, составившему 1,03 нг/мл. Прогрессирование костных метастазов было выявлено у 8 больных с повышением СТХ в 1,5 раза по отношению к исходному уровню. В то же время для КЩФ не было установлено достоверных различий между медианами до и после лечения, которые составили 39,8 и 45,5 Ед/л.

–  –  –

Рисунок 14. Динамическое определение СТХ и КЩФ у больных РМЖ с развившимися костными метастазами при лечении бисфосфонатами.

– манифестация костных метастазов и начало лечения бисфосфонатами.

Обобщая результаты, полученные в процессе наблюдения за больными, у которых развились костные метастазы рака молочной железы, важно подчеркнуть значимость динамического определения маркеров костного метаболизма с целью оптимизации обследования и улучшения отдаленных результатов лечения.

Полученные результаты характеризуют СТХ и КЩФ как наиболее информативные маркеры костного метастазирования рака молочной железы.

При этом СТХ, в отличие от КЩФ, достоверно отражал эффективность лечения костных метастазов бисфосфонатами, что свидетельствовало о диагностической значимости маркера остеолиза при поражении скелета у больных РМЖ.

Установленные данные послужили основанием для проведения последующего анализа клинической значимости маркеров костного метаболизма при поражении скелета.

ГЛАВА 4. АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ

МАРКЕРОВ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ РАКОМ

МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Тенденции и закономерности, описанные в предыдущих главах, предполагают использование биохимических показателей костной резорбции и костеобразования в качестве маркеров метастазирования в кости у больных РМЖ.

Для практического применения этих показателей представляется необходимым оценить их самостоятельное значение в диагностике, мониторинге и прогнозе поражения скелета.

4.1. Диагностическая значимость маркеров костного метаболизма у больных раком молочной железы при поражении скелета Обобщая представленные данные в разделах 3.1, 3.2 и 3.3 по исследованию биохимических маркеров костного метаболизма у больных РМЖ, возможно предположить, что СТХ, как продукт деградации телопептидов коллагена I типа, и костный изофермент щелочной фосфатазы представляют наибольший интерес с точки зрения их использования в качестве биохимических критериев костного метастазирования. В связи с этим проведен анализ диагностической значимости сравниваемых маркеров остеолиза и остеосинтеза на основе оценки их чувствительности и специфичности. Расчет диагностической чувствительности у больных РМЖ с метастазами в костях проводился с учетом частоты увеличения показателей по отношению к соответствующим пороговым значениям. Как следует из данных таблицы 11, для СТХ и КЩФ установлена достаточная диагностическая чувствительность, составившая 77,2 и 71,3% соответственно при рассчитанной специфичности 78,6% и 77,9%. Экскреция Дпид и активность ТРКФ характеризовались более низкой чувствительностью (соответственно 59 и 39,7%) при специфичности 94,2 и 88,2%.

–  –  –

Для повышения точности ранней диагностики поражения скелета у больных РМЖ был выполнен сравнительный анализ частоты увеличения маркеров в двух группах пациенток (таблица11).

По результатам определения показателей у больных без признаков метастатического поражения скелета по данным сцинтиграфии и рентгенографии было установлено, что 84,5 и 88% больных этой подгруппы имели значения СТХ и КЩФ ниже порогового уровня. В то же время у 12-15,5% больных были обнаружены значения показателей выше порогового уровня. При последующем динамическом наблюдении пациенток с высокими значениями показателей более чем у половины в последующем развились костные метастазы. У остальных больных этой подгруппы повышенный уровень СТХ и КЩФ свидетельствовал о снижение МПКТ в различных отделах скелета, подтвержденное данными рентгеновской абсорбциометрии, что соответствовало остеопорозу. Проведенный сравнительный анализ чувствительности и специфичности биохимических маркеров костного ремоделирования показал, что СТХ и КЩФ являются наиболее значимыми критериями, имеющими самостоятельное диагностическое значение у больных при поражении скелета.

В качестве клинического наблюдения, демонстрирующего диагностическое значение маркеров костного метаболизма в оценке поражения скелета, представляется история болезни пациентки из группы с развившимися костными метастазами. Больная Ф.,1962г.р., и.б. №1324/05 находилась на лечении в онкологическом диспансере №5 г. Москвы с 20. 05.2005 по 08.07.2010 с диагнозом: рак левой молочной железы pT2N0M0, 2аст. Ф., в 2005 году получила комбинированное лечение РМЖ: радикальная мастэктомия слева по Пейти (62 ГКБ), адъювантная химиотерапия 4 курса АС и эндокринная терапию тамоксифеном 20 мг/сут в течение 3-х лет. У больной после обследования получен полный эффект первичного лечения РМЖ, подтвержденный данными сцинтиграфии и рентгенологического исследования скелета и нормальными уровнями маркеров костного метаболизма. 20.09.05 пациентка была включена в исследование в группу больных без признаков поражения скелета. У больной через 11 месяцев наблюдения появление умеренной боли послужило поводом для рентгенологического исследования скелета. Рентгенологическое исследование не выявило костных метастазов, в то же время по данным ПЭТ с 18 F-ФДГ обнаружено повышенное накопление РФП в этой области. При анализе лабораторных данных наблюдалось повышение маркеров костного метаболизма до 2 раз (таблица 12). При последующих инструментальных методах исследования скелета костные метастазы не были выявлены. В течение 2-х лет у больной умеренная боль в области грудины и в грудном отделе позвоночника приняла характер сильной, по поводу которой пациентке было назначено комплексное обследование. При рентгенологическом подтверждении костных метастазов 25.10.08 было выявлено множественное метастатическое поражение скелета (грудины, ребер и Th7-8). При определении биохимических маркеров костного метаболизма отмечалось их увеличение в 1,5-3 раза по отношению к исходным значениям показателей. Наиболее выраженные изменения показателей остеолиза и остеосинтеза были характерны для СТХ и КЩФ. В связи с выраженным болевым синдромом пациентке назначены наркотические анальгетики. На фоне проводимой (системной противоопухолевой и костнонаправленной) терапии отмечалось дальнейшее прогрессирование костных метастазов с поражением поясничного отдела позвоночника. При биохимическом исследовании сыворотки крови и мочи сохранялись высокие уровни маркеров костного метаболизма с превышением их пороговых значений.

–  –  –

Данные, полученные в нашем клиническом наблюдении, подтвердили значение уровней маркеров костного метаболизма в качестве самостоятельных биохимических критериев в диагностике метастатического поражения скелета.

Повышенный уровень маркеров костного метаболизма, обнаруженный у больной РМЖ при динамическом обследовании, опережал клинические проявления костных метастазов на 24 месяцев. В целом, по общей группе больных с развившимися костными метастазами высокий уровень СТХ и КЩФ предшествовал клиническим признакам поражения скелета от 3 до 24 месяцев.

4.2. Значение маркеров костного метаболизма в оценке эффективности терапии больных раком молочной железы с метастазами в костях Значение маркеров костного метаболизма как самостоятельных критериев мониторинга метастатического поражения скелета оценили по результатам динамического обследования 71 больной РМЖ с костными метастазами, которые, как было описано выше, находились на постоянном противоопухолевом лечении и не получали бисфосфонаты. Больные с исходными метастазами на начало исследования имели разное течение метастатического процесса в костях. При оценке эффективности противоопухолевого лечения были выделены 2 подгруппы: 39 больных с прогрессированием костных метастазов и 32 пациентки со стабилизацией процесса. После включения в исследование всем больным назначили противоопухолевую и костно-направленную терапию. Эффективность терапии оценивали с учетом клинических (выраженность болевого синдрома, употребление наркотических препаратов и наличие патологических переломов), рентгенологических и сцинтиграфических данных, а также результатов определения маркеров костного метаболизма. В соответствии с представленной информацией в разделе "Материалы и методы" инструментальные методы диагностики костной системы проводили каждые 6 -12 месяцев или в зависимости от клинической ситуации. Анализ клинических проявлений метастазов в костях и определение уровней биохимических показателей костного метаболизма в сыворотке крови (СТХ, ТРКФ, КЩФ) и в моче (Дпид) проводили каждые 3 месяца или в зависимости от клинической ситуации.

При анализе 20 больных с прогрессированием костных метастазов на фоне эффективной терапии обнаружена положительная динамика по костям (срок наблюдения составил от 3 до 24 месяца). При этом, как следует из данных таблицы 13, медиана СТХ в отличие от других показателей, достоверно (р0,05) снижена на 77% после лечения по сравнению с соответствующим показателем до лечения, что могло объясняться его наибольшей чувствительностью и специфичностью как маркера костной резорбции, отражающего снижение остеолиза в результате ингибирующего эффекта бисфосфонатов. Большинство биохимических показателей остеолиза (ТРКФ-5b, Дпид) и остеосинтеза (КЩФ) не имеют достоверных различий. В то же время у 19 больных с прогрессированием костных метастазов при отсутствии эффекта было выявлено дальнейшее прогрессирование метастатического поражения скелета, которое заключалось в появлении новых очагов, отсутствии репарации в имеющихся метастазах и достоверном (р0,001) увеличении медианы СТХ на 67% после лечения по сравнению с исходными значениями (период наблюдения составил от 3 до 14 месяца). Для большинства изучаемых показателей (ТРКФ, Дпид, КЩФ) достоверных различий медиан не получено.

–  –  –

Выполненный статистический анализ показал, что СТХ, как чувствительный маркер мониторинга, отражал эффективность лечения больных с метастазами в костях костно-направленными препаратами. У больных с прогрессированием костных метастазов на фоне эффективной терапии бисфосфонатами обнаружено достоверное (р0,05) снижение медианы СТХ на 77% после лечения по сравнению с соответствующим показателем до лечения и достоверное (р0,001) увеличение СТХ на 67% при отсутствии эффекта.

У больных со стабилизацией костных метастазов на фоне эффективной терапии бисфосфонатами уровень СТХ снижен с тенденцией к достоверности на 62% после лечения по сравнению с показателем до лечения и повышение уровня показателя, которое не достигало статистической значимости, при отсутствии эффекта.

Подводя итог результатов, изложенных в данной главе, нужно подчеркнуть, что для оценки состояния костного ремоделирования у больных РМЖ продукты деградации коллагена I типа и костный изофермент щелочной фосфатазы являются наиболее значимыми биохимическими критериями, отражающими метастатический остеолиз. СТХ проявлял большую по сравнению с КЩФ информативность в мониторинге эффективности терапии больных с костными метастазами. Для оценки практической значимости показателей деструкции костной ткани и костеобразования в качестве маркеров костного метастазирования нами был проведен последующий анализ зависимости их от клинических проявлений метастазов в костях. Полученные данные послужили основанием для оценки их прогностической значимости у больных РМЖ при поражении скелета.

4.3. Взаимосвязь биохимических маркеров резорбции и формирования костной ткани с клиническими проявлениями метастазов в костях При изучении зависимости биохимических маркеров костного метаболизма от клинических характеристик метастатического процесса в костях у больных РМЖ использованы такие критерии, как распространенность поражения скелета, наличие патологического перелома, выраженность болевого синдрома, употребление анальгетиков.

Как известно, у больных РМЖ с метастатическим поражением скелета усиливается остеолиз. Выраженность его зависит от распространенности поражения костной ткани. При анализе зависимости изучаемых маркеров костного метаболизма от степени поражения скелета, больных разделили на группы с множественными и единичными метастазами. В группу с множественными метастазами вошли 39 (55%) больных, имевшие по данным рентгенографии и сцинтиграфии скелета поражение трех или более костей, в группу с единичными (от одного до нескольких очагов в пределах одной или двух костей) метастазами включены 32 (45%) больных РМЖ.

–  –  –

Как следует из данных, представленных в таблице 15, у больных с множественными метастазами установлено достоверное увеличение медиан СТХ, ТРКФ-5b и КЩФ и усиление экскреции с мочой с тенденцией к достоверности (р=0,05) для Дпид. По степени и частоте повышения показателей остеолиза наиболее выраженные изменения были установлены для СТХ и ТРКФ-5b, для Дпид изменения были ниже в связи с вариабельностью показателя. Кроме того, показатели остеолиза, особенно СТХ и ТРКФ-5b, у больных с множественным поражением скелета были представлены максимальными значениями, которые достигали соответственно 1,5-3,52 нг/мл и 17,4-28,7 Ед/л. В отличие от СТХ, для КЩФ, показателя остеосинтеза, у больных с множественными метастазами изменения максимальных значений были выражены в меньшей степени, достигая 135 Ед/л. У больных с единичными метастазами максимальные значения СТХ и ТРКФ-5b достигали соответственно 0,9-1,34 нг/мл и 13,7 Ед/л. В сравнении с показателем остеолиза, изменения максимальных значений КЩФ у больных, имевших по данным рентгенографии и остеосцинтиграфии один или несколько очагов поражения в пределах 1 или 2 костей, были в меньшей степени и достигали 80,5 Ед/л.

Как упоминалось выше, у больных РМЖ метастатическое поражение скелета довольно часто сопровождается различными скелетными осложнениями.

Наличие патологических переломов – важная клиническая характеристика выраженности остеолиза у больных при поражении скелета. Для оценки взаимосвязи изучаемых показателей костного метаболизма с прогностически неблагоприятным скелетным осложнением (патологический перелом) больных с метастазами в костях разделили на 2 подгруппы пациенток с и без патологического перелома. Как следует из таблицы 16, наиболее выраженные изменения были характерны для маркера остеолиза СТХ, уровень которого в сыворотке крови больных с патологическим переломом достоверно превышал соответствующий показатель у больных при отсутствии патологического перелома. Следует отметить, что у больных с патологическим переломом СТХ представлен максимальными значениями, которые достигали 2,87-3,52 нг/мл. Для ТРКФ-5b изменения были выражены в меньшей степени по сравнению с СТХ как по степени увеличения, так и по достоверности различий. Существенных различий для Дпид установить не удалось, что может быть обусловлено выраженной вариабельностью экскреции показателя. У больных с патологическим переломом медиана КЩФ была повышена в 1,8 раза по сравнению с показателем у пациенток без этого осложнения и эти различия были достоверны.

–  –  –

Известно, что метастатическое поражение скелета сопровождается болевым синдромом различной выраженности, причем часто он является первым проявлением костной деструкции. При анализе зависимости уровней изучаемых показателей от выраженности болевого синдрома установлено их достоверное увеличение (p0,01) у больных с выраженным болевым синдромом по сравнению с соответствующими показателями больных с умеренной болью (таблица 17).

Очевидно, что у больных с сильной болью выраженные изменения характерны для показателей остеолиза (СТХ и ТРКФ-5b), уровни которых достоверно превышали соответствующие показатели больных с умеренной болью. У больных сравниваемых групп изменения Дпид были менее выраженными по степени повышения болевого синдрома. В группе больных с выраженным болевым синдромом гиперферментемия была выше в 1,7 раза по сравнению с показателем у пациенток с умеренным болевым синдромом и это различие было достоверным (p0,001).

–  –  –

Наличие боли для больных РМЖ – серьезная проблема, приводящая к необходимости приема различных анальгетиков, включая наркотические и НПВС.

У больных с выраженным болевым синдромом, получавшие наркотические анальгетики, обнаружено достоверное увеличение (p0,01-0,001) медианы СТХ, ТРКФ-5b, Дпид и КЩФ по сравнению с соответствующими показателями у больных с умеренной болью, принимающие нестероидные противовоспалительные средства (таблица 18). Полученные клинические данные показывают, что среди показателей костного метаболизма достоверные различия наиболее характерны для СТХ как маркера остеолиза.

–  –  –

Следует отметить, что для СТХ и КЩФ изменения носили наиболее выраженный и взаимосвязанный характер: медианы при наличии патологического перелома, множественных метастазах в костях, выраженном болевом синдроме и употреблении наркотических анальгетиков превышали соответствующие уровни от 2 до 2,5 раз (p0,001-0,01). В то же время для Дпид достоверные различия были установлены только при анализе зависимости от интенсивности болевого синдрома и употребления наркотических анальгетиков, что, скорее всего, было связано с вариабельностью показателя. Для ТРКФ-5b также были установлены достоверные различия при анализе зависимости от всех клинических признаков поражения скелета, однако они имели меньшую выраженность.

Итак, по результатам проведенных исследований получены данные, свидетельствующие о разной информативности изменений биохимических показателей костной резорбции и костеобразования у больных РМЖ при поражении скелета. При этом наиболее информативными показателями являются СТХ и КЩФ, что послужило основанием для оценки их прогностической значимости.

4.4. Прогностическое значение маркеров костного метаболизма у больных раком молочной железы Обобщая результаты исследования, подтверждающие зависимость биохимических показателей остеолиза (СТХ) и остеосинтеза (КЩФ) от клинических признаков метастатического поражения скелета, представляется важным оценить взаимосвязь этих показателей с выживаемостью больных раком молочной железы.

4.4.1. Характеристика общей выживаемости и выживаемости до прогрессирования больных раком молочной железы Общую выживаемость (ОВ) и выживаемость до прогрессирования (ВДП) оценили в общей группе, состоявшей из 238 пациенток. В эту группу вошли как больные с исходными костными метастазами (n=71), так и больные без клинических признаков поражения скелета (n=167). У больных без поражения скелета большинство пациенток имели длительный анамнез РМЖ, достигший в единичных случаях более 20 лет. Большинство (203) больных общей группы до начало исследования получили радикальное лечение, 35 больных были в процессе первичного лечения опухоли молочной железы. В целом большинство больных характеризовалась совокупностью относительно благоприятных прогностических признаков: 197 из 238 больных имели опухоль молочной железы 2 степени злокачественности и умеренной клеточной дифференцировки, больше половины пациенток имели гормонозависимые опухоли, 167 из 238 больных имели полный эффект первичного лечения и 189 из 238 больных имели удовлетворительное состояние (0-1 балл).

В процессе 6-летнего наблюдения 70 из 238 (29,4%) больных общей группы умерли от основного заболевания и 11 из 238 (4,3%) больных – от других причин. При этом общая 3-х, 5-ти и 10-ти летняя общая выживаемость составила 83%, 76,3 и 59,4 % соответственно (рисунок 15).

Рисунок 15. Общая выживаемость больных РМЖ (n=238).

У123 из 238 (51,6%) пациенток в процессе динамического наблюдения было выявлено прогрессирование заболевания. Метастатическое поражение скелета обнаружено у большинства (78%) больных с прогрессированием рака молочной железы. Медиана выживаемости до прогрессирования равна 77,3 месяцев, 3-х, 5ти и 10-ти летняя выживаемость до прогрессирования составила 74,9 %, 62,8 и 27,4% соответственно (рисунок 16).

Рисунок 16. Выживаемость до прогрессирования больных РМЖ общей группы (n=238).

–  –  –

110% 110% 100%

–  –  –

80% 90% 70% 60% 80% 50% 70% 40% 30% 60% 20% 50% 10% 0% 40%

–  –  –

Полученные результаты послужила основанием для проведения последующего анализа общей и выживаемости до прогрессирования в зависимости от уровня СТХ и КЩФ.

4.4.2. Общая выживаемость, выживаемость до прогрессирования больных раком молочной железы и ее связь с маркерами костного метаболизма Анализ общей выживаемости с учетом уровней СТХ и КЩФ у больных РМЖ с поражением и без поражения скелета. Оценка прогностического значения СТХ и КЩФ проводилась с учетом их пороговых уровней. Анализ общей выживаемости выполнен в группах больных с исходными и развившимися метастазами в костях, а также у больных без поражения скелета. В соответствии с полученными кривыми выживаемости, представленными на рисунке 18, при значениях СТХ выше порогового уровня (0,74нг/мл) в сыворотке крови 40 больных РМЖ с метастазами в костях 1-летняя выживаемость была равна 63,1%, 3-летняя общая выживаемость составила 9%, тогда как у 27 больных с низкими показателями она была достоверно (р0,05) выше (94,4 и 45,3% соответственно).

Кроме того, 13,8% больных со значениями показателя в пределах нормы прожили 5 лет. При этом медиана общей выживаемости при неблагоприятных (повышенных) уровнях СТХ, отражающих усиленный остеолиз, была ниже (12,5 мес.) по сравнению с группой больных с нормальным остеолизом (30 мес.) и эти различия были достоверными (р=0,00027). Получены достоверные различия и для КЩФ: 1-летняя выживаемость при гиперферментемии (43,7 Ед/л) была равна 66,2%, 3-х летняя общая выживаемость составила 21%, тогда как при благоприятных (ниже порогового уровня) значениях фермента она была выше (87,5 и 37,3% соответственно). Кроме того, 11% больных с нормальными значениями показателя прожили 5 лет. При этом медиана выживаемости при низких значениях КЩФ равна 26 мес., достоверно (р=0,0015) превышая медиану общей выживаемости при гиперферментемии (12 мес.).

–  –  –

50% 40% 40% 30% 20% 20% 10% 0% 0%

-10%

-20%

–  –  –

70% 70% 60% 60% 50% 50% 40% 40% 30% 30% 20%

–  –  –

40% 20% 0%

-20%

–  –  –

Рисунок 20. Общая выживаемость больных РМЖ с развившимися метастазами в костях с учетом уровней СТХ.

Анализ выживаемости до прогрессирования с учетом СТХ и КЩФ у больных РМЖ с поражением скелета. Анализ выживаемости до прогрессирования проводился по данным клинического и лабораторного анализов 69 больных РМЖ с поражением скелета. Как видно из рисунок 21, при неблагоприятных значениях СТХ 1-летняя выживаемость составила 11%, 3-х летняя выживаемость до прогрессирования больных была нулевой, тогда как у больных с низкими показателями она была достоверно (р=0,00005) выше (51 и 7,4% соответственно).

При этом медиана выживаемости до повторных костных метастазов больных с повышенными уровнями СТХ, отражающими усиленный остеолиз, была достоверно ниже (4 мес.) по сравнению с медианой больных с нормальным остеолизом (12 мес.). Достоверные различия установлены также при расчете выживаемости до прогрессирования больных с метастазами в костях с учетом уровней КЩФ 1-летняя выживаемость до прогрессирования составила 11,9%, 3-х летняя выживаемость была нулевой при гиперферментемии (43,7 Ед/л), тогда как при низких значениях она была достоверно выше (48 и 2% соответственно). При этом медиана выживаемости при неблагоприятных

–  –  –

80% 80% 70% 70% 60% 60% 50% 50% 40% 40% 30% 30% 20% 20% 10% 10% 0% 0%

-10% -10%

–  –  –

80% 80% 70% 70% 60% 60% 50% 50% 40% 40% 30% 30%

–  –  –

При дополнительном анализе прогностической значимости одновременного определения маркеров костного метаболизма было показано, что при неблагоприятном сочетании СТХ и КЩФ 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 52,5%, тогда как при нормальных СТХ и КЩФ 5-летняя безрецидивная выживаемость была выше на 40% (92,5%) и это увеличение было достоверным (р=0,0001).



Pages:     | 1 | 2 || 4 | 5 |

Похожие работы:

«СЕТДЕКОВ РИНАТ АБДУЛХАКОВИЧ РАЗРАБОТКА НОВЫХ СРЕДСТВ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЭШЕРИХИОЗОВ ТЕЛЯТ И ПОРОСЯТ 06.02.02 – ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология Диссертация на соискание ученой степени доктора ветеринарных наук Научный консультант: доктор ветеринарных наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ и РТ Юсупов...»

«Цвиркун Ольга Валентиновна ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС КОРИ В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ. 14.02.02 – эпидемиология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: заслуженный деятель науки РФ, лауреат Государственной премии СССР профессор, доктор медицинских наук Ющенко Галина Васильевна Москва – 20 Содержание...»

«Вафула Арнольд Мамати РАЗРАБОТКА ЭЛЕМЕНТОВ ТЕХНОЛОГИИ ВЫРАЩИВАНИЯ ПАПАЙИ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДОРОВОГО ПОСАДОЧНОГО МАТЕРИАЛА И ЭКСТРАКТОВ С БИОПЕСТИЦИДНЫМИ СВОЙСТВАМИ ДЛЯ ЗАЩИТЫ ЕЕ ОТ ВРЕДНЫХ ОРГАНИЗМОВ Специальности: 06.01.07 – защита растений 06.01.01 – общее земледелие и растениеводство Диссертация на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных...»

«Смешливая Наталья Владимировна ЭКОЛОГО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ СИГОВЫХ РЫБ ОБЬ-ИРТЫШСКОГО БАССЕЙНА 03.02.06 Ихтиология Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент Семенченко С.М. Тюмень – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ...»

«Любас Артем Александрович ПАЛЕОРЕКОНСТРУКЦИЯ СРЕДЫ ОБИТАНИЯ ПРЕСНОВОДНЫХ МОЛЛЮСКОВ В НЕОГЕН-ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ВОДОТОКАХ С ЭКСТРЕМАЛЬНЫМИ ПРИРОДНЫМИ УСЛОВИЯМИ Специальность 25.00.25 – геоморфология и эволюционная география Диссертация на соискание ученой степени кандидата географических наук Научный руководитель: доктор биологических наук...»

«Палаткин Илья Владимирович Подготовка студентов вуза к здоровьесберегающей деятельности 13.00.01 общая педагогика, история педагогики и образования Диссертация на соискание ученой степени кандидата педагогических наук Научные руководители: доктор биологических наук, профессор,...»

«Петренко Дмитрий Владимирович Влияние производства фосфорных удобрений на содержание стронция в ландшафтах Специальность 03.02.08 экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, профессор Белюченко Иван Степанович Москва – 2014 г. Содержание Введение Глава 1.Состояние изученности вопроса и цель работы 1.1 Экологическая...»

«Степина Елена Владимировна ЭКОЛОГО-ФЛОРИСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕПНОЙ РАСТИТЕЛЬНОСТИ ЮГО-ЗАПАДНЫХ РАЙОНОВ САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ 03.02.08 – экология (биологические науки) Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор...»

«Цховребова Альбина Ирадионовна ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ СРЕДЫ НА РАЗВИТИЕ БЕСХВОСТЫХ АМФИБИЙ СЕВЕРНЫХ СКЛОНОВ ЦЕНТРАЛЬНОГО КАВКАЗА Специальность 03.02.14 – биологические ресурсы Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель доктор биологических наук профессор Калабеков Артур Лазаревич Владикавказ 2015 Содержание Ведение..3 Глава I. Обзор литературных данных. 1.1....»

«БРИТАНОВ Николай Григорьевич ГИГИЕНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ИЛИ ЛИКВИДАЦИИ ОБЪЕКТОВ ПО ХРАНЕНИЮ И УНИЧТОЖЕНИЮ ХИМИЧЕСКОГО ОРУЖИЯ 14.02.01 Гигиена Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор...»

«Ядрихинская Варвара Константиновна ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ В Г. ЯКУТСКЕ И РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) 03.02.08 – экология Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель кандидат биологических наук, доцент М.В. Щелчкова Якутск 2015...»

«Карачевцев Захар Юрьевич ОЦЕНКА ПИЩЕВЫХ (АКАРИЦИДНЫХ) СВОЙСТВ РЯДА СУБТРОПИЧЕСКИХ И ТРОПИЧЕСКИХ РАСТЕНИЙ В ОТНОШЕНИИ ПАУТИННОГО КЛЕЩА TETRANYCHUS ATLANTICUS MСGREGOR Специальность: 06.01.07 – защита растений Диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук Научный руководитель: Попов Сергей...»

«Ульянова Онега Владимировна МЕТОДОЛОГИЯ ПОВЫШЕНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАКЦИН НА МОДЕЛИ ВАКЦИННЫХ ШТАММОВ BRUCELLA ABORTUS 19 BA, FRANCISELLA TULARENSIS 15 НИИЭГ, YERSINIA PESTIS EV НИИЭГ 03.02.03 – микробиология Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук Научный консультант:...»

«Доронин Максим Игоревич ЭКСПРЕСС-МЕТОДЫ ВЫЯВЛЕНИЯ ВИРУСА ИНФЕКЦИОННОГО НЕКРОЗА ГЕМОПОЭТИЧЕСКОЙ ТКАНИ ЛОСОСЕВЫХ РЫБ 03.02.02 «Вирусология» Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель: доктор биологических наук, Мудрак Наталья Станиславовна Владимир 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ 1 ВВЕДЕНИЕ 2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Характеристика возбудителя инфекционного...»

«Брит Владислав Иванович «Эффективность методов вакцинации против ньюкаслской болезни в промышленном птицеводстве» Специальность: 06.02.02 ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидат ветеринарных наук Научный руководитель:...»

«Куяров Артём Александрович РОЛЬ НОРМАЛЬНОЙ МИКРОФЛОРЫ И ЛИЗОЦИМА В ВЫБОРЕ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ШТАММОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У СТУДЕНЧЕСКОЙ МОЛОДЕЖИ СЕВЕРА 03.02.03 – микробиология 03.01.06 – биотехнология (в том числе бионанотехнологии) Диссертация на соискание учёной степени кандидата...»







 
2016 www.konf.x-pdf.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, диссертации, конференции»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.